Medokardil

Medocardil je zdravilo, ki blokira aktivnost α- in β-adrenergičnih receptorjev.

Indikacije Medocardil

Uporablja se za zdravljenje primarne hipertenzije (tako v kombinaciji z drugimi antihipertenzivnimi zdravili (zlasti tiazidnimi diuretiki) kot tudi kot monoterapija).

Predpisano je tudi za stabilno angino pektoris, ki je kronične narave.

Predpisuje se pri stabilnem kongestivnem srčnem popuščanju (kot dodatek k standardnemu zdravljenju z digoksinom, diuretiki ali zaviralci ACE) za preprečevanje napredovanja bolezni pri posameznikih s srčnim popuščanjem 2.–3. stopnje (po klasifikaciji NYHA).

[ 1 ], [ 2 ]

Obrazec za sprostitev

Zdravilo se sprošča v tabletah, pakiranih po 10 kosov znotraj pretisnega omota. Pakiranje vsebuje 3 ali 10 takih ploščic.

[ 3 ]

Farmakodinamika

Karvedilol je neselektivni zaviralec adrenergičnih receptorjev β z vazodilatacijskimi lastnostmi. Poleg tega ima antiproliferativne in antioksidativne učinke.

Aktivna sestavina je racemat. Različni enantiomeri se razlikujejo po presnovnih procesih in zdravilnih učinkih. S(-) enantiomer sodeluje pri blokiranju α1- in β-adrenoreceptorjev, medtem ko R(+) enantiomer lahko blokira le α1-adrenoreceptorje.

Neselektivna srčna blokada β-adrenoreceptorjev, ki se razvije pod vplivom zdravil, zniža raven krvnega tlaka, srčni izpust in srčni utrip. Karvedilol zniža tlak v pljučnih arterijah in desnem atriju. Z blokiranjem aktivnosti α1-adrenoreceptorjev snov povzroči razširitev perifernih žil in zmanjša sistemski žilni upor. Ti učinki omogočajo zmanjšanje obremenitve srčne mišice in preprečevanje pojava napadov angine pektoris.

Pri ljudeh s srčnim popuščanjem ta učinek vodi do povečanja iztisnega deleža levega prekata in zmanjšanja manifestacij patologije. Ta učinek opažamo pri ljudeh z disfunkcijo levega prekata.

Karvedilol nima ICA, podobno kot propranolol, ki bi imel učinek stabilizacije membrane. Aktivnost renina v plazmi se zmanjša, tekočina pa se v telesu redko zadržuje. Učinek na srčni utrip in krvni tlak se razvije 1-2 urah po zaužitju zdravila.

Pri ljudeh z zvišanim krvnim tlakom ob ozadju zdravega delovanja ledvic zdravilo zmanjša upor krvnih žil v ledvicah. Hkrati ni opaziti opaznih sprememb v procesih ledvičnega krvnega obtoka, glomerularne filtracije in izločanja elektrolitov. Podpora perifernega krvnega obtoka pomaga zmanjšati primere ohlajanja okončin, kar se pogosto opazi med zdravljenjem z zaviralci β.

Zdravilo običajno ne vpliva na raven lipoproteinov v serumu.

[ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Po peroralni uporabi se karvedilol skoraj v celoti in hitro absorbira, pri čemer se skoraj v celoti sintetizira z intraplazemskimi beljakovinami. Porazdelitveni volumen je približno 2 l/kg. Vrednosti zdravila v plazmi so sorazmerne z velikostjo zaužitega odmerka.

Pomembna presnovna razgradnja, opažena po prvem prehodu skozi jetra (predvsem s sodelovanjem jetrnih encimov CYP2D6 in CYP2C9), vodi do dejstva, da biološka uporabnost snovi doseže le približno 30 %. Pri tem nastanejo 3 aktivni presnovni produkti, ki imajo učinek zaviranja β-receptorjev. Ena od teh komponent (spojina 4'-hidroksifenil derivat) ima večji (13-krat) učinek zaviranja β-receptorjev kot karvedilol. V primerjavi z aktivno snovjo imajo aktivni presnovni produkti šibkejši vazodilatacijski učinek. Zaradi stereoselektivne presnove so plazemske vrednosti R(+) karvedilola dva-/trikrat višje od vrednosti S(-) karvedilola.

Količina aktivnih presnovnih produktov v plazmi je približno desetkrat manjša od vrednosti karvedilola. Razpolovni čas je prav tako zelo različen – za snov R(+) je 5–9 ur, za snov S(-) pa 7–11 ur.

Pri starejših se raven karvedilola v plazmi poveča za 50 %. Pri ljudeh z jetrno cirozo se vrednosti biološke uporabnosti zdravila povečajo štirikrat, plazemska Cmax pa je petkrat višja od enakih vrednosti pri zdravi osebi.

Pri ljudeh z okvarjenim delovanjem jeter se biološka uporabnost poveča na 80 % zaradi zmanjšanja presnove prvega prehoda.

Ker se karvedilol izloča predvsem z blatom, je pri posameznikih z ledvičnimi težavami malo verjetno, da bi prišlo do znatnega kopičenja zdravila.

Uživanje hrane upočasni hitrost absorpcije zdravila v želodcu, vendar ne vpliva na njegove biološke uporabnosti.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Odmerjanje in dajanje

Da bi preprečili ortostatske simptome in počasno absorpcijo, se zdravilo v primeru srčnega popuščanja jemlje s hrano. Velikost porcije se določi individualno. Zdravilo Medocardil je treba sprati z navadno vodo. Zdravljenje je treba začeti z majhnimi porcijami, ki jih postopoma povečujemo, dokler ne dosežemo optimalnega terapevtskega učinka.

Postopek zdravljenja se ukinja postopoma, odmerek se zmanjšuje v 1-2 tednih. V primerih, ko je bilo zdravljenje prekinjeno za več kot 14 dni, ga je treba ponovno vzpostaviti, začenši z majhnim odmerkom.

Primarna hipertenzija.

V začetni fazi je treba zdravilo jemati v odmerku 12,5 mg (zjutraj po zajtrku) ali v odmerku 6,25 mg 2-krat na dan (zjutraj in zvečer). Po 2 dneh zdravljenja se odmerek poveča na 25 mg, z 1-kratno uporabo zjutraj (1 tableta s prostornino 25 mg) ali z 2-kratno uporabo 12,5 mg na dan. Po 2 tednih je dovoljeno odmerek ponovno povečati na 25 mg 2-krat na dan.

Največji dovoljeni enkratni odmerek za zdravljenje hipertenzije je 25 mg, največji skupni dnevni odmerek pa 50 mg.

Sprva morajo ljudje s srčnim popuščanjem pri zdravljenju visokega krvnega tlaka jemati 3,125 mg zdravila dvakrat na dan.

Če je potreben odmerek 3,125 mg, je treba uporabiti zdravilne oblike karvedilola, ki vsebujejo ustrezno količino aktivne sestavine.

Stabilna oblika angine pektoris, ki je kronične narave.

Sprva se jemlje 12,5 mg zdravila na dan (2-krat na dan, po obroku). Po 2 dneh se lahko odmerek poveča na 25 mg z uporabo 2-krat na dan.

Največji odmerek zdravila Medocardil za zdravljenje kronične angine pektoris je 25 mg, ki se jemlje dvakrat na dan. Pri zdravljenju ljudi s srčnim popuščanjem je treba zdravilo sprva predpisati v odmerku 3,125 mg, ki se jemlje dvakrat na dan.

Stabilna oblika srčnega popuščanja, ki je kronične narave.

Zdravilo se predpisuje kot dodatno zdravilo pri zdravljenju stabilnega srčnega popuščanja, blagega ali zmernega, pa tudi hudega kongestivnega srčnega popuščanja (zdravilo je treba kombinirati z zaviralci ACE, diuretiki in digitalisovimi zdravili). Uporabljajo ga lahko tudi osebe z intoleranco na zaviralce ACE. Karvedilol se lahko predpiše le po uravnoteženju odmerkov zaviralcev ACE, diuretikov in digitalisa (če se uporablja).

Odmerjanje se izbere individualno. V prvih 2-3 urah po prvi uporabi ali po povečanju odmerka je treba izvajati skrbno zdravniško spremljanje, da se preveri bolnikova toleranca zdravila. Če se srčni utrip upočasni pod 55 utripov na minuto, je treba zmanjšati odmerek karvedilola. Če se pojavijo znaki zvišanega krvnega tlaka, je treba najprej razmisliti o možnosti zmanjšanja odmerka zaviralca ACE ali diuretika, če pa ta ukrep ni zadosten, pa zmanjšati odmerek zdravila Medocardil.

V začetni fazi zdravljenja ali po povečanju odmerka se lahko razvije začasno okrepitev srčnega popuščanja. Pri takšnih motnjah se odmerek diuretika poveča. V nekaterih primerih je potrebno začasno zmanjšanje odmerka karvedilola ali celo njegova ukinitev. Odmerek je dovoljeno povečati ali zdravljenje nadaljevati po normalizaciji kliničnega stanja.

Začetni odmerek je 3,125 mg, ki se jemlje dvakrat na dan. Če bolnik ta odmerek dobro prenaša, ga lahko postopoma povečujemo (v presledkih 14 dni), dokler ne dosežemo optimalne ravni. Nato se zdravilo jemlje v odmerku 6,25 mg (2-krat na dan), kasneje pa 12,5 mg (2-krat) in 25 mg (2-krat). Vsa ta povečanja se izvedejo pod pogojem, da bolnik dobro prenaša predhodno predpisani odmerek. Najvišji odmerek je treba jemati, pri katerem je opaziti dobro prenašanje. Priporočljivo je jemati največ 25 mg zdravila 2-krat na dan. Osebam, ki tehtajo več kot 85 kg, je dovoljeno odmerek previdno povečati na 50 mg, ki se jemlje 2-krat na dan.

[ 19 ], [ 20 ]

Uporaba Medocardil med nosečnostjo

Zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov o učinkih zdravila Medocardil pri uporabi med nosečnostjo ni mogoče ugotoviti morebitnih tveganj za razvoj ploda. Treba je opozoriti, da imajo zaviralci adrenergičnih receptorjev β nevaren zdravilni učinek na plod – lahko povzročijo bradikardijo, hipotenzijo ali hipoglikemijo. Zato se zdravila med nosečnostjo ne sme predpisovati.

Ker obstaja možnost prehajanja karvedilola v materino mleko, je treba med zdravljenjem prenehati z dojenjem.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• prisotnost močne občutljivosti na zdravilne elemente;
• močno znižanje krvnega tlaka (sistolični krvni tlak je manjši od 85 mm Hg);
• srčno popuščanje v dekompenzirani ali nestabilni obliki;
• srčno popuščanje, ki zahteva dajanje pozitivnih inotropnih zdravil ali diuretikov;
• huda bradikardija (pod 50 utripov/minuto v mirovanju), pa tudi blokada 2. ali 3. stopnje (razen pri ljudeh, ki uporabljajo trajne srčne spodbujevalnike);
• kardiogeni šok;
• spontana angina pektoris;
• Shortov sindrom (vključno s sinoatrijskim blokom);
• obstruktivne patologije, ki vplivajo na dihalne poti;
• anamneza bronhospazmov ali astme;
• pljučna srčna bolezen ali pljučna hipertenzija;
• huda odpoved jeter;
• metabolična acidoza;
• feokromocitom (če ni nadzorovan z zaviralcem α-adrenergičnih receptorjev).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Stranski učinki Medocardil

Uporaba karvedilola lahko povzroči naslednje neželene učinke:

• lezije infekcijske ali invazivne narave: pljučnica ali bronhitis, pa tudi okužbe sečil ali zgornjih dihal;
• imunska disfunkcija: preobčutljivost (znaki alergije), pa tudi anafilaktične reakcije;
• motnje centralnega živčnega sistema: omotica, depresija, motnje spanja, utrujenost, glavoboli, izguba zavesti (običajno v začetni fazi zdravljenja) in parestezija;
• manifestacije, ki vplivajo na delovanje srčno-žilnega sistema: bradikardija, angina pektoris s tahikardijo, ortostatski kolaps, zvišan krvni tlak, motnje perifernega pretoka krvi (periferna žilna bolezen ali hladne okončine). Poleg tega so opaženi Raynaudov sindrom ali intermitentna klavdikacija, hipervolemija, napredovanje srčnega popuščanja, edemi (vključno z ortostatskimi, perifernimi ali generaliziranimi, pa tudi edemi v nogah in genitalijah) in blokada;
• težave z dihali: pljučni edem, zamašen nos, dispneja in astma (pri ljudeh z intoleranco);
• prebavne motnje: bruhanje, dispeptični simptomi, zaprtje, melena in slabost, pa tudi bolečine v trebuhu, driska, parodontitis in suha usta;
• lezije povrhnjice: srbenje, dermatitis, izpuščaji, lichen planus, urtikarija, pa tudi hiperhidroza, alopecija, alergijski eksantem, pa tudi luskavica ali njeno poslabšanje;
• motnje v delovanju vidnih organov: zmanjšano solzenje (suhost sluznice očesa), okvara vida in draženje oči;
• presnovne motnje: povečanje telesne teže, težave z nadzorom krvnega sladkorja (hiper- ali hipoglikemija) pri diabetikih, pa tudi hiperholesterolemija;
• lezije, ki vplivajo na delovanje mišično-skeletnega sistema: artralgija, bolečine v okončinah in krči;
• težave z urogenitalnim sistemom: hematurija, motnje uriniranja, odpoved ledvic, albuminurija, impotenca, težave z ledvicami pri ljudeh z difuzno periferno arterijsko boleznijo, pa tudi hiperurikemija, urinska inkontinenca pri ženskah in glukozurija;
• podatki laboratorijskih preiskav: zvišane ravni GGT ali transaminaz v krvnem serumu, razvoj levkopenije ali trombocitopenije, hiponatremije, hiperkaliemije, pa tudi hipertrigliceridemije ali anemije, poleg tega pa še znižane vrednosti protrombina in zvišane ravni kreatinina, alkalne fosfataze ali sečnine;
• drugo: bolečina, astenija, gripi podobni simptomi, zvišana telesna temperatura. Poleg tega se lahko med zdravljenjem pojavijo simptomi latentne sladkorne bolezni ali pa se poslabšajo manifestacije obstoječe sladkorne bolezni.

Razen motenj vida, omotice in bradikardije so vsi drugi zgoraj navedeni neželeni učinki neodvisni od odmerka. Glavoboli, izguba zavesti, astenija in omotica so pogosto blagi in se običajno pojavijo na začetku zdravljenja.

Pri posameznikih s kongestivnim srčnim popuščanjem se lahko zaradi povečevanja odmerka zdravila s titracijo razvije nadaljnje poslabšanje bolezni, pa tudi zastajanje tekočine.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Preveliko odmerjanje

Znaki zastrupitve: močno znižanje krvnega tlaka (sistolični odčitki so do 80 mm), razvoj bradikardije (pod 50 utripov/minuto), srčno popuščanje, motnje dihanja (bronhialni krči), kardiogeni šok, pa tudi bruhanje, zmedenost in krči (vključno s generaliziranimi); poleg tega se lahko pojavi nezadosten pretok krvi ali srčni zastoj. Lahko se okrepijo tudi neželeni učinki.

Za odpravo motenj je treba v prvih urah izzvati bruhanje in opraviti izpiranje želodca, nato pa na intenzivni negi spremljati vitalne kazalnike in jih po potrebi popraviti.

Podporni postopki:

• v primeru hude bradikardije – uporabite 0,5–2 mg atropina;
• za podporo delu srca - 1-5 mg (do največ 10 mg) glukagona se daje intravensko z uporabo curka, nato pa se glukagon daje s podaljšanimi infuzijami v odmerkih po 2-5 mg/uro ali adrenomimetiki (kot sta izoprenalin ali orciprenalin) v odmerkih po 0,5-1 mg;
• če je potreben pozitiven inotropni učinek, se je treba odločiti za uporabo zaviralcev PDE;
• če opazimo prevladujoč periferni vazodilatacijski učinek, se norepinefrin uporabi v ponavljajočih se odmerkih, enakih 5–10 mcg, ali v infuziji 5 mcg/minuto, s poznejšo titracijo glede na vrednosti krvnega tlaka;
• za lajšanje bronhialnih krčev - uporaba β2-adrenomimetikov v obliki aerosola ali, če ni učinka, intravensko. Poleg tega se lahko aminofilin daje intravensko - s počasno infuzijo ali injekcijo;
• v primeru epileptičnih napadov – počasno intravensko dajanje klonazepama ali diazepama;
• V primeru hude zastrupitve in razvoja kardiogenega šoka se podporni postopki nadaljujejo, dokler se bolnikovo stanje ne normalizira, pri čemer se upošteva razpolovna doba karvedilola;
• V primeru razvoja bradikardije, ki se ne odziva na zdravljenje, je potrebna uporaba srčnega spodbujevalnika.

[ 21 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Digoksin.

Kombinacija z zdravilom Medocardil poveča vrednosti digoksina za približno 15 %. Obe zdravili zavirata hitrost AV prevodnosti. V začetni fazi zdravljenja, med prilagajanjem odmerka ali po prekinitvi zdravljenja s karvedilolom je potrebno povečano spremljanje vrednosti digoksina.

Inzulin ali antidiabetična zdravila, ki se jemljejo peroralno.

Zdravila z zaviralnim učinkom β-adrenergičnih receptorjev lahko okrepijo učinek zniževanja glukoze v krvi in učinek insulina pri peroralnih antidiabetikih. Simptomi hipoglikemije so lahko oslabljeni ali prikriti (zlasti tahikardija), zato morajo ljudje, ki jemljejo peroralna antidiabetična zdravila ali insulin, nenehno spremljati raven sladkorja v krvi.

Snovi, ki upočasnjujejo ali spodbujajo presnovne procese v jetrih.

Rifampicin zmanjša koncentracijo karvedilola v plazmi za približno 70 %. Pri cimetidinu se pojavi povečanje AUC za približno 30 %, vendar ni opaziti spremembe Cmax.

Posebno pozornost je treba nameniti ljudem, ki jemljejo zdravila, ki spodbujajo mešane oksidaze (rifampicin), saj lahko to zniža raven karvedilola v serumu. Prav tako se ne sme uporabljati zdravil, ki zavirajo zgoraj omenjeni proces (cimetidin), ker se lahko raven v serumu zviša. Glede na šibek učinek cimetidina na raven zdravila pa je možnost kakršne koli terapevtsko pomembne interakcije minimalna.

Zdravila, ki znižujejo raven kateholaminov.

Pri ljudeh, ki uporabljajo zdravila z β-blokirnim učinkom in snovi, ki lahko znižajo raven kateholaminov (na tem seznamu sta metildopa in gvanetedin z rezerpinom in gvanefacinom, pa tudi zaviralci monoaminooksidaze (MAOI), razen zaviralca MAO-B), je treba skrbno spremljati razvoj znakov hipotenzije ali hude bradikardije.

Ciklosporin.

Pri prejemnikih ledvičnih presadkov s kronično zavrnitvijo žil so po začetku zdravljenja z zdravilom Medocardil opazili zmerno povečanje povprečnih minimalnih vrednosti ciklosporina. Pri približno 30 % bolnikov je treba odmerek ciklosporina zmanjšati, da se njegove vrednosti ohranijo v območju učinkovitosti zdravila, medtem ko pri drugih takšna prilagoditev ni potrebna. Pri takih bolnikih se je odmerek ciklosporina v povprečju zmanjšal za približno 20 %.

Od začetka zdravljenja s karvedilolom je potrebno skrbno spremljanje vrednosti ciklosporina, saj se klinični odzivi med bolniki zelo razlikujejo.

Diltiazem, verapamil ali druga antiaritmična zdravila.

Kombinacija z zdravilom lahko poveča verjetnost motnje AV prevodnosti. Obstajajo posamezna poročila o motnji prevodnosti (redko zapleteni s hemodinamsko motnjo) pri sočasni uporabi karvedilola in diltiazema.

Kot pri drugih zdravilih z zaviralnim delovanjem β-receptorjev (pri peroralni uporabi zdravila v kombinaciji z zaviralci kalcijevih kanalčkov - diltiazemom ali verapamilom) je treba spremljati vrednosti krvnega tlaka in izvajati EKG preiskave. Takšnih zdravil je prepovedano dajati z intravensko injekcijo.

Bolnikovo stanje je treba skrbno spremljati, kadar se zdravilo uporablja v kombinaciji z amiodaronom (peroralno) ali antiaritmiki kategorije I. Pri ljudeh, ki so jemali amiodaron kmalu po začetku zdravljenja z zaviralci adrenergičnih receptorjev β, so opazili ventrikularno fibrilacijo, bradikardijo in srčni zastoj. Pri zdravljenju z intravenskimi snovmi kategorije Ia ali Ic obstaja možnost srčnega popuščanja.

Klonidin.

Kombinacija zdravil z zaviralnim delovanjem na receptorje β in klonidina lahko okrepi hipotenzivni učinek in vpliv na srčni utrip. Po prenehanju sočasnega zdravljenja z zaviralci receptorjev β in klonidinom je treba najprej ukiniti zaviralec receptorjev β. Nato se po nekaj dneh ukine tudi zdravljenje s klonidinom s postopnim zmanjševanjem odmerka.

Antihipertenzivna zdravila.

Tako kot druga zdravila z zaviralnim učinkom β-adrenergičnih receptorjev lahko tudi karvedilol okrepi učinek drugih zdravil s hipotenzivnim učinkom, ki se uporabljajo sočasno z njim (na primer antagonistov aktivnosti α1-končnic), ali povzroči znižanje krvnega tlaka v skladu s svojim profilom negativnih reakcij.

Anestetiki.

Zdravilo je treba med anestezijo uporabljati previdno, saj karvedilol in anestetiki razvijejo sinergistični negativni hipertenzivni in inotropni učinek.

[ 22 ], [ 23 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Medokardil je treba shranjevati izven dosega majhnih otrok. Temperatura ne sme presegati 25 °C.

[ 24 ]

Rok uporabnosti

Zdravilo Medocardil se lahko uporablja v 24 mesecih od datuma izdelave zdravila.

Vloga za otroke

Uporaba zdravila Medocardil v pediatriji je prepovedana, ker ni podatkov o učinku in varnosti zdravila za to skupino bolnikov.

Analogi

Analogi zdravila so naslednja zdravila: Atram, Kardivas, Karvedigamma, Dilator s Karvidom in Karvedilolom, pa tudi Karvium, Cardilol, Corvazan s Karvetrendom, Coriol s Karvidexom, Protecard, Cardoz in Talliton.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Ocene

Medokardil prejema veliko število pozitivnih ocen na zdravniških forumih. Tako bolniki kot zdravniki pravijo, da zdravilo dobro opravlja svojo terapevtsko funkcijo – zdravi bolezni, ki prizadenejo srčno-žilni sistem.