Lambert-Eatonov miastenični sindrom: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Za Lambert-Eatonov miastenični sindrom sta značilni mišična oslabelost in utrujenost ob naporu, ki sta najbolj izraziti v proksimalnih spodnjih okončinah in trupu, včasih pa ju spremlja mialgija. Prizadetost zgornjih okončin in ekstraokularnih mišic je pri Lambert-Eatonovem miasteničnem sindromu manj pogosta kot pri miasteniji gravis.

Bolniki z Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom imajo lahko posebne težave pri vstajanju iz sedečega ali ležečega položaja. Vendar pa kratkotrajna, maksimalna hotna mišična napetost začasno izboljša delovanje mišic. Čeprav je huda oslabelost dihalnih mišic pri Lambert-Eatonovem miasteničnem sindromu redka, je lahko prepoznavanje tega zapleta, ki je včasih glavna manifestacija sindroma, rešilno. Večina bolnikov z Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom razvije avtonomno disfunkcijo, ki se kaže v zmanjšanem slinjenju, potenju, izgubi svetlobnih reakcij zenic, ortostatski hipotenziji in impotenci. Večina bolnikov ima oslabljene ali odsotne globoke tetivne reflekse, vendar se lahko po kratki maksimalni mišični napetosti, katere tetiva je prizadeta pri sprožitvi refleksa, za kratek čas vrnejo v normalno stanje.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kaj povzroča Lambert-Eatonov miastenični sindrom?

Lambert-Eatonov miastenični sindrom se pogosteje pojavlja pri moških kot pri ženskah. Pri približno dveh tretjinah bolnikov, zlasti pri moških, starejših od 40 let, se Lambert-Eatonov miastenični sindrom pojavi na ozadju maligne neoplazme. Pri približno 80 % jih odkrijejo drobnocelični pljučni rak, katerega manifestacije so lahko očitne že ob diagnozi Lambert-Eatonovega miasteničnega sindroma, včasih pa postanejo opazne šele po nekaj letih. Manj pogosto se Lambert-Eatonov miastenični sindrom pojavi brez povezave z malignimi neoplazmami.

Patogeneza Lambert-Eatonovega miasteničnega sindroma

Eksperimentalni podatki kažejo, da sta motnja nevromuskularnega prenosa in mišična oslabelost pri Lambert-Eatonovem miasteničnem sindromu povezana z zmanjšanjem sproščanja acetilholina iz končičev motoričnih vlaken. Domneva se, da patološki proces sprožijo avtoimunski mehanizmi, predvsem protitelesa proti potencialno odvisnim kalcijevim kanalčkom ali povezanim beljakovinam, ki spreminjajo morfologijo membrane, število kalcijevih kanalčkov ali kalcijev tok skozi te kanalčke.

Vloga imunskih mehanizmov pri patogenezi Lambert-Eatonovega miasteničnega sindroma je bila sprva predlagana s kliničnimi opazovanji. To je kazala pogosta kombinacija Lambert-Eatonovega miasteničnega sindroma z avtoimunskimi boleznimi (pri bolnikih brez malignih neoplazem) ali pomen imunskih mehanizmov pri patogenezi paraneoplastičnih sindromov (pri bolnikih z malignimi neoplazemi). Prvi neposredni dokaz o pomenu imunskih mehanizmov je bil pridobljen s pasivnim prenosom fiziološkega primanjkljaja, značilnega za Lambert-Eatonov miastenični sindrom, z uporabo IgG. Po injiciranju IgG bolnika z Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom v miši so opazili zmanjšanje sproščanja acetilholina iz živčnih končičev, podobno kot so ugotovili v študiji biopsije medrebrnih mišic pri bolnikih z Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom. Patofiziološki učinek pasivnega prenosa so opazili tudi, ko je bilo sproščanje acetilholina inducirano z električno stimulacijo in s kalijem inducirano depolarizacijo. Ker niso opazili postsinaptičnih sprememb, so učinek pripisali motnji v delovanju presinaptičnih motoričnih terminalov.

Po pasivnem prenosu LEMS z IgG lahko spremembe v zunajcelični koncentraciji kalcija povečajo sproščanje acetilholina iz končičev motoričnih vlaken na normalno raven. To kaže, da IgG moti pretok kalcija skozi specifične napetostno odvisne kalcijeve kanalčke v presinaptični membrani. Ker so ti kanalčki del delcev aktivne cone, ni presenetljivo, da liofilizacijska elektronska mikroskopija razkriva spremembe v morfologiji delcev aktivne cone v končičih živčnih vlaken pri bolnikih z LEMS in pri miših, ki so bile pasivno prenesene z IgG. To lahko dokazuje, da so napetostno odvisni kalcijevi kanalčki tarča imunskega napada pri LEMS. Nadaljnje študije so potrdile, da IgG LEMS zmanjšuje število delcev aktivne cone z modulacijo antigena. IgG, specifičen za Lambert-Eatonov miastenični sindrom, lahko moti tudi sproščanje simpatičnega ali parasimpatičnega mediatorja z vplivom na delovanje enega ali več podtipov napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov.

In vitro so pokazali, da protitelesa, specifična za Lambert-Eatonov miastenični sindrom, poslabšajo delovanje kalcijevih kanalčkov v celicah drobnoceličnega pljučnega raka, kar potrjuje povezavo med prisotnostjo protiteles proti kalcijevim kanalčkom in Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom, ki ga povzroča drobnocelični pljučni rak. Napetostno odvisni kalcijevi kanalčki, ki vplivajo na sproščanje acetilholina iz sesalskih presinaptičnih terminalov, so pretežno tipa P in Q. Čeprav se torej IgG pri Lambert-Eatonovem miasteničnem sindromu lahko reagirajo z različnimi tipi kalcijevih kanalčkov v celicah drobnoceličnega pljučnega raka, je poslabšanje sproščanja kalcija iz presinaptičnih motoričnih terminalov pri Lambert-Eatonovem miasteničnem sindromu najverjetneje pojasnjeno z njihovo interakcijo s kanalčki tipa P.

Z uporabo imunoprecipitacijske metode s človeškim cerebelarnim ekstraktom in ligandom kanalov tipa P in Q, označenih z izotopom 1125 (omega-konotoksin MVIIC), so bila protitelesa proti napetostno odvisnim kalcijevim kanalom odkrita v 66 od 72 vzorcev seruma, pridobljenih od bolnikov z Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom, medtem ko so bila protitelesa proti kanalom tipa N odkrita le v 24 od 72 primerov (33 %). Tako so protitelesa proti napetostno odvisnim kalcijevim kanalom tipa P in Q odkrita pri veliki večini bolnikov z Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom in očitno posredujejo pri motnjah živčno-mišičnega prenosa. Vendar pa bi rezultate, pridobljene z imunoprecipitacijo z označenimi ekstrakti, lahko interpretirali tudi tako, da je tarča avtoimunske reakcije pri Lambert-Eatonovem miasteničnem sindromu tesno povezani proteini in ne sami kalcijevi kanali. Da bi to predpostavko ovrgli, bi bilo treba dokazati sposobnost protiteles, da reagirajo s specifičnimi proteinskimi komponentami kalcijevih kanalov, kar je bilo tudi storjeno. Pri 13 od 30 bolnikov z Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom so odkrili protitelesa proti enemu ali obema sintetičnima peptidoma podenote alfa2 kalcijevih kanalčkov tipa P in Q. V študiji 30 vzorcev seruma jih je 9 reagiralo z enim epitopom, 6 z drugim in 2 z obema epitopoma. Tako se kopičijo dokazi, da so napetostno odvisni kalcijevi kanalčki tipa P in Q glavna tarča imunskega napada. Vendar pa so potrebne nadaljnje študije za identifikacijo protiteles in epitopov, povezanih s patofiziološkimi spremembami pri LEMS.

Kot pri drugih avtoimunskih boleznih so lahko protitelesa pri Lambert-Eatonovem miasteničnem sindromu usmerjena proti več beljakovinam. Tako so bila pri bolnikih z Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom identificirana tudi protitelesa proti sinaptotagminu, imunizacija s katerim lahko pri podganah povzroči model Lambert-Eatonovega miasteničnega sindroma. Protitelesa proti sinaptotagminu pa so bila identificirana le pri majhnem deležu bolnikov z Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom. Potrebne so nadaljnje študije, da bi ugotovili, ali imajo protitelesa proti sinaptotagminu kakršno koli vlogo pri patogenezi Lambert-Eatonovega miasteničnega sindroma vsaj pri tem majhnem deležu bolnikov ali pa gre za manifestacijo "prekrivanja antigenov" s tvorbo protiteles proti beljakovinam, tesno povezanim z napetostno odvisnimi kalcijevimi kanali, ki pa nimajo patogenetskega pomena.

Simptomi Lambert-Eatonovega miasteničnega sindroma

Idiopatska varianta Lambert-Eatonovega miasteničnega sindroma se lahko pojavi v kateri koli starosti, pogosteje pri ženskah, in se kombinira z drugimi avtoimunskimi boleznimi, vključno s patologijo ščitnice, juvenilno sladkorno boleznijo in miastenijo. Lambert-Eatonov miastenični sindrom se običajno zlahka loči od miastenije po porazdelitvi mišične šibkosti. Hkrati lahko simptomi Lambert-Eatonovega miasteničnega sindroma posnemajo motorično polinevropatijo in celo bolezen motoričnih nevronov. Za potrditev diagnoze in izključitev drugih živčno-mišičnih bolezni so pogosto potrebne dodatne raziskovalne metode.

Diagnoza Lambert-Eatonovega miasteničnega sindroma

EMG je še posebej uporaben pri diagnozi Lambert-Eatonovega miasteničnega sindroma. Kratkotrajno povečanje mišične moči po maksimalni obremenitvi na EMG ustreza povečanju M-odziva med maksimalnim hotnim naporom. Amplituda M-odziva med živčno stimulacijo z enim samim supramaksimalnim dražljajem je običajno zmanjšana, kar ustreza zmanjšanemu sproščanju acetilholina, ki ni zadosten za ustvarjanje akcijskih potencialov v številnih nevromuskularnih sinapsah. Vendar pa se po maksimalni hotni mišični napetosti amplituda M-odziva poveča za 10-20 s, kar odraža povečanje sproščanja acetilholina. Pri stimulaciji s frekvenco, ki presega 10 Hz, za 5-10 s pride do začasnega povečanja amplitude M-odziva. Stimulacija s frekvenco 2-3 Hz lahko povzroči zmanjšanje z zmanjšanjem amplitude M-odziva, medtem ko po obremenitvi pride do okrevanja in povečanja amplitude M-odziva za 10-300 %. Igelni EMG beleži kratkotrajne potenciale motoričnih enot z nizko amplitudo in spremenljivo povečane polifazne potenciale. Pri posameznih vlakenskih EMG se lahko povprečni interpotencialni interval poveča tudi v klinično nepoškodovanih mišicah, kar odraža oslabljen nevromuskularni prenos. Spremembe EMG po maksimalni obremenitvi in stimulaciji pomagajo razlikovati Lambert-Eatonov miastenični sindrom od motorične polinevropatije, bolezni motoričnih nevronov in miastenije.

Pregled mišične biopsije pri Lambert-Eatonovem miasteničnem sindromu je običajno normalen, občasno pa se odkrijejo nespecifične spremembe, kot je atrofija vlaken tipa 2. Čeprav razpoložljivi podatki kažejo na pomembno vlogo motenj v živčno-mišičnem prenosu, zlasti na presinaptični ravni, konvencionalna elektronska mikroskopija običajno ne razkrije sprememb. Specifične spremembe razkrije le napredna tehnika elektronske mikroskopije z zamrzovanjem in zlomom, vendar se ta tehnika v kliničnih laboratorijih rutinsko ne uporablja.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Zdravljenje Lambert-Eatonovega miasteničnega sindroma

Pri Lambert-Eatonovem miasteničnem sindromu, ki se pojavi na ozadju malignega tumorja, mora biti zdravljenje usmerjeno predvsem v boj proti tumorju. Uspešno zdravljenje tumorja lahko privede do regresije simptomov in miokardnega infarkta. Pri Lambert-Eatonovem miasteničnem sindromu, ki ni povezan z malignimi neoplazmi, mora biti zdravljenje usmerjeno v imunske procese in povečanje vnosa kalcija. Slednje je mogoče doseči z blokiranjem sproščanja kalija iz celice na ravni presinaptičnega terminala. Za dosego tega fiziološkega učinka se lahko uporabi 3,4-diaminopiridin. Dokazano je, da lahko ta spojina zmanjša resnost motoričnih in vegetativnih manifestacij Lambert-Eatonovega miasteničnega sindroma. Učinkovit odmerek 3,4-diaminopiridina se giblje od 15 do 45 mg/dan. Jemanje zdravila v odmerku, ki presega 60 mg/dan, je povezano s tveganjem za razvoj epileptičnih napadov. Pri jemanju nižjih odmerkov so možni neželeni učinki, kot so parestezija, povečano bronhialno izločanje, driska in palpitacije. Zdravilo se trenutno ne uporablja v široki klinični praksi.

Simptomatsko izboljšanje pri Lambert-Eatonovem miasteničnem sindromu je mogoče doseči tudi z gvanidinom, vendar je to zdravilo zelo toksično. Hkrati so poročali, da je kombinacija nizkih odmerkov gvanidina (pod 1000 mg/dan) s piridostigminom varna in lahko zagotovi dolgoročen simptomatski učinek pri Lambert-Eatonovem miasteničnem sindromu.

Dolgoročno bi moralo biti zdravljenje Lambert-Eatonovega miasteničnega sindroma usmerjeno v odpravo osnovnega vzroka za omejitev vstopa kalcija v celico, tj. imunskih procesov in nastajanja protiteles proti napetostno odvisnim kalcijevim kanalčkom presinaptičnih terminalov. Pri Lambert-Eatonovem miasteničnem sindromu so se kortikosteroidi, plazmafereza in intravenski imunoglobulin izkazali za učinkovite. Vendar so izkušnje s temi učinkovinami omejene in ni ustreznih znanstvenih podatkov, ki bi usmerjali racionalno izbiro zdravljenja za danega bolnika. V randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem, 8-tedenskem preskušanju pri 9 bolnikih je intravenski imunoglobulin (2 g/kg 2 dni) povzročil izboljšanje v 2–4 tednih, vendar je do konca 8 tednov terapevtski učinek postopoma izginil. Zanimivo je, da se je kratkoročno izboljšanje pojavilo ob ozadju zmanjšanja titra protiteles proti kalcijevim kanalčkom. Vendar je bilo zmanjšanje opaženo tako kratko, da je bilo verjetno posledica neposredne ali posredne nevtralizacije protiteles proti kalcijevim kanalčkom z imunoglobulinom, kar je lahko bil vzrok za klinično izboljšanje. Vendar pa ni mogoče izključiti zapoznelega delovanja antiidiotipskih protiteles ali kakšnega drugega mehanizma. V enem poročilu je mesečno dajanje intravenskega imunoglobulina (2 g/kg 5 dni) povzročilo trajno izboljšanje pri bolniku z Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom, ki se je razvil brez očitnega onkološkega procesa. Kot smo že omenili, so stranski učinki intravenskega imunoglobulina relativno malo. Uporaba imunoglobulina in plazmafereze je omejena predvsem zaradi visokih stroškov in relativno kratkega trajanja učinka, kar zahteva redne ponavljajoče se postopke. Možno pa je, da bo dodatek peroralno uporabljenih kortikosteroidov intravenskemu imunoglobulinu okrepil njegovo delovanje in omogočil ohranjanje kliničnega učinka brez zatekanja k pogostim ponavljajočim se aplikacijam.