Nevirapin

Nevirapin je protivirusno zdravilo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Indikacije Nevirapin

Uporablja se za zdravljenje ljudi z okužbo z virusom HIV-1 (v kombinaciji z vsaj dvema protiretrovirusnima zdraviloma).

Poleg tega se zdravilo uporablja za preprečevanje prenosa virusa HIV-1 z nosečnice na otroka (pri materah, ki med porodom niso prejemale protiretrovirusnega zdravljenja).

[ 6 ], [ 7 ]

Obrazec za sprostitev

Izdelek je na voljo v tabletah po 0,2 g v polietilenskih stekleničkah po 30 ali 60 kosov. Škatla vsebuje 1 stekleničko.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodinamika

Nevirapin je nenukleotidna snov, ki zavira revertazo tipa HIV-1. Neposredno je vezan na revertazo in s tem blokira aktivnost polimeraz, odvisnih od DNK in RNK. Posledično pride do uničenja, ki vpliva na katalitično regijo encima.

Zdravilo ne tekmuje z nukleozidi ali matričnimi 3-fosfati in ne zavira aktivnosti človeške DNA polimeraze (tipov α, β in γ ali δ) in reverzne transkriptaze HIV-2.

Kombinacija z didanozinom ali zidovudinom povzroči zmanjšanje števila virusov v serumu in povečanje števila celic CD4+.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Farmakokinetika

Pri peroralni uporabi se nevirapin hitro absorbira (več kot 90 %) tako pri prostovoljcih kot pri posameznikih, okuženih z virusom HIV. Po enkratnem odmerku 0,2 g so vrednosti Cmax v plazmi opažene po 4 urah in znašajo približno 2 ± 0,4 μg/ml (kar ustreza 7,5 μmol). Po ciklu uporabe so v območju odmerkov od 0,2 do 0,4 g na dan opazili linearno povečanje vrednosti Cmax v plazmi nevirapina.

Uživanje hrane, antacidov in drugih zdravil, ki vsebujejo alkalni puferski element (na primer didanozin), ne vpliva na obseg absorpcije zdravila.

Nevirapin je lipofilna komponenta, ki se pri izpostavljenosti fiziološkemu pH skoraj ne ionizira. Pri intravenski injekciji zdravi odrasli osebi je Vd približno 1,21 ± 0,09 l/kg, kar kaže na dobro porazdelitev zdravila v tkivih. Ravni zdravila v cerebrospinalni tekočini znašajo 45 % (± 5 %) njegovih plazemskih vrednosti.

Pri plazemskih koncentracijah v območju 1-10 μg/ml se snov sintetizira z beljakovinami v 60 %.

Vrednosti Cssmin zdravila so približno 4,5 ± 1,9 μg/ml in so dosežene z odmerkom 0,4 g snovi na dan.

Presnovni procesi potekajo s pomočjo mikrosomskih jetrnih encimov sistema hemoproteina P450 (predvsem izoencimov CYP3A). Posledično nastane več hidroksiliranih presnovnih produktov.

Izločanje zdravila poteka skozi ledvice (približno 80%) v obliki presnovnih produktov, konjugiranih s sodelovanjem glukuronske kisline, pa tudi majhen del snovi v nespremenjenem stanju.

Nevirapin je element, ki inducira mikrosomske encime sistema CYP.

Po peroralni uporabi 0,2 g dvakrat na dan v obdobju 0,5–1 meseca se navidezni očistek zdravila poveča za 1,5–2-krat v primerjavi z enkratnim odmerkom istega odmerka. Razpolovni čas v terminalni fazi se skrajša s 45 ur po enkratnem odmerku na 25–30 ur po ciklu uporabe. Ti parametri se spreminjajo zaradi farmakokinetične samoindukcije.

Pri otrocih, okuženih z virusom HIV-1, sta se AUC in Cmax sorazmerno povečevala z naraščajočim odmerkom. Ko je bila absorpcija končana, so se ravni nevirapina v plazmi sčasoma linearno zmanjševale.

Očistek zdravila, preračunan na težo, je najvišji pri dojenčkih, starih 1-2 let, nato pa se sorazmerno z odraščanjem osebe zmanjšuje. Raven očistka zdravila pri posameznikih, mlajših od 8 let, je polovična v primerjavi z odraslimi. Razpolovni čas po dosegu oznake Css je v povprečju približno 25,9 ± 9,6 ur (v kategoriji dojenčkov z virusom HIV-1, katerih povprečna starost je 11 mesecev).

Po dolgotrajni uporabi se razpolovna doba zdravila v terminalni fazi spreminja glede na starost in ima naslednje kazalnike:

• dojenčki 2–12 mesecev – 32 ur;
• otroci od 1 do 4 let – 21 ur;
• otroci od 4 do 8 let – 18 ur;
• starejši od 8 let – 28 ur.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Odmerjanje in dajanje

Po peroralni uporabi 0,2 g zdravila enkrat na dan s strani odrasle osebe, vsak dan v prvih dveh tednih (uvodna faza), se odmerek poveča na 0,2 g z 2 odmerkoma na dan vsak dan (v kombinaciji z vsaj dvema protiretrovirusnima zdraviloma).

Otroci, stari od 2 mesecev do 8 let, morajo v prvih dveh tednih jemati 4 mg/kg snovi enkrat na dan, kasneje pa 7 mg/kg dvakrat na dan. Otroci, starejši od 8 let, morajo v prvih dveh tednih jemati 4 mg/kg enkrat na dan, kasneje pa 4 mg/kg dvakrat na dan.

Ljudje vseh starosti lahko vzamejo največ 0,4 g zdravila na dan.

Ljudje, ki se jim med dvotedensko uvodno fazo uporabe zdravila pojavi izpuščaj, ne smejo povečati odmerka, dokler izpuščaj popolnoma ne izgine.

Da bi preprečili prenos virusa HIV z nosečnice na otroka, je treba med porodom enkrat vzeti 0,2 g snovi, nato pa v naslednjih 72 urah od trenutka rojstva novorojenčku enkrat peroralno dati 2 mg/kg zdravila.

V primeru zmernih sprememb vrednosti jetrne funkcije (razen GGT) je treba zdravljenje z nevirapinom prekiniti, dokler se te vrednosti ne vrnejo na začetno raven, nato pa se zdravilo uporablja v odmerku 0,2 g na dan. Nadaljnje povečanje odmerka (0,2 g 2-krat na dan) je treba izvesti zelo previdno, po daljšem obdobju spremljanja bolnikovega stanja. Če se vrednosti jetrnih parametrov ponovno spremenijo, je treba zdravljenje trajno prekiniti.

Za ljudi, ki zdravila niso jemali več kot 7 dni, je treba zdravljenje nadaljevati, začenši z odmerkom 0,2 g na dan, 2 tedna, nato pa ga povečati na 2-krat enak odmerek na dan.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Uporaba Nevirapin med nosečnostjo

Ni bilo ustreznih kliničnih preskušanj varnosti zdravila med nosečnostjo, ki bi bila strogo nadzorovana. Obstajajo dokazi, da snov zlahka prehaja skozi posteljico. Nevirapin se lahko nosečnicam predpiše le v primerih, ko je bolj verjetno, da bo koristil ženski kot škodoval plodu.

Zdravilo se izloča v materino mleko, zato morate, če ga morate jemati med dojenjem, najprej prenehati dojiti.

Kot profilaktično sredstvo, ki preprečuje prenos virusa HIV-1 z nosečnice na otroka, je zdravilo dokazalo svojo varnost in terapevtsko učinkovitost pri peroralni uporabi med porodom v enkratnem odmerku 0,2 g, pa tudi pri enkratnem odmerku 2 mg/kg, ki ga damo novorojenčku v 72 urah po rojstvu.

Med terapijo je potrebna uporaba pregradnih kontracepcijskih sredstev.

Poskusi na živalih niso pokazali prisotnosti teratogenih lastnosti zdravila. Pri samicah podgan so po uporabi zdravila v odmerkih, pri katerih aktivna sestavina vstopi v krvni obtok, dokazali zmanjšanje plodnosti (določili so jih glede na raven AUC, ki je približno enaka kot pri dajanju priporočenih terapevtskih odmerkov zdravila).

Kontraindikacije

Uporaba zdravila je kontraindicirana, če imate intoleranco nanj.

[ 21 ]

Stranski učinki Nevirapin

Jemanje kapsul lahko povzroči razvoj nekaterih neželenih učinkov:

• motnje dermatološke narave: kožni izpuščaji eritematozne makulopapularne narave, proti katerim se včasih pojavi srbenje (običajno se pojavijo na obrazu, trupu ali okončinah). Pogosto se takšni izpuščaji pojavijo v prvih 28 dneh zdravljenja;
• alergijske lezije: lahko se pojavijo mialgija ali artralgija, vročina in limfadenopatija z naslednjimi znaki (eozinofilija, hepatitis ali granulocitopenija, pa tudi ledvična disfunkcija in manifestacije, ki kažejo na poškodbo drugih notranjih organov). Razvijejo se tudi urtikarija, anafilaktični simptomi, Stevens-Johnsonov sindrom, Quinckejev edem in TEN (redko povzročijo smrt);
• prebavne motnje: pogosto opazimo povečano aktivnost GGT. Lahko se pojavi povečanje celotnega bilirubina in aktivnosti alkalne fosfataze z AST in ALT, pa tudi razvoj driske, bolečin v trebuhu in bruhanja s slabostjo. Obstajajo posamezna poročila o pojavu hepatotoksičnih znakov v hudi fazi ali zlatenici;
• simptomi, povezani s hematopoetskim sistemom: razvoj granulocitopenije (pogosto pri otrocih);
• težave z osrednjim živčnim sistemom: glavoboli in občutek hude utrujenosti ali zaspanosti.

[ 22 ]

Preveliko odmerjanje

Znaki zastrupitve se pojavijo pri uporabi dnevnega odmerka 0,8-6 g zdravila 15 dni. Kažejo se v obliki alergijskih simptomov (kot so Quinckejev edem, nodularni eritem in izpuščaji na povrhnjici), pljučnega infiltrata, kratkotrajne omotice, izgube teže, zvišanih ravni transaminaz in razvoja splošnih znakov slabega počutja (kot so glavoboli, bruhanje, občutek zaspanosti ali utrujenosti, pa tudi slabost in vročina).

Zdravilo nima protistrupa. Za odpravo motenj se izvede izpiranje prebavil, predpišejo se enterosorbenti (kot je aktivno oglje) in se izvajajo simptomatski postopki.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Po sočasni uporabi z zdravilom se lahko zmanjša plazemska koncentracija hormonskih peroralnih kontraceptivov, zaradi česar se njihova terapevtska učinkovitost oslabi.

Kombinacija zdravila s ketokonazolom povzroči zmanjšanje Cmax in AUC slednjega. Hkrati ketokonazol poveča vrednosti nevirapina v plazmi za približno 15–28 %. Zato teh zdravil ni mogoče uporabljati sočasno.

Kombinacija s cimetidinom povzroči povečanje minimalnih vrednosti Css snovi v plazmi v primerjavi z uporabo brez cimetidina.

Eritromicin s ketokonazolom lahko znatno oslabi procese tvorbe hidroksiliranih presnovnih produktov nevirapina.

Zdravilo ne vpliva na farmakokinetične značilnosti rifampicina, vendar hkrati rifampicin povzroči znatno zmanjšanje AUC in Cmin zdravila. Sočasna uporaba z rifabutinom povzroči zmanjšanje vrednosti nevirapina. Trenutno je premalo podatkov, da bi ugotovili potrebo po spremembi odmerka zdravila, če ga kombiniramo z rifabutinom ali rifampicinom.

Ker zdravilo inducira aktivnost izoencimov CYP3A in CYP2B6, lahko v primeru njegove kombinacije z zdravili, ki se aktivno presnavljajo s pomočjo zgoraj omenjenih encimov, opazimo zmanjšanje plazemskih ravni teh zdravil.

Sočasna uporaba zdravila z zdravili, ki vsebujejo šentjanževko, lahko povzroči znižanje ravni nevirapina pod oznako zdravila, zaradi česar bo virološki učinek zdravila izginil in virus bo postal odporen na zdravilo. V zvezi s tem je treba takšno kombinacijo zdravil opustiti.

Zdravilo lahko zmanjša plazemske ravni metadona. To je posledica posebnosti njegove presnove – nevirapin poveča jetrno presnovo metadona. Pri ljudeh, ki sočasno jemljejo ta zdravila, so poročali o primerih odtegnitvenega sindroma narkotične narave. Zaradi tega je pri uporabi takšne kombinacije potrebno spremljati bolnikovo stanje in pravočasno spreminjati odmerek metadona.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Pogoji shranjevanja

Nevirapin je treba shranjevati pri temperaturi, ki ne presega 30 °C.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Rok uporabnosti

Nevirapin se lahko uporablja v 36 mesecih od datuma izdaje zdravila.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Analogi

Analog terapevtskega zdravila je zdravilo Viramun.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Ocene

Nevirapin velja za učinkovito zdravilo, ki v celoti opravlja svojo terapevtsko funkcijo. Ljudje, ki strogo upoštevajo zdravnikova priporočila, ne občutijo nobenih negativnih simptomov in dobro prenašajo zdravilo.

Po mnenju zdravnikov je najresnejša negativna lastnost zdravila, da poškoduje jetra. V zvezi s tem mora bolnik med terapijo redno opravljati zdravniške preglede in preiskave – to navodilo je treba dosledno upoštevati, da se prepreči razvoj resnih posledic.