Natrijev oksibat

Natrijev oksibat je natrijeva sol GHB; spada v razred oksikarboksilnih maščobnih kislin. Po strukturi je podoben GABA, ki sodeluje v naravnih presnovnih procesih možganov sesalcev, je eden od produktov Krebsovega cikla, sodeluje v procesu sinteze maščobnih kislin in aktivira pentozno pot presnove glukoze-6-fosfata. V največjih količinah ga najdemo v hipotalamusu in bazalnih ganglijih. Poleg tega ga najdemo v ledvicah, miokardu in skeletnih mišicah. GHB je odkril in sintetiziral že dolgo pred njegovo prvo klinično uporabo leta 1960 znameniti A. Laborit. GHB ne more premagati krvno-možganske pregrade; to sposobnost mu daje oblika natrijeve soli.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Natrijev oksibat: mesto v terapiji

Prednosti natrijevega oksibata med vzdrževanjem anestezije so jasno očitne med anestezijo pri starejših, oslabljenih bolnikih, ob ozadju zastrupitve, odpovedi jeter in ledvic. Indiciran je pri bolnikih s hudo endogeno zastrupitvijo, hipoksijo katere koli etiologije. Lahko se kombinira tudi s katerim koli inhalacijskim in/ali intravenskim anestetikom. Zaradi počasnega razvoja hipnotičnega učinka med indukcijo je bilo priporočljivo kombinirati ga z barbiturati. Vendar pa zmanjšanje skupnega odmerka natrijevega oksibata odvzame njegove očitne prednosti. Zato se natrijev oksibat kot hipnotik zdaj uporablja omejeno (le v Rusiji, nekdanjih sovjetskih republikah in nekaterih evropskih državah).

V pediatriji je natrijev oksibat, ki se jemlje peroralno ali rektalno, dobro sredstvo za pooperativno sedacijo. Na oddelku za intenzivno nego se uporablja za prilagoditev bolnika na respirator. V zadnjem času je bila ta uporaba natrijevega oksibata deležna kritik, ki pa ne bi smele biti povezane z resnostjo sedativno-hipnotičnih lastnosti zdravila, temveč z metodologijo respiratorne terapije.

V porodništvu se natrijev oksibat uporablja za tako imenovano terapevtsko porodniško anestezijo. Zdravilo ima pomirjujoč učinek, sprošča maternični vrat in hkrati povečuje moč in pogostost kontrakcij maternice ter njeno občutljivost na oksitocin. Ima antihipoksičen učinek na plod. Natrijev oksibat je našel uporabo pri zdravljenju alkoholizma za lajšanje vznemirjenosti, mačka in odtegnitvenih simptomov.

Natrijev oksibat ne zagotavlja hitrega nastopa spanja. Vendar pa skupaj z etomidatom v priporočenih odmerkih praktično nima zaviralnega učinka na hemodinamiko.

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Natančen mehanizem delovanja natrijevega oksibata je sporen. Kljub svoji afiniteti z GABA ne deluje neposredno na njene receptorje. Natrijev oksibat ni predhodnik GABA, kot se je prej domnevalo. Domneva se, da je glavni mehanizem izklopa zavesti blokiranje prenosa na postsinaptični ravni v jedrih retikularne formacije in neposredno zaviranje aktivnosti skorje. Zavira GABA transaminazo, spodbuja kopičenje γ-butirolaktata, kar povzroči zaviranje nevronske aktivnosti. Na ravni hrbtenjače je zaviranje vzbujanja in zmanjšanje mišičnega tonusa. Poleg tega natrijev oksibat poveča koncentracijo dopamina v možganih. Adrenergična komponenta delovanja natrijevega oksibata je potrjena z zmanjšanjem njegove aktivnosti pri visoki ravni adrenalina v krvi na ozadju delovanja propranolola.

Zaradi pojava disociacije med talamokortikalnim in limbičnim sistemom se anestezija, ki jo povzroča ketamin, običajno imenuje disociativna.

Vpliv na centralni živčni sistem

Natrijev oksibat ima pomirjujoč in hipnotičen učinek. Analgetične lastnosti so šibke. Učinek je izrazito odvisen od uporabljenega odmerka, vendar je občutljivost na zdravilo individualna. Zaspanost poteka gladko, brez faze vzburjenja. Pri hitri intravenski aplikaciji sta možna mioklonus in motorični nemir. Na splošno ima antikonvulzivni učinek.

Elektroencefalografska slika

EEG med anestezijo z natrijevim oksibatom je v veliki meri paradoksalen in poudarja dvoumnost njegovega vpliva na interakcijo možganske skorje in retikularne formacije. Spremembe v EEG so fazne. Začetne faze so značilne po epileptoidnem vzbujanju. Ko se anestezija poglablja, paroksizmalno sliko nadomesti depresija CNS z upočasnitvijo ritma in zmanjšanjem amplitude. Opažena je disociacija med elektrofiziološko sliko in kliničnim stanjem: globoko stopnjo depresije CNS glede na EEG sliko (sigma valovi z obdobji supresije) klinično spremlja površinska anestezija.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vpliv na srčno-žilni sistem

Natrijev oksibat povzroči nekoliko upočasnitev srčnega utripa, kar je še posebej očitno med globoko anestezijo. Učinek na krvni tlak je manj izrazit. Te spremembe se med operacijo izravnajo zaradi nezadostne depresije osrednjega živčevja.

Na splošno ima natrijev oksibat blag vpliv na srčno-žilni sistem, po mnenju mnogih raziskovalcev pa ima celo stabilizacijski učinek. Zlasti se zviša prag srčne fibrilacije. To določa uporabo natrijevega oksibata pri bolnikih z visokim tveganjem za razvoj srčno-žilnih zapletov in z začetnimi hemodinamskimi motnjami, vključno s hipovolemijo in hemoragičnim šokom.

Vpliv na dihala

Učinek natrijevega oksibata na dihanje tudi ni tako velik kot pri drugih hipnotikih. V terapevtskih odmerkih dihalni center ni depresiven, dihanje se upočasni, vendar postane globlje. To omogoča izvajanje tudi kratkotrajnih posegov, medtem ko je bolnikovo samostojno dihanje ohranjeno. Vendar pa v relativno visokih odmerkih povzroči znatno sprostitev žrelnih mišic in obstrukcijo zgornjih dihalnih poti.

Učinki na prebavila in ledvice

Natrijev oksibat poveča mezenterični pretok krvi (skoraj dvakrat), stabilizira tudi ledvični pretok krvi, poveča glomerularno filtracijo in diurezo. Poleg tega natrijev oksibat optimizira presnovo v jetrih po aerobni poti. Pri sistematičnem jemanju znižuje raven holesterola in zvišuje raven sladkorja v krvi. Ne vpliva na presnovo beljakovin ali strjevanje krvi.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Vpliv na endokrini odziv

Natrijev oksibat povzroči začasno zaviranje vstopa dopamina v možganske celice, znatno povečanje ravni somatotropnega hormona in prolaktina. Hkrati se aktivira sinteza beljakovin (anabolični učinek). Raven GCS se ne spremeni bistveno; pojavi se nekaj hiperinzulinemije. Običajno se zviša raven ACTH (prednost pred etomidatom pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem nadledvične skorje). Domneva se, da je nagnjenost natrijevega oksibata k hipokaliemiji in hipernatremiji povezana z njegovim učinkom na sistem renin-angiotenzin-aldosteron.

Natrijev oksibat pomembno spodbuja delovanje hipofize. Očitno to določa njegovo razvrstitev med psihoenergetska sredstva in spolne stimulanse (afrodiziak).

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Vpliv na živčno-mišični prenos

Natrijev oksibat povzroča sprostitev skeletnih mišic. Delovanje je centralno in ne periferno.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Toleranca in odvisnost

Pri uporabi natrijevega oksibata se ne pojavi fizična odvisnost, možna pa je psihična odvisnost.

Farmakokinetika

Glavna pot uporabe natrijevega oksibata je intravenska. Dovoljena je tudi intramuskularna uporaba. Pri otrocih se zdravilo daje peroralno ali rektalno.

Spanje nastopi 4–7 minut po začetku intravenske aplikacije. Najvišja koncentracija v krvi je dosežena po 15 minutah. Pri peroralnem jemanju se učinek pojavi po 10–20 minutah, najvišja koncentracija je dosežena po 20–60 minutah, trajanje delovanja je 1–3 ure, preostali učinki so možni 2–4 ure. Očistek je 14 ml/kg/min. Natrijev oksibat se skoraj v celoti presnovi v ogljikov dioksid in vodo (približno 90 % zdravila) in se izloči skozi pljuča. Razgradnja poteka v Krebsovem ciklu v tkivih možganov, srca in ledvic. Približno 3–5 % nespremenjenega zdravila se izloči skozi ledvice.

Kontraindikacije

Natrijevega oksibata se ne sme uporabljati pri bolnikih z nekorigirano hipokaliemijo, hudo gestozo, miastenijo, epilepsijo, tirotoksikozo, feokromocitomom ali preobčutljivostjo nanj.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Prenašanje in neželeni učinki

Zaradi svoje »naravnosti« za telo ima natrijev oksibat visok terapevtski indeks. V priporočenih odmerkih ga običajno dobro prenašajo in nima toksičnih učinkov. Neželeni učinki so najverjetnejši pri hitri uporabi in uporabi velikih odmerkov zdravila. Prekomerni odmerki (več kot 5 g) povzročijo komo. Toksični učinki se lahko povečajo v kombinaciji z drugimi psihotropnimi zdravili, vključno z alkoholom. Nima specifičnih antidotov. Uporaba analeptikov je neučinkovita in zato nezaželena.

Bolečina pri vstavitvi

Ko se da natrijev oksibat, praktično ni reakcije venske stene.

Poskusi pospešitve indukcije s povečanjem hitrosti dajanja natrijevega oksibata lahko povzročijo vznemirjenost, mioklonus in epileptične napade. Temu se je mogoče izogniti s predpisovanjem benzodiazepina in dodajanjem majhnih odmerkov barbituratov ali ketamina.

Hemodinamski premiki

Natrijev oksibat le v visokih indukcijskih odmerkih (več kot 300 mg/kg) vpliva na hemodinamiko, kar se kaže v nagnjenosti k arterijski hipotenziji in bradikardiji.

Alergijske reakcije

Natrijev oksibat ne sprošča histamina in običajno ne povzroča alergijskih reakcij.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Sindrom pooperativne slabosti in bruhanja

Slabost in bruhanje sta verjetnejša po peroralnem jemanju natrijevega oksibata.

Reakcije prebujanja

Poleg počasnega razvoja spanca, inercije in slabega nadzora so slabosti anestezije z natrijevim oksibatom tudi počasno prebujanje ter verjetnost vznemirjenosti in bruhanja. Po prebujanju bolniki občutijo občutek polnega spanca, naval moči in čustveno udobje. V pooperativnem obdobju lahko zdravilo povzroči omotico.

Drugi učinki

Natrijev oksibat aktivno spodbuja prehajanje kalija iz plazme v celico. To spremlja hipokaliemija in lahko zahteva korekcijo. Vendar pa je dodajanje zdravila polarizacijski mešanici izjemno koristno, kadar je treba povečati znotrajcelično koncentracijo kalija. Zgoraj navedeno delovanje natrijevega oksibata, skupaj z zmanjšanjem stopnje naraščanja azotemije, pozitivno vpliva na zdravljenje odpovedi ledvic.

Interakcija

Natrijev oksibat se ugodno kombinira z inhalacijskimi anestetiki, zdravili za nevroleptanalgezijo (NLA), ketaminom, lokalnimi anestetiki. GHB in narkotični analgetiki, anestetiki in nevroleptiki imajo medsebojno potencirajoč učinek. Kombinacija s fentanilom poveča hemodinamsko depresijo v primerjavi z njegovo enkratno uporabo.