Miastenični Lambert-Eatonov sindrom: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Miastenijski Eaton-Lambertov sindrom značilna šibkost mišic in utrujenost z naporom, ki so najbolj izrazita v proksimalni spodnjih okončin in trupa in včasih skupaj mialgijo. Vpliv zgornjih udov in zunanjih mišic oči v miastenični sindrom Lambert-Eaton je opazen manj pogosto kot pri miasteniji gravis.

Bolnikom z miasteničnim sindromom Lambert-Eaton je lahko še posebej težko vstati iz sedečega ali ležečega položaja. Vendar kratkoročna največja možna prostovoljna napetost mišic začasno izboljša njihovo funkcijo. Čeprav huda dihalna mišična oslabelost z miastenijski Lambert-Eaton sindrom je redka, priznanje tega zapleta, ki je včasih glavna manifestacija sindroma, lahko reši življenje bolnika. Večina bolnikov z miastenijski sindrom Eaton-Lambertov razvija avtonomno disfunkcijo, kar se odraža zmanjšanje v slinjenje, potenje, izguba reakcije učencev na svetlobo, ortostatske hipotenzije, in impotenco. Večina bolnikov z oslabljenim ali pade globoko kit refleksi, vendar pa lahko na kratko vrniti v normalno po kratkem maksimalne mišične napetosti, na tetive zabodel v povzroča refleks.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Kaj povzroča miastenični Lambert-Eatonov sindrom?

Miastenični Lambert-Eatonov sindrom se pogosto pojavi pri moških kot pri ženskah. Približno dve tretjini bolnikov, zlasti moških nad 40 let, se pojavlja miastenični Lambert-Eatonov sindrom proti maligni neoplazmi. Je zaznal približno 80% drobnoceličnega pljučnega raka, manifestacije, ki so lahko očitno v času diagnoze miastenijski sindrom Lambert-Eaton, ampak včasih pokaže šele po nekaj letih. Manj pogosto se miastenični Lambert-Eatonov sindrom pojavi pri povezavi z malignimi novotvorbami.

Patogeneza miasteničnega sindroma Lambert-Eaton

Eksperimentalni podatki kažejo, da je kršitev živčno-mišičnega prenosa in šibkost mišic z miastenijski Lambert-Eaton sindrom, povezan z zmanjšano sproščanje acetilholina iz motornih vlaken končičev. Menijo, da patološko proces se začne avtoimunskih mehanizme, predvsem proti morebitni odvisnih kalcijevih kanalov ali povezanih proteinov, ki spreminjajo morfologijo membrane, število kalcijevih kanalov ali kalcijevega toka skozi te kanale.

Predpostavka vlogo imunskih mehanizmov v patogenezo miastenijski sindrom Lambert-Eaton je bila prvotno narejena na podlagi kliničnih opazovanj. To je okrepila pogosta kombinacija miastenijski Eaton-Lambertov sindrom, avtoimunskih bolezni (pri bolnikih, ki ne trpijo zaradi malignih tumorjev), ali pomen imunskih mehanizmov v patogenezi paraneoplastični sindromi (pri bolnikih s malignih neoplazem). Prvi neposredni dokazi o pomenu imunskih mehanizmov dobimo s pasivnim prenosom fiziološke pomanjkljivosti, značilnih za miastenijski sindrom Lambert-Eaton z IgG. Po injiciranju miši IgG, pridobljenega iz pacienta z miastenijski Eaton-Lambertov sindrom, je bilo zmanjšanje sproščanja acetilholina iz živčnih končičev, podoben tistemu, ki ga medrebrne mišice biopsij bolnikov s miastenijski Eaton-Lambertov sindrom zaznana. Patofiziološki učinek pasivni prenos opazili in v primeru, kjer je sproščanje acetilholina z električno stimulacijo in depolarizacije kalijem inducirane povzročajo. Ker so bili ugotovljeni postsinaptičnem spremembe, se učinek pripisujejo zaradi disfunkcije presinaptične motornih koncev.

Po pasivni prenos miastenijski Eaton-Lambertov sindrom uporabo IgG zunajcelične spremembe koncentracije kalcija lahko poveča sproščanje acetilholina iz motornih vlaken končičev na normalne ravni. To kaže, da je IgG kršijo kalcija skozi posebne napetostno odvisnih kalcijevih kanalov v presinapticno membrane. Ker so ti kanali del osnovnih delcev, ni presenetljivo, da za elektronsko mikroskopijo z zamrzovanjem Zlom zaznane spremembe morfologije delcev osrednjega na sponkah živčnih vlaken pri bolnikih miastenijski Eaton-Lambertov sindrom, pa tudi pri miših pasivno prenesejo bolezni z uporabo IgG . To lahko služi kot dokaz, da so napetosti odvisna od kalcijevih kanalov tarča imunskega napada, ko miastenijski sindrom Lambert-Eaton. Nadaljnje študije so potrdili, da IgG na miastenijski Eaton-Lambertov sindrom, zmanjša število osnovnih delcev z antigensko modulacijo. Specifična miastenijski Eaton-Lambertov sindrom IgG lahko motijo tudi sproščanja nevrotransmiterjev ati razumevanjem ali parasimpatično končičev, ki vplivajo na delovanje enega ali več podtipov napetostno odvisnih kalcijevih kanalov.

In vitro so pokazale, da specifični miastenijski Eaton-Lambertov sindrom protitelesa motijo delovanje kalcijevih kanalov v celicah pljučnega raka, kar potrjuje povezavo med prisotnostjo protiteles proti kalcijevih kanalov in miastenijski Eaton-Lambertov sindrom inducirane pljuč. Potencialne odvisne kalcijeve kanalčke in ki vplivajo na sproščanje acetilholina presinaptične terminale sesalcev spadajo predvsem na P- in Q-tip. Čeprav IgG na miastenijski Eaton-Lambertov sindrom, ki lahko reagira z različnimi vrstami kalcijevih kanalov v celicah pljučnega raka, motnje kalcijevega sprostitev na presinaptične motornih končičev miastenijski Eaton-Lambertov sindrom, verjetno zaradi njihove reakcijo s tipom p-kanalov.

Z metodo imunoprecipitacije z ekstraktom človeškega cerebelarne liganda in kanalov P in Q-tip, izotopsko označene 1125 (omega-conotoxin MVIIC) pri 66 od vzorcev 72 serumov, pridobljenih iz bolnikov z miastenijski Eaton-Lambertov sindrom, ugotovljenih protiteles na voltage- zavivimym kalcijevih kanalov, medtem ko so protitelesa proti N-tipa kanalih najdemo v samo 24 od 72 primerov (33%). Tako protitelesa proti potenciala odvisne kalcijeve kanalčke P in Q-tip odkrite v veliki večini bolnikov s miastenijski Eaton-Lambertov sindrom, in očitno posredovanje kršitvi nevromuskularni prenos. Vendar pa so rezultati, dobljeni z imuno z označenimi ekstraktov, in jih je mogoče razlagati tako, da se tarča avtoimunskih reakcij na miastenijski Eaton-Lambertov sindrom proteinov tesno povezani, kadar naprava ni v sami kalcijevih kanalov. Za zavrnitev to predpostavko, da dokaže sposobnost protiteles, da se odzove s posebnimi proteinskih komponent kalcijevih kanalov, in to je bilo narejeno. Protitelesa enem ali obeh nasprotnih sintetične peptide alfa2 podenote kalcijevih kanalčkov P in Q tipa so bile ugotovljene pri 13 od 30 bolnikov z miastenijski Eaton-Lambertov sindrom. V študiji 30 vzorcev seruma 9 reagirajo z enim epitopom 6 - z drugo, in 2 - z obema epitopov. Tako se podatki karton, potencial odvisnih kalcijevih kanalov P in Q-Tip sta glavna tarča imunskega napada. Vendar pa je potrebnih več raziskav, da prepoznajo protitelesa in epitope, ki so povezane z patofizioloških sprememb v miastenijski sindrom Lambert-Eaton.

Kot v drugih avtoimunskih boleznih z protitelesi miastenijski Eaton-Lambertov sindrom lahko usmerjen proti več proteinov. Tako je pri bolnikih z miastenijski sindrom Eaton-Lambertov zazna tudi protitelesa proti synaptotagmin, ki lahko sprožijo imunizacija podatkov miastenijski sindrom Eaton-Lambertov pri podganah. Protitelesa proti synaptotagmin identificirati, pa je le majhen delež bolnikov s miastenijski sindrom Lambert-Eaton. Potrebnih je več raziskav, da se ugotovi, ali so protitelesa igrajo synaptotagmin nobene vloge pri patogenezi miastenijski sindrom Lambert-Eaton vsaj v tem majhnem odstotku bolnikov, ali je izraz "antigenski prekrivanje" s proizvodnjo protiteles na proteine, ki so tesno povezane s kalcijem odvisen od napetosti kanalov, ki nimajo patogenetskega pomena.

Simptomi miasteničnega sindroma Lambert-Eaton

Idiopatski možnost miastenijski sindrom Eaton-Lambertov lahko pojavijo pri vsaki starosti in je pogostejša pri ženskah, in v kombinaciji z drugimi avtoimunskimi boleznimi, vključno motenj ščitnice, juvenilni diabetes in miastenije. Myasthenic Lambert-Eatonov sindrom se običajno zlahka razlikuje od miastenije s porazdelitvijo mišične oslabelosti. Hkrati lahko simptomi miastenijski sindrom Eaton-Lambertov simuliranje motorno polinevropatijo in celo bolezni motoričnih nevronov. Da bi potrdili diagnozo in izključili druge nevromuskularne bolezni, so pogosto potrebne dodatne raziskovalne metode.

Diagnoza miasteničnega sindroma Lambert-Eaton

Pri diagnostiki miasteničnega sindroma Lambert-Eaton je EMG še posebej uporaben. Kratkoročno povečanje mišične moči po največji obremenitvi z EMG ustreza povečanju odziva M pri največjem samovoljnem naporu. Amplituda M-odziva ob stimulaciji enojna supramaksimalni živčnih dražljajev ponavadi zmanjša, kar ustreza zmanjšano sproščanje acetilholina, premajhna za ustvarjanje akcijskega potenciala v mnogih živčnomišičnimi sinaps. Vendar pa se po največji samovoljni mišični napetosti amplituda odziva M poveča za obdobje 10-20 s, kar odraža povečano sproščanje acetilholina. Če se stimulira s frekvenco, večjo od 10 Hz za 5-10 s, se amplituda odziva M začasno poveča. Stimulacija s frekvenco 2-3 Hz lahko povzroči upade z zmanjšano amplitudo M-odziv, medtem ko je obremenitev obnovljena in povečana amplituda M-odziv pri 10-300%. Z iglo EMG se zabeležijo kratkoročni potenciali motornih enot z nizko amplitudo in spremenljivo povečanimi večfaznimi potenciali. Z EMG posameznih vlaken se povprečni interpotencialni interval lahko poveča celo v klinično nepoškodovanih mišicah, kar kaže na kršitev nevromuskularnega prenosa. EMG spremembe po največje obremenitve in stimulacije pomočjo razlikovati miastenijski sindrom Eaton-Lambertov iz motornega polinevropatije, bolezni motoričnega nevrona in miastenijo gravis.

Študija biopsije mišic z miasteničnim Lambert-Eatonovim sindromom običajno ne kaže patologije, včasih pa opazimo nespecifične spremembe, na primer atrofijo vlaken tipa 2. Kljub dejstvu, da razpoložljivi podatki kažejo pomembno vlogo nevromuskularnih motenj prenosa, predvsem na ravni presinaptičnih konic, običajna elektronska mikroskopija navadno ne razkriva sprememb. Le napredna metoda elektronske mikroskopije z zamrzovanjem in striženjem razkriva specifične spremembe, vendar ta metoda običajno ni uporabljena v kliničnih laboratorijih.

[8], [9], [10], [11], [12]

Zdravljenje miasteničnega sindroma Lambert-Eaton

Pri miasteničnem Lambert-Eatonovem sindromu, ki se pojavlja v ozadju maligne neoplazme, je treba zdravljenje usmeriti predvsem na boj proti tumorju. Uspešna tumorska terapija lahko vodi do regresije simptomov in MCLI. Pri miasteničnem Lambert-Eatonovem sindromu, ki ni povezan z malignimi novotvorbami, je treba zdravljenje usmeriti v imunske procese in povečati vnos kalcija. Slednje lahko dosežemo z blokiranjem sproščanja kalija iz celice na ravni presinaptičnega konca. Za pridobitev tega fiziološkega učinka lahko uporabimo 3,4-diaminopiridin. Pokazalo se je, da lahko ta spojina zmanjša resnost motoričnih in avtonomnih manifestacij miasteničnega sindroma Lambert-Eaton. Učinkovit odmerek 3,4-diaminopiridina se giblje od 15 do 45 mg / dan. Jemanje zdravila v odmerku nad 60 mg / dan je povezano z nevarnostjo epileptičnih napadov. Pri jemanju manjših odmerkov so možni neželeni učinki, kot so parestezija, povečana bronhialna izločanja, driska in palpitacije. Trenutno se zdravilo ne uporablja v široki klinični praksi.

Simptomatsko izboljšanje miasteničnega Lambert-Eatonovega sindroma lahko dosežemo z gvanidinom, vendar je to zdravilo zelo strupeno. Hkrati so poročali, da ima kombinacija nizkih doz gvanidinom (manj kot 1000 mg / dan) in Piridostigmin varno in lahko zagotovijo podaljšano simptomatično učinek pri miastenijski Eaton-Lambertov sindrom.

Pri dolgotrajnem zdravljenju miastenijski Eaton-Lambertov sindrom, je treba namenjenega za uničenje glavni razlog za omejevanje vstop kalcija v celice, tj na imunski procesov in nastajanje protiteles proti možnih odvisnega kalcijevih kanalčkov presinaptične terminalov. Ko miastenijski Eaton-Lambertov sindrom kaže učinkovitost kortikosteroidov in plazmafereza / v imunoglobulina. Vendar pa so izkušnje z uporabo teh orodij omejene, zato ni ustreznih znanstvenih podatkov, na podlagi katerih bi bilo mogoče omogočiti racionalno izbiro metode zdravljenja za tega pacienta. V randomizirani, dvojno slepa, s placebom kontroliranih, 8-tedenski navzkrižnem preskušanju pri 9 bolnikih / proti imunoglobulin (2 g / kg za 2 dni) je povzročila izboljšanja po 2-4 tednih, vendar ob koncu 8 tednov terapevtski učinek postopno porabljena. Zanimivo je, da je prišlo do kratkoročnega izboljšanja v primerjavi z zmanjšanjem titra protiteles proti kalcijevemu kanalu. Vendar pa je to zmanjšanje opazili v tako kratkem časovnem obdobju, kar je verjetno zaradi neposredne ali posredne nevtraliziranje imunoglobulinske protitelesa kalcijevih kanalov - to pomeni, da lahko to povzroči klinično izboljšanje. Vendar pa ne moremo izključiti odloženega učinka anti-idiotipskih protiteles ali nekaterih drugih mehanizmov. Ena mesečno poročajo uprava / proti imunoglobulin (2 g / kg za 5 dni) je povzročila obstojne izboljšanje bolnika z miastenijski Eaton-Lambertov sindrom, nastale v odsotnosti očitne procesa raka. Kot smo že omenili, so neželeni učinki IV imunoglobulina relativno majhni. Uporaba imunoglobulina in plazmefereze je omejena predvsem zaradi visokih stroškov in relativnega kratkoročnega učinka, kar zahteva redne ponavljajoče se postopke. Mogoče pa je, da dodatek I / imunoglobulinov kortikosteroide dajemo oralno, okrepi njihove učinke in omogočajo ohranitev klinične koristi, brez zatekanja k njegovega pogostega ponovnega uvajanja.