Metotreksat: navodila in uporaba

Metotreksat, član skupine antimetabolitov, je strukturno podoben folni (pteroilglutaminski) kislini, sestavljen iz pteridinskih skupin, povezanih s para-aminobenzojsko kislino, ki je povezana z ostanki glutaminske kisline.

Metotreksat se od folne kisline razlikuje po zamenjavi amino skupine s karboksilno skupino na četrtem mestu molekule pteridina in dodatku metilne skupine na položaju 10 4-aminobenzojske kisline.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kdaj je indiciran metotreksat?

Na podlagi rezultatov analize kontroliranih študij in njihove metaanalize ter gradiv dolgoročnih odprtih kontroliranih preskušanj zdravila so bili sprejeti naslednji sklepi.

1. Metotreksat je zdravilo izbire ("zlati standard") za seropozitivni aktivni revmatoidni artritis.
2. V primerjavi z drugimi DMARD ima najboljše razmerje med učinkovitostjo in toksičnostjo.
3. Prekinitev zdravljenja je najpogosteje posledica toksičnosti zdravila in ne pomanjkanja učinka.
4. V zgodnjih fazah (trajanje manj kot 3 leta) hudega revmatoidnega artritisa monoterapija ni slabša po učinkovitosti od monoterapije z zaviralci TNF-a.
5. Metotreksat je glavno zdravilo v kombinirani terapiji z DMARD.
6. Metotreksat je povezan z zmanjšanim tveganjem umrljivosti pri bolnikih v primerjavi z drugimi standardnimi pristopi.

Obstajajo tudi dokazi, ki podpirajo učinkovitost metotreksata pri drugih vnetnih revmatoloških boleznih.

Splošne značilnosti

Pri peroralni uporabi se metotreksat absorbira v prebavilih zaradi aktivnega transporta, nato pa skozi portalno veno vstopi v jetra. Zdravilo v odmerku 10–25 mg se absorbira za 25–100 %, v povprečju za 60–70 %, njegova biološka uporabnost pa se giblje od 28 do 94 %. Takšne razlike v biološki uporabnosti metotreksata pri peroralni uporabi pri različnih bolnikih so eden od razlogov, ki omejujejo uporabo zdravila.

Najvišja koncentracija zdravila v krvi se opazi po 2–4 urah. Če se metotreksat jemlje s hrano, se doseganje najvišje koncentracije odloži za približno 30 minut, vendar se raven njegove absorpcije in biološka uporabnost ne spremenita, zato lahko bolniki jemljejo metotreksat med obroki. Zdravilo se veže na albumin (50 %) in tekmuje z drugimi zdravili za vezavna mesta s to molekulo.

Metotreksat se iz telesa izloča predvsem preko ledvic (80 %) z glomerularno filtracijo in tubularno sekrecijo ter v manjši meri preko žolčnega sistema (10–30 %). T1/2 zdravila v krvni plazmi je 2–6 ur. Razvoj ledvične odpovedi povzroči upočasnitev izločanja zdravila in poveča njegovo toksičnost; pri očistku kreatinina manjšem kot 50 ml/min je treba odmerek metotreksata zmanjšati za vsaj 50 %.

Kljub dokaj hitremu izločanju iz krvi se presnovki metotreksata znotrajcelično nahajajo 7 ali več dni po enkratnem odmerku zdravila. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom se metotreksat intenzivno kopiči v sinovialnem tkivu sklepov. Hkrati metotreksat nima pomembnega toksičnega učinka na hondrocite in vitro in in vivo.

Kako deluje metotreksat?

Terapevtska učinkovitost in toksične reakcije, ki se pojavijo med zdravljenjem, so v veliki meri posledica antifolatnih lastnosti zdravila. V človeškem telesu se folna kislina razgradi z encimom dihidrofolat reduktaza, pri čemer nastanejo presnovno aktivni produkti dihidrofolne in tetrahidrofolne kisline, ki sodelujejo pri pretvorbi homocisteina v metionin, tvorbi purinov in timidilata, ki so potrebni za sintezo DNK. Eden glavnih farmakoloških učinkov metotreksata je inaktivacija dihidrofolat reduktaze. Poleg tega se metotreksat v celici poliglutamilira in tvori presnovke, ki močno vplivajo na biološko aktivnost zdravila. Ti presnovki, za razliko od nativnega metotreksata, zavirajo ne le dihidrofolat reduktazo, temveč tudi druge od folata odvisne encime, vključno s timidilat sintetazo, 5-aminoimidazol-4-karboksamido ribonukleotidom, transamilazo itd.

Domneva se, da popolna inhibicija dihidrofodat reduktaze, ki vodi do zmanjšanja sinteze DNK, nastopi predvsem pri dajanju ultra visokih odmerkov metotreksata (100–1000 mg/m2) in je osnova antiproliferativnega delovanja zdravila, kar je pomembno pri zdravljenju bolnikov z rakom. Če se metotreksat uporablja v nizkih odmerkih, so farmakološki učinki zdravila povezani z delovanjem njegovih glutaminiranih presnovkov, ki zavirajo aktivnost 5-aminoimidazol-4-karboksamido ribonukleotida, kar vodi do prekomernega kopičenja adenozina. Purinski nukleozid adenozin, ki nastane po znotrajcelični cepitvi adenozin trifosfata, ima sposobnost zaviranja agregacije trombocitov ter moduliranja imunskih in vnetnih reakcij.

Nekateri farmakološki učinki metotreksata so lahko povezani z njegovim učinkom na sintezo poliaminov, ki so potrebni za proliferacijo celic in sintezo beljakovin ter sodelujejo pri celično posredovanih imunskih odzivih.

Metotreksat ima protivnetne in imunomodulatorne učinke, osnova teh učinkov pa so naslednji mehanizmi:

• indukcija apoptoze hitro proliferirajočih celic, zlasti aktiviranih T-limfocitov, fibroblastov in sinoviocitov;
• zaviranje sinteze provnetnih citokinov IL-1 in TNF-a:
• povečana sinteza protivnetnih citokinov IL-4 in IL-10;
• zaviranje aktivnosti matrične metaloproteinaze.

Metotreksat: Kaj mora bolnik vedeti?

• prepričati jih, naj se izogibajo alkoholu (žganim pijačam, vinu in pivu): tveganje za poškodbe jeter se poveča; prekomerno uživanje kofeina: učinkovitost zdravljenja se zmanjša; nenadzorovana uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil;
• obveščati moške in ženske v rodni dobi o potrebi po kontracepciji;
• Razpravljajte o možnih interakcijah zdravil, zlasti s salicilati in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) brez recepta.
• prepričajte, da takoj prenehate jemati metotreksat, če se pojavijo znaki okužbe, kašelj, zasoplost, krvavitev;
• posebno pozornost posvetite dejstvu, da se metotreksat jemlje enkrat na teden, vsakodnevna uporaba zdravila pa lahko povzroči usodne zaplete;
• opozoriti na potrebo po skrbnem dinamičnem spremljanju;
• opišite najpogostejše neželene učinke zdravljenja in podajte priporočila za zmanjšanje njihovega tveganja in resnosti.

Odmerjanje

Metotreksat se predpisuje enkrat na teden (peroralno ali parenteralno); pogostejša uporaba zdravila je povezana z razvojem akutnih in kroničnih toksičnih reakcij.

Zdravilo se jemlje delno, z 12-urnim presledkom, zjutraj in zvečer. Začetni odmerek je 7,5 mg/teden, za starejše osebe in osebe z okvarjenim delovanjem ledvic pa 5 mg/teden. Učinkovitost in toksičnost se ocenita po približno 4 tednih; pri normalni toleranci se odmerek metotreksata poveča za 2,5–5 mg na teden.

Klinična učinkovitost metotreksata je odvisna od odmerka v razponu od 7,5 do 25 mg/teden. Jemanje zdravila v odmerku, večjem od 25–30 mg/teden, ni priporočljivo (povečanje učinka ni bilo dokazano).

Če pri peroralni uporabi ni učinka ali če se razvijejo toksične reakcije iz prebavil, je treba uporabiti parenteralno dajanje (intramuskularno ali subkutano). Odsotnost učinka pri peroralni uporabi metotreksata je lahko posledica nizke absorpcije v prebavilih.

Po sodobnih standardih je treba metotreksat za revmatoidni artritis kombinirati s folno kislino (5-10 mg/teden po jemanju metotreksata), kar zmanjša tveganje za razvoj neželenih učinkov iz požiralnika, prebavil in jeter; citopenijo in raven homocisteina.

V primeru prevelikega odmerjanja metotreksata ali razvoja akutnih hematoloških neželenih učinkov je priporočljivo vzeti od dva do osem odmerkov folne kisline (15 mg vsakih 6 ur), odvisno od odmerka metotreksata.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kdaj je metotreksat kontraindiciran?

Absolutne kontraindikacije:

• bolezen jeter;
• hude okužbe;
• nosečnost;
• huda poškodba pljuč;
• huda odpoved ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min);
• pancitopenija;
• maligne neoplazme;
• prekomerno uživanje alkohola;
• Rentgenska terapija.

Relativne kontraindikacije:

• debelost;
• sladkorna bolezen;
• zmerna odpoved ledvic;
• citopenija;
• maligne neoplazme;
• razjeda na želodcu in dvanajstniku;
• antikoagulantna terapija;
• okužba z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV);
• zmerno uživanje alkohola;
• uporaba drugih hepatotoksičnih zdravil.

Pred predpisovanjem metotreksata in med zdravljenjem je potreben reden klinični pregled bolnika za spremljanje njegovega stanja.

Podatki o tveganju za pooperativne zaplete pri bolnikih, ki jemljejo metotreksat, so protislovni. Po nekaterih podatkih metotreksat v enem letu opazovanja ne poveča tveganja za zgodnje pooperativne okužbe ali druge zaplete. Pri bolnikih, ki prejemajo metotreksat, je bilo v pooperativnem obdobju opaženo zmanjšanje pogostosti poslabšanja revmatoidnega artritisa.

Indikacije za prekinitev zdravljenja z metotreksatom pred operacijo: starost, odpoved ledvic, nenadzorovana sladkorna bolezen, huda okvara jeter in pljuč, jemanje glukokortikosteroidov >10 mg/dan.

Stranski učinki

Metotreksat lahko povzroči razvoj različnih neželenih učinkov. Običajno jih delimo v tri glavne kategorije:

1. Učinki, povezani s pomanjkanjem folata (stomatitis, zaviranje hematopoeze), ki jih je mogoče odpraviti s predpisovanjem folne ali folinske kisline.
2. "Idiosinkratične" ali alergijske reakcije (pnevmonitis), ki jih včasih olajša prekinitev zdravljenja.
3. Reakcije, povezane s kopičenjem poliglutaminiranih presnovkov (poškodba jeter).

Poudariti je treba, da lahko številne neželene učinke povzroči nepravilna uporaba zdravila zaradi napak bolnikov, farmacevtov ali zdravnikov.

Dejavniki tveganja za razvoj neželenih učinkov vključujejo:

• hiperglikemija;
• povečanje indeksa telesne mase;
• pomanjkanje folne kisline v terapiji (poveča raven jetrnih transaminaz);
• znižane ravni albumina (kar vodi do trombocitopenije);
• uživanje alkohola;
• visok kumulativni odmerek in dolgotrajna uporaba metotreksata (povzroča poškodbo jeter);
• ledvična disfunkcija;
• prisotnost zunajsklepnih simptomov (hematološke motnje).

Za zmanjšanje resnosti neželenih učinkov metotreksata je priporočljivo:

• v kombinirani terapiji z njim uporabljajte kratkodelujoča nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID);
• izogibajte se predpisovanju acetilsalicilne kisline (in, če je mogoče, diklofenaka);
• na dan jemanja metotreksata zamenjajte nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) z nizkimi odmerki glukokortikosteroidov;
• jemljite metotreksat zvečer;
• zmanjšajte odmerek nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) pred in/ali po jemanju metotreksata;
• preklopite na drugo nesteroidno protivnetno zdravilo (NSAID);
• prehod na parenteralno dajanje metotreksata;
• predpisati antiemetična zdravila;
• Izogibajte se pitju alkohola (poveča toksičnost metotreksata) in snovi ali živil, ki vsebujejo kofein (zmanjša učinkovitost metotreksata).

Metotreksata se ne sme dajati bolnikom z okvaro ledvic ali bolnikom, pri katerih obstaja sum na hudo pljučno bolezen.

Priporočila za zdravnike glede izobraževanja bolnikov, ki jemljejo metotreksat.