Nevtropenija (agranulocitoza, granulocitopenija)

Nevtropenija (agranulocitoza, granulocitopenija) je zmanjšanje števila nevtrofilcev (granulocitov) v krvi. Pri hudi nevtropeniji se poveča tveganje in resnost bakterijskih in glivičnih okužb. Simptomi okužbe so lahko blagi, vendar je pri večini resnih okužb prisotna vročina. Diagnoza se postavi s štetjem števila belih krvničk, vendar je treba ugotoviti tudi vzrok nevtropenije. Prisotnost vročine kaže na okužbo in potrebo po empiričnih antibiotikih širokega spektra. Zdravljenje z granulocitno-makrofagnim kolonijsko stimulirajočim faktorjem ali granulocitno-makrofagnim kolonijsko stimulirajočim faktorjem je v večini primerov učinkovito.

Nevtrofilci so glavna obramba telesa pred bakterijskimi in glivičnimi okužbami. Pri nevtropeniji je vnetni odziv telesa na to vrsto okužbe neučinkovit. Spodnja meja normalne ravni nevtrofilcev (skupno število segmentiranih in pasovnih nevtrofilcev) pri belcih je 1500/μl, pri temnopoltih pa nekoliko nižja (približno 1200/μl).

Resnost nevtropenije je povezana z relativnim tveganjem za okužbo in je razvrščena kot blaga (1000–1500/μl), zmerna (500–1000/μl) in huda (< 500/μl). Ko število nevtrofilcev pade pod 500/μl, lahko endogena mikrobna flora (npr. ustna ali prebavila) povzroči okužbo. Ko število nevtrofilcev pade pod 200/μl, je lahko vnetni odziv odsoten. Akutna huda nevtropenija, zlasti ob prisotnosti sočasnih dejavnikov (npr. raka), negativno vpliva tudi na imunski sistem in predisponira k razvoju hitro smrtonosne okužbe. Celovitost kože in sluznic, oskrba tkiv s krvjo in bolnikovo energijsko stanje vplivajo na tveganje za infekcijske zaplete. Najpogostejši infekcijski zapleti pri bolnikih z globoko nevtropenijo so vnetje podkožnega tkiva, jetrni absces, furunkuloza in sepsa. Prisotnost katetrov v žilah in mestih vboda je dodaten dejavnik tveganja za razvoj okužb, med katerimi so najpogostejši povzročitelji koagulazno negativni stafilokoki in Staphylococcus aureus. Pogosti so stomatitis, gingivitis, paraproktitis, kolitis, sinusitis, paronihija in vnetje srednjega ušesa. Bolniki s podaljšano nevtropenijo po presaditvi kostnega mozga ali kemoterapiji, pa tudi tisti, ki prejemajo visoke odmerke glukokortikoidov, so nagnjeni k razvoju glivičnih okužb.

[ 1 ]

Vzroki za nevtropenijo

Akutna nevtropenija (ki se razvije v nekaj urah ali dneh) je lahko posledica hitre porabe, uničenja ali oslabljene proizvodnje nevtrofilcev. Kronična nevtropenija (ki traja več mesecev do let) je običajno posledica zmanjšane proizvodnje celic ali prekomerne sekvestracije v vranici. Nevtropenijo lahko razvrstimo kot primarno, zaradi intrinzičnega pomanjkanja mieloidnih celic v kostnem mozgu, ali sekundarno, zaradi zunanjih dejavnikov, ki vplivajo na mieloidne celice kostnega mozga.

[ 2 ], [ 3 ]

Nevtropenija zaradi intrinzične okvare zorenja mieloidnih celic ali njihovih predhodnikov v kostnem mozgu

Ta vrsta nevtropenije je redka. Ciklična nevtropenija je redka prirojena granulocitopoetska motnja, ki se prenaša avtosomno dominantno. Zanjo so značilna redna, periodična nihanja števila perifernih nevtrofilcev. Povprečno obdobje nihanj je 21+3 dni.

Huda prirojena nevtropenija (Kostmannov sindrom) je redka bolezen, ki se pojavlja sporadično in je značilna po motnjah v zorevanju mieloičnih celic v kostnem mozgu v fazi promielocitov, kar povzroči absolutno število nevtrofilcev manj kot 200/μl.

Kronična idiopatska nevtropenija je skupina redkih in slabo razumljenih motenj, ki vključujejo matične celice, namenjene mieloidni liniji; linije rdečih krvničk in trombocitov so prizanesene. Vranica ni povečana. Kronična benigna nevtropenija je podtip kronične idiopatske nevtropenije, pri kateri druge imunske funkcije ostanejo nedotaknjene, tudi če je število nevtrofilcev pod 200/μL; resne okužbe so običajno redke, verjetno zato, ker se včasih kot odziv na okužbo proizvede zadostno število nevtrofilcev.

Nevtropenija je lahko posledica odpovedi kostnega mozga pri redkih sindromih (npr. diskeratoza congenita, glikogenoza tipa IB, Shwachman-Diamondov sindrom, Chediak-Higashijev sindrom). Nevtropenija je značilna za mielodisplazijo (pri kateri jo lahko spremljajo megaloblastoidne spremembe v kostnem mozgu), aplastično anemijo in se lahko pojavi pri disgamaglobulinemiji in paroksizmalni nočni hemoglobinuriji.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomi agranulocitoze

Nevtropenija se ne pojavi, dokler se ne pojavi okužba. Vročina je pogosto edini znak okužbe. Lokalni simptomi se lahko razvijejo, vendar so pogosto subtilni. Bolniki z nevtropenijo, povzročeno z zdravili zaradi preobčutljivosti, lahko imajo vročino, izpuščaj in limfadenopatijo.

Nekateri bolniki s kronično benigno nevtropenijo in številom nevtrofilcev manj kot 200/μL morda nimajo resnih okužb. Bolniki s ciklično nevtropenijo ali hudo prirojeno nevtropenijo imajo v obdobju hude kronične nevtropenije pogosto razjede v ustih, stomatitis, faringitis in limfadenopatijo. Pogosti sta pljučnica in sepsa.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Klasifikacija nevtropenije

Kategorija klasifikacije	Etiologija
Nevtropenija zaradi intrinzične pomanjkljivosti v zorevanju mieloidnih celic ali njihovih predhodnikov v kostnem mozgu	Aplastična anemija. Kronična idiopatska nevtropenija, vključno z benigno nevtropenijo. Ciklična nevtropenija. Mielodisplazija. Nevtropenija, povezana z disgamaglobulinemijo. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija. Huda prirojena nevtropenija (Kostmannov sindrom). Nevtropenija, povezana s sindromom (npr. diskeratoza congenita, bolezen shranjevanja glikogena tipa 1B, Shwachman-Diamondov sindrom)
Sekundarna nevtropenija	Alkoholizem. Avtoimunska nevtropenija, vključno s kronično sekundarno nevtropenijo pri aidsu. Zamenjava kostnega mozga pri raku, mielofibroza (npr. zaradi granuloma), Gaucherjeva bolezen. Citotoksična kemoterapija ali obsevanje. Nevtropenija, povzročena z zdravili. Pomanjkanje vitamina B12 ali folata. Hipersplenizem. Okužbe. T-limfoproliferativna motnja

Sekundarna nevtropenija

Sekundarna nevtropenija je lahko posledica uporabe določenih zdravil, infiltracije ali zamenjave kostnega mozga, okužb ali imunskih reakcij.

Nevtropenija, ki jo povzročajo zdravila, je najpogostejši vzrok nevtropenije, ki lahko vključuje zmanjšano nastajanje nevtrofilcev zaradi toksičnosti, idiosinkrazije, preobčutljivosti ali povečanega uničevanja nevtrofilcev v periferni krvi z imunskimi mehanizmi. Pri toksični nevtropeniji je odziv na zdravila (npr. fenotiazini) odvisen od odmerka. Idiosinkratične reakcije se pojavijo nepredvidljivo in se lahko pojavijo pri uporabi številnih zdravil, vključno z alternativnimi zdravili, izvlečki in toksini. Preobčutljivostne reakcije so redke in se včasih pojavijo pri uporabi antikonvulzivov (npr. fenitoina, fenobarbitala). Te reakcije lahko trajajo več dni, mesecev ali let. Hepatitis, nefritis, pljučnico ali aplastično anemijo pogosto spremlja nevtropenija, ki jo povzroči preobčutljivostna reakcija. Imunska nevtropenija, ki jo povzročajo zdravila, se pojavi pri uporabi zdravil, ki imajo haptenske lastnosti in spodbujajo nastajanje protiteles, in običajno traja približno 1 teden po prenehanju jemanja zdravil. Imunsko nevtropenijo povzročajo zdravila, kot so aminopirin, propiltiouracil, penicilini ali drugi antibiotiki. Huda od odmerka odvisna nevtropenija se predvidljivo pojavi po uporabi citotoksičnih antineoplastičnih zdravil ali radioterapije, ki zavirajo hematopoezo v kostnem mozgu. Nevtropenija zaradi neučinkovite hematopoeze se lahko pojavi pri megaloblastni anemiji, ki jo povzroča pomanjkanje vitamina B12 in folata _. Makrocitna anemija in včasih trombocitopenija se običajno razvijeta hkrati.

Infiltracija kostnega mozga zaradi levkemije, multiplega mieloma, limfoma ali metastaz solidnih tumorjev (npr. raka dojke, raka prostate) lahko zmanjša nastajanje nevtrofilcev. Mielofibroza, ki jo povzroča tumor, lahko dodatno poslabša nevtropenijo. Mielofibroza se lahko pojavi tudi pri granulomatoznih okužbah, Gaucherjevi bolezni in radioterapiji. Hipersplenizem zaradi katerega koli vzroka lahko povzroči blago nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo.

Okužbe lahko povzročijo nevtropenijo z oslabitvijo proizvodnje nevtrofilcev ali s sprožitvijo imunskega uničenja oziroma hitre porabe nevtrofilcev. Sepsa je najresnejši vzrok za nevtropenijo. Nevtropenija, ki se pojavi pri tipičnih otroških virusnih okužbah, se razvije v prvih 1 do 2 dneh in lahko traja 3 do 8 dni. Prehodna nevtropenija je lahko posledica virusne ali endotoksinom povzročene prerazporeditve nevtrofilcev iz krvnega obtoka v lokalni bazen. Alkohol lahko prispeva k nevtropeniji z zaviranjem odziva nevtrofilcev v kostnem mozgu med okužbami (npr. pnevmokokna pljučnica).

Kronična sekundarna nevtropenija pogosto spremlja HIV, saj pride do okvare proizvodnje in povečanega uničenja nevtrofilcev s protitelesi. Avtoimunska nevtropenija je lahko akutna, kronična ali epizodna. Protitelesa so lahko usmerjena proti samim nevtrofilcem ali njihovim predhodnikom v kostnem mozgu. Večina bolnikov z avtoimunsko nevtropenijo ima avtoimunske ali limfoproliferativne bolezni (npr. sistemski lupečni leukemični sindrom, Feltyjev sindrom).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnoza nevtropenije

Na nevtropenijo sumimo pri bolnikih s pogostimi, hudimi ali nenavadnimi okužbami ali pri bolnikih z dejavniki tveganja za nevtropenijo (npr. ki prejemajo citotoksično ali radioterapijo). Diagnozo potrdimo s popolno krvno sliko.

Prednostna naloga je potrditi prisotnost okužbe. Ker ima lahko okužba subtilne znake, je potreben sistematičen pregled najpogosteje prizadetih področij: sluznice prebavil (ustna votlina, žrelo, anus), pljuč, trebuha, sečil, kože in nohtov ter mest venepunkcije in žilne kateterizacije.

Pri akutni nevtropeniji je potrebna hitra laboratorijska ocena. Pri bolnikih z vročino je treba vsaj dvakrat opraviti krvne preiskave za bakterijske in glivične kulture; če je prisoten venski kateter, se kri za kulturo odvzame iz katetra in ločeno iz periferne vene. V prisotnosti trajne ali kronične drenaže je potreben tudi material za mikrobiološko gojenje atipičnih mikobakterij in gliv. Material za citološko in mikrobiološko preiskavo se odvzame iz kožnih lezij. Pri vseh bolnikih se opravijo analiza urina, urinokultura in rentgensko slikanje prsnega koša. V prisotnosti driske je potreben pregled blata za patogene enterobakterije in toksine Clostridium difficile.

Če imate simptome ali znake sinusitisa (npr. pozicijski glavobol, bolečino v zgornji čeljusti ali zgornjih zobeh, otekanje v predelu obraza, izcedek iz nosu), vam lahko pomaga rentgensko slikanje ali CT.

Naslednji korak je ugotoviti vzrok nevtropenije. Preuči se anamneza: katera zdravila ali druga zdravila in morebiti strupe je bolnik jemal. Bolnika pregledajo glede splenomegalije ali znakov drugih bolezni (na primer artritisa, limfadenopatije).

Odkrivanje protiteles proti nevtrofilcem kaže na prisotnost imunske nevtropenije. Pri bolnikih s tveganjem za razvoj pomanjkanja vitamina B12 in folatov se določijo _njihove ravni v krvi. Najpomembnejši je pregled kostnega mozga, ki ugotovi, ali je nevtropenija posledica zmanjšane proizvodnje nevtrofilcev ali je posledica povečanega uničenja ali porabe celic (normalna ali povečana proizvodnja nevtrofilcev). Pregled kostnega mozga lahko nakaže tudi specifičen vzrok nevtropenije (npr. aplastična anemija, mielofibroza, levkemija). Izvedejo se dodatne preiskave kostnega mozga (npr. citogenetska analiza, posebna barvanja in pretočna citometrija za diagnozo levkemije, drugih vrst raka in okužb). Pri bolnikih s kronično nevtropenijo od otroštva, ponavljajočo se vročino in anamnezo kroničnega gingivitisa je treba 3-krat na teden 6 tednov opraviti preiskavo belih krvničk z diferencialno krvno sliko, da se ugotovi, ali je prisotna ciklična nevtropenija. Hkrati je treba določiti število trombocitov in retikulocitov. Ravni eozinofilcev, retikulocitov in trombocitov pogosto krožijo sinhrono z ravnmi nevtrofilcev, medtem ko se monociti in limfociti lahko krožijo različno. Drugi testi za ugotavljanje vzroka nevtropenije so odvisni od domnevne diagnoze. Razlikovanje med nevtropenijo, ki jo povzročajo nekateri antibiotiki, in okužbo je lahko težavno. Število belih krvničk pred začetkom antibiotične terapije običajno odraža spremembe v krvi, ki jih povzroča okužba. Če se nevtropenija razvije med zdravljenjem z zdravilom, za katerega je znano, da povzroča nevtropenijo (npr. kloramfenikol), je prehod na drug antibiotik pogosto koristen.

[ 14 ]

Zdravljenje agranulocitoze

Zdravljenje akutne nevtropenije

Če obstaja sum na okužbo, je treba zdravljenje začeti nemudoma. Če se odkrije vročina ali hipotenzija, se domneva resna okužba in empirično se dajo visoki odmerki antibiotikov širokega spektra. Izbira antibiotika temelji na prisotnosti najverjetnejših povzročiteljev okužbe, občutljivosti na protimikrobna zdravila in toksičnem potencialu režima zdravljenja. Zaradi tveganja za odpornost se vankomicin uporablja le, kadar obstaja sum, da so grampozitivni organizmi odporni na druga zdravila. Če je prisoten stalni venski kateter, ga običajno pustimo na mestu, tudi če obstaja sum ali dokaz bakteriemije, vendar je treba razmisliti o odstranitvi, če so prisotni organizmi, kot so S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp, ali če so krvne kulture kljub ustreznemu antibiotičnemu zdravljenju vztrajno pozitivne. Okužbe, ki jih povzročajo koagulazno negativni stafilokoki, se običajno dobro odzivajo na protimikrobno zdravljenje.

Če je prisotna pozitivna bakterijska kultura, se antibiotična terapija prilagodi glede na test občutljivosti. Če bolnik v 72 urah pokaže pozitivno dinamiko, se antibiotična terapija nadaljuje vsaj 7 dni, dokler težave in simptomi okužbe ne izginejo. Pri prehodni nevtropeniji (npr. po mielosupresivni terapiji) se antibiotična terapija običajno nadaljuje, dokler število nevtrofilcev ne preseže 500 μL; vendar pa se pri izbranih bolnikih s persistentno nevtropenijo lahko razmisli o prekinitvi antimikrobne terapije, zlasti ko simptomi in znaki vnetja izzvenijo in so bakterijske kulture negativne.

Če vročina kljub antibiotični terapiji traja več kot 72 ur, pride v poštev nebakterijski vzrok vročine, okužba z odporno vrsto, superinfekcija z dvema bakterijskima vrstama, nezadostna raven antibiotika v serumu ali tkivu ali lokalizirana okužba, kot je absces. Bolnike z nevtropenijo in vztrajno vročino je treba oceniti vsakih 2 do 4 dni s fizičnim pregledom, bakterijsko kulturo in rentgenskim slikanjem prsnega koša. Če se bolnikovo stanje izboljša, razen vročine, se lahko nadaljuje prvotni režim zdravljenja z antibiotiki. Če se bolnikovo stanje poslabša, se razmisli o alternativnem režimu zdravljenja z antibiotiki.

Glivična okužba je najverjetnejši vzrok za vztrajno vročino in poslabšanje bolnikovega stanja. Protiglivično zdravljenje (npr. itrakonazol, vorikonazol, amfotericin, flukonazol) se empirično doda, če vročina po 4 dneh zdravljenja s širokospektralnim antibiotikom vztraja nepojasnjeno. Če vročina vztraja po 3 tednih empiričnega zdravljenja (vključno z 2 tednoma protiglivične terapije) in nevtropenija izzveni, se razmisli o prekinitvi uporabe vseh protibakterijskih zdravil in ponovni oceni vzroka vročine.

Profilaktična uporaba antibiotikov pri afebrilnih bolnikih z nevtropenijo ostaja kontroverzna. Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) zagotavlja profilakso proti pljučnici, ki jo povzroča Pneumcystis jiroveci (prej P. carinii), pri bolnikih z nevtropenijo in oslabljeno celično imunostjo. Poleg tega TMP-SMX preprečuje bakterijske okužbe pri bolnikih, pri katerih se pričakuje huda nevtropenija, ki traja več kot 1 teden. Slabosti TMP-SMX vključujejo neželene učinke, morebitne mielosupresivne učinke, razvoj odpornih bakterij in oralno kandidozo. Rutinska protiglivična profilaksa ni priporočljiva pri bolnikih z nevtropenijo, vendar je lahko koristna pri bolnikih z visokim tveganjem za glivične okužbe (npr. po presaditvi kostnega mozga in po zdravljenju z visokimi odmerki glukokortikoidov).

Mieloidni rastni faktorji [faktor, ki stimulira kolonije granulocitov in makrofagov (GM-CSF) in faktor, ki stimulira kolonije granulocitov (G-CSF)] se zdaj pogosto uporabljajo za povečanje števila nevtrofilcev in preprečevanje okužb pri bolnikih s hudo nevtropenijo (npr. po presaditvi kostnega mozga in intenzivni kemoterapiji). So dragi. Če pa je tveganje za razvoj febrilne nevtropenije > 30 %, so indicirani rastni faktorji (ocenjeno glede na število nevtrofilcev < 500/μL, prisotnost okužb med prejšnjimi kemoterapevtskimi cikli, prisotnost komorbidnosti ali starost > 75 let). Na splošno se največja klinična korist doseže, če se rastni faktorji dajejo v 24 urah po zaključku kemoterapije. Mieloidni rastni faktorji so indicirani pri bolnikih z nevtropenijo zaradi idiosinkratične reakcije na zdravilo, zlasti če se pričakuje zapoznelo okrevanje. Odmerek G-CSF je 5 mcg/kg subkutano enkrat na dan; za GM-CSF 250 mcg/m2 ^subkutano enkrat na dan.

Glukokortikoidi, anabolični steroidi in vitamini ne spodbujajo nastajanja nevtrofilcev, lahko pa vplivajo na njihovo porazdelitev in uničenje. Če obstaja sum na akutno nevtropenijo kot odziv na zdravilo ali toksin, se vsi potencialni alergeni prekinejo.

Izpiranje s fiziološko raztopino ali vodikovim peroksidom vsakih nekaj ur, tablete proti bolečinam (benzokain 15 mg vsake 3 ali 4 ure) ali izpiranje s klorheksidinom (1% raztopina) 3- ali 4-krat na dan lahko ublaži nelagodje, ki ga povzročajo stomatitis ali razjede v ustih in žrelu. Oralna ali ezofagealna kandidoza se zdravi z nistatinom (400.000–600.000 ie z izpiranjem ust ali s požiranjem pri ezofagitisu) ali sistemskimi protiglivičnimi zdravili (npr. flukonazol). Med stomatitisom ali ezofagitisom je za zmanjšanje nelagodja potrebna mehka, tekoča prehrana.

Zdravljenje kronične nevtropenije

Nastajanje nevtrofilcev pri prirojeni ciklični ali idiopatski nevtropeniji se lahko poveča z G-CSF v odmerku od 1 do 10 mcg/kg subkutano na dan. Učinek se lahko vzdržuje z dnevnim ali dvodnevnim dajanjem G-CSF več mesecev ali let. Bolniki z vnetjem ust in žrela (tudi blagim), vročino ali drugimi bakterijskimi okužbami potrebujejo ustrezne antibiotike. Dolgotrajno dajanje G-CSF se lahko uporablja pri drugih bolnikih s kronično nevtropenijo, vključno z mielodisplazijo, HIV in avtoimunskimi boleznimi. Na splošno so ravni nevtrofilcev povečane, čeprav klinična korist ni jasna, zlasti pri bolnikih brez hude nevtropenije. Ciklosporin je lahko učinkovit pri bolnikih z avtoimunsko nevtropenijo ali po presaditvi organov.

Pri nekaterih bolnikih s povečanim uničevanjem nevtrofilcev zaradi avtoimunskih bolezni glukokortikoidi (običajno prednizolon v odmerku 0,5–1,0 mg/kg peroralno enkrat na dan) zvišajo raven nevtrofilcev v krvi. To zvišanje je pogosto mogoče vzdrževati z dajanjem G-CSF vsak drugi dan.

Splenektomija poveča raven nevtrofilcev pri nekaterih bolnikih s splenomegalijo in sekvestracijo nevtrofilcev v vranici (npr. Feltyjev sindrom, dlakavocelična levkemija). Vendar pa splenektomija ni priporočljiva pri bolnikih s hudo nevtropenijo (< 500/μL) in hudimi vnetnimi procesi, saj ta postopek vodi do razvoja infekcijskih zapletov z inkapsuliranimi mikroorganizmi.