Ne-Hodgkinov limfom

Ne-Hodgkinovi limfomi so heterogena skupina bolezni, za katere je značilna monoklonska proliferacija malignih limfoidnih celic v limforetikularnih conah, vključno z bezgavkami, kostnim mozgom, vranico, jetri in prebavili.

Bolezen se običajno kaže s periferno limfadenopatijo. Vendar pa pri nekaterih oblikah ni povečanja bezgavk, so pa v krvnem obtoku prisotni nenormalni limfociti. Za razliko od Hodgkinovega limfoma je za bolezen značilna diseminacija procesa ob diagnozi. Diagnoza temelji na rezultatih biopsije bezgavke ali kostnega mozga. Zdravljenje vključuje obsevanje in/ali kemoterapijo, presaditev matičnih celic pa se običajno izvede kot reševalna terapija v primeru nepopolne remisije ali ponovitve bolezni.

Ne-Hodgkinov limfom je pogostejši od Hodgkinovega limfoma. Je šesti najpogostejši rak v Združenih državah Amerike, saj vsako leto poročajo o približno 56.000 novih primerih ne-Hodgkinovega limfoma v vseh starostnih skupinah. Vendar pa ne-Hodgkinov limfom ni posamezna bolezen, temveč kategorija limfoproliferativnih malignomov. Stopnja incidence se povečuje s starostjo (mediana starosti je 50 let).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Vzroki za ne-Hodgkinov limfom

Večina ne-Hodgkinovih limfomov (80 do 85 %) izvira iz celic B, preostali pa iz celic T ali naravnih celic ubijalk. V vseh primerih so vir zgodnje ali zrele progenitorske celice.

Vzrok ne-Hodgkinovih limfomov ni znan, čeprav obstajajo, tako kot pri levkemiji, močni znaki virusnega izvora (npr. virus humane T-celične levkemije/limfoma, virus Epstein-Barr, HIV). Dejavniki tveganja za razvoj ne-Hodgkinovih limfomov vključujejo imunsko pomanjkljivost (sekundarna imunosupresija po presaditvi, AIDS, primarne imunske bolezni, sindrom suhega očesa, revmatoidni artritis), okužbo s Helicobacter pylori, izpostavljenost določenim kemikalijam in predhodno zdravljenje Hodgkinovega limfoma. Ne-Hodgkinovi limfomi so drugi najpogostejši rak pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, in mnogi bolniki s primarnim limfomom razvijejo AIDS. Preureditev C-myc je značilna za nekatere limfome, povezane z AIDS-om.

Levkemija in ne-Hodgkinovi limfomi imajo veliko skupnih značilnosti, saj obe patologiji vključujeta proliferacijo limfocitov ali njihovih predhodnikov. Pri nekaterih vrstah ne-Hodgkinovih limfomov je klinična slika, podobna levkemiji s periferno limfocitozo in prizadetostjo kostnega mozga, prisotna pri 50 % otrok in 20 % odraslih. Diferencialna diagnoza je lahko težavna, vendar se limfom običajno diagnosticira pri bolnikih s prizadetostjo številnih bezgavk (zlasti mediastinalnih), majhnim številom nenormalnih celic v krvnem obtoku in blastnimi oblikami v kostnem mozgu (< 25 %). Levkemična faza se običajno razvije pri agresivnih limfomih, razen pri Burkittovem limfomu in limfoblastnih limfomih.

Hipogamaglobulinemija, ki jo povzroča progresivno zmanjšanje proizvodnje imunoglobulinov, se pojavi pri 15 % bolnikov in lahko povzroči nagnjenost k razvoju hudih bakterijskih okužb.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Simptomi ne-Hodgkinovega limfoma

Pri mnogih bolnikih se bolezen kaže z asimptomatsko periferno limfadenopatijo. Povečane bezgavke so elastične in gibljive, kasneje se združijo v konglomerate. Pri nekaterih bolnikih je bolezen lokalizirana, pri večini pa je prizadetih več področij. Mediastinalna in retroperitonealna limfadenopatija lahko povzročita simptome stiskanja v različnih organih. V klinični sliki lahko prevladujejo ekstranodalne lezije (na primer, prizadetost želodca lahko simulira raka; črevesni limfom lahko povzroči sindrom malabsorpcije; pri bolnikih z virusom HIV je pogosto prizadet centralni živčni sistem).

Koža in kosti sta sprva prizadeti pri 15 % bolnikov z agresivnimi limfomi in pri 7 % z indolentnimi limfomi. Občasno se pri bolnikih z obsežno trebušno ali torakalno boleznijo zaradi obstrukcije limfnih vodov razvijejo hilozni ascites ali plevralni izlivi. Izguba teže, vročina, nočno potenje in astenija kažejo na diseminirano bolezen. Bolniki imajo lahko tudi splenomegalijo in hepatomegalijo.

Za NHL sta značilni dve značilnosti, ki pa sta redki pri Hodgkinovem limfomu: zaradi stiskanja superiorne votle vene (sindrom superiorne votle vene ali sindrom superiornega mediastinuma) se lahko pojavita rdečica in otekanje obraza in vratu, stiskanje sečevoda z retroperitonealnimi in/ali medeničnimi bezgavkami pa poslabša pretok urina skozi sečevod in lahko povzroči sekundarno ledvično odpoved.

Anemija je sprva prisotna pri 33 % bolnikov in se pri večini bolnikov razvija postopoma. Anemija je lahko posledica naslednjih vzrokov: krvavitev iz gastrointestinalnega limfoma s trombocitopenijo ali brez nje; hipersplenizem ali Coombs-pozitivna hemolitična anemija; infiltracija kostnega mozga z limfomskimi celicami; mielosupresija, ki jo povzroča kemoterapija ali radioterapija.

T-celični limfom/levkemija (povezana s HTLV-1) ima akuten začetek, buren klinični potek z infiltracijo kože, limfadenopatijo, hepatosplenomegalijo in levkemijo. Levkemične celice so maligne celice T s spremenjenimi jedri. Pogosto se razvije hiperkalcemija, ki je bolj povezana s humoralnimi dejavniki kot s kostnimi lezijami.

Bolniki z anaplastičnim velikoceličnim limfomom imajo hitro napredujoče kožne lezije, adenopatijo in prizadetost visceralnih organov. Bolezen se lahko zamenja za Hodgkinov limfom ali metastaze nediferenciranega raka.

Določanje stadija ne-Hodgkinovih limfomov

Čeprav se občasno pojavijo lokalizirani ne-Hodgkinovi limfomi, je bolezen ob diagnozi običajno diseminirana. Preiskave za določanje stadija vključujejo CT prsnega koša, trebuha in medenice, PET ter biopsijo kostnega mozga. Dokončna določitev stadija ne-Hodgkinovih limfomov, tako kot pri Hodgkinovem limfomu, temelji na kliničnih in histoloških ugotovitvah.

Klasifikacija ne-Hodgkinovih limfomov

Klasifikacija ne-Hodgkinovih limfomov se še naprej razvija in odraža nova spoznanja o celični naravi in biološki osnovi teh heterogenih bolezni. Najbolj razširjena je klasifikacija SZO, ki odraža imunofenotip, genotip in citogenetiko celic; obstajajo tudi druge sistematizacije limfomov (npr. Lyonova klasifikacija). Najpomembnejše nove vrste limfomov, vključene v klasifikacijo SZO, so limfoidni tumorji, povezani s sluznico; limfom plaščnih celic (prej difuzni limfom majhnih cepljenih celic); in anaplastični velikocelični limfom, heterogena bolezen T-celičnega izvora v 75 %, B-celičnega izvora v 15 % in nerazvrstljive bolezni v 10 %. Vendar pa je kljub raznolikosti vrst limfomov njihovo zdravljenje pogosto enako, razen za posamezne vrste T-celičnega limfoma.

Limfome običajno delimo na indolentne in agresivne. Indolentni limfomi napredujejo počasi in se odzivajo na zdravljenje, vendar so neozdravljivi. Agresivni limfomi napredujejo hitro, vendar se odzivajo na zdravljenje in so pogosto ozdravljivi.

Pri otrocih so ne-Hodgkinovi limfomi skoraj vedno agresivni. Folikularni in drugi indolentni limfomi so zelo redki. Zdravljenje agresivnih limfomov (Burkitt, difuzni velikocelični B-celični in limfoblastični limfom) zahteva posebne pristope zaradi prizadetosti področij, kot so prebavila (zlasti v terminalnem ileumu); možganske ovojnice in drugi organi (kot so možgani, moda). Upoštevati je treba tudi morebiten razvoj stranskih učinkov terapije, kot so sekundarni malignomi, kardiorespiratorni zapleti in potreba po ohranjanju plodnosti. Trenutno so raziskave usmerjene v reševanje teh vprašanj, pa tudi v preučevanje razvoja tumorskega procesa na molekularni ravni, prognostičnih dejavnikov otroškega limfoma.

Podtipi ne-Hodgkinovega limfoma (klasifikacija WHO)

B-celični tumorji

Tumorji T- in NK-celic

Iz predhodnikov B-celic Limfoblastna levkemija/limfom predhodnikov B-celic Iz zrelih celic B Kronična limfocitna levkemija B-celic/majhnolimfocitni limfom. Prolimfocitna levkemija B-celic. Limfoplazmacitni limfom. B-celični limfom marginalne cone vranice. Dlakavocelična levkemija. Plazemskocelični mielom/plazmocitoma. Ekstranodalni limfom limfoidnega tkiva B-celic marginalne cone (MALT limfom). B-celični limfom nodalne marginalne cone. Folikularni limfom. Limfom plaščnih celic. Difuzni velikocelični B-celični limfomi (vključno z mediastinalnim velikoceličnim B-celičnim limfomom, primarnim eksudativnim limfomom). Burkittov limfom

Iz predhodnikov T-celic Limfoblastna levkemija/limfom predhodnikov T-celic. Iz zrelih celic T Prolimfocitna levkemija T-celic. T-celična levkemija velikih granularnih levkocitov. Agresivna NK-celična levkemija. Levkemija/limfom T-celic pri odraslih (HTLV1-pozitiven). Ekstranodalni I-MKD celični limfom, nosni tip. Hepatosplenični T-celični limfom. Subkutani panikulitisu podoben T-celični limfom. Mycosis fungoides/Sezaryjev sindrom. Anaplastični velikocelični limfom celic T/NK, primarni kožni tip. Periferni T-celični limfom, nespecifičen. Angioimunoblastični limfom T-celic

MALT - limfoidno tkivo, povezano s sluznico.

NK - naravni morilci.

HTLV 1 (virus humane levkemije T-celic 1) - virus humane levkemije T-celic 1.

Agresiven.

Lenobno.

Lenobno, a hitro napredujoče.

[ 9 ]

Diagnoza ne-Hodgkinovih limfomov

Na ne-Hodgkinov limfom sumimo pri bolnikih z nebolečo limfadenopatijo ali kadar se mediastinalna adenopatija odkrije pri rutinski rentgenski sliki prsnega koša. Neboleča limfadenopatija je lahko posledica infekcijske mononukleoze, toksoplazmoze, okužbe s citomegalovirusom ali levkemije.

Radiografske ugotovitve lahko spominjajo na pljučnega raka, sarkoidozo ali tuberkulozo. Redkeje se bolezen odkrije zaradi limfocitoze v periferni krvi in nespecifičnih simptomov. V takih primerih diferencialna diagnoza vključuje levkemijo, okužbo z virusom Epstein-Barr in Duncanov sindrom.

Če ni bila predhodno opravljena, se opravi rentgensko slikanje prsnega koša, biopsija bezgavk pa se izvede, če se limfadenopatija potrdi s CG ali PET skeniranjem. Če so mediastinalne bezgavke povečane, je treba bolniku pod nadzorom CG ali mediastinoskopije opraviti biopsijo bezgavk. Rutinsko se izvajajo naslednji testi: popolna krvna slika, alkalna fosfataza, testi delovanja ledvic in jeter, LDH, sečna kislina. Drugi testi se izvajajo na podlagi predhodnih podatkov (npr. MRI za simptome kompresije hrbtenjače ali nepravilnosti osrednjega živčevja).

Histološka merila za biopsijo vključujejo motnje normalne strukture bezgavk in invazijo kapsule ter odkrivanje značilnih tumorskih celic v sosednjem maščobnem tkivu. Imunofenotipizacija določa naravo celic, identificira specifične podtipe in pomaga določiti prognozo in zdravljenje bolnika; te študije je treba opraviti tudi na perifernih krvnih celicah. Prisotnost pan-levkocitnega antigena CD45 pomaga izključiti metastatski rak, ki se pogosto odkrije v diferencialni diagnozi nediferenciranih rakov. Določanje skupnega levkocitnega antigena in prerazporeditve genov (dokumentira klonalnost B- ali T-celic) je obvezno na fiksiranih tkivih. Citogenetske študije in pretočna citometrija zahtevajo sveže biopsije.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Zdravljenje ne-Hodgkinovih limfomov

Zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma se bistveno razlikuje glede na celični tip limfoma, obstaja pa veliko programov zdravljenja, kar nam ne omogoča, da bi jih podrobneje obravnavali. Pristopi k zdravljenju lokaliziranih in diseminiranih stopenj limfoma ter agresivnih in indolentnih limfomov se bistveno razlikujejo.

Lokalizirani ne-Hodgkinov limfom (stadij I in II)

Indolentni limfom se redko diagnosticira v lokalizirani fazi, če pa je prisotna lokalizirana bolezen, lahko regionalna radioterapija povzroči dolgotrajno remisijo. Vendar pa se bolezen lahko ponovi več kot 10 let po radioterapiji.

Pri približno polovici bolnikov z agresivnimi limfomi je diagnoza lokalizirana, v tem primeru je polikemoterapija z regionalno radioterapijo ali brez nje običajno učinkovita. Bolnike z limfoblastnimi limfomi ali Burkittovim limfomom je treba, tudi z lokalizirano boleznijo, zdraviti z intenzivnimi polikemoterapevtskimi režimi s profilakso osrednjega živčevja. Morda bo potrebno vzdrževalno zdravljenje (pri limfoblastnem limfomu), vendar je možno popolno okrevanje.

Pogosta oblika ne-Hodgkinovega limfoma (stadij III in IV)

Obstajajo različni pristopi k zdravljenju indolentnih limfomov. Uporabi se lahko pristop »opazuj in čakaj«, zdravljenje z enim samim alkilirajočim sredstvom ali kombinacija dveh ali treh kemoterapevtskih sredstev. Izbira strategije zdravljenja temelji na številnih merilih, vključno s starostjo, splošnim stanjem, obsegom bolezni, velikostjo tumorja, histološko varianto in pričakovanim odzivom na zdravljenje. Rituksimab (protitelo proti CD20 proti celicam B) in druga biološka sredstva so učinkovita, uporabljana v kombinaciji s kemoterapijo ali kot monoterapija. Nedavna poročila o protitelesih, konjugiranih z radioizotopi, so obetavna. Čeprav se preživetje lahko meri v letih, je dolgoročna prognoza slaba zaradi pojava poznih recidivov.

Za bolnike z agresivnimi B-celičnimi limfomi (npr. difuzni velikocelični B-celični limfom) je standardna kombinacija R-CHOP (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon). Popolna regresija bolezni se pojavi pri več kot 70 % bolnikov in je odvisna od kategorije tveganja (opredeljene z IPI). Več kot 70 % bolnikov s popolnim odzivom na zdravljenje okreva, recidivi po 2 letih po zaključku zdravljenja so redki.

Uporaba avtologne presaditve v terapiji prve izbire se preučuje. V skladu z IPT se lahko bolniki z visokim tveganjem izberejo za režime z intenziviranim odmerkom. Trenutno se preučuje, ali ta strategija zdravljenja izboljša možnosti za ozdravitev. Izbrani bolniki z limfomom plaščnih celic so lahko prav tako kandidati za to vrsto terapije.

Recidiv agresivnega limfoma

Prvi recidiv po zdravljenju prve izbire se skoraj vedno zdravi z avtologno presaditvijo hematopoetskih matičnih celic. Bolniki morajo biti mlajši od 70 let, imeti dobro splošno stanje, se odzivati na standardno kemoterapijo in imeti odvzetih potrebno število matičnih celic CD34+ (iz periferne krvi ali kostnega mozga). Konsolidacijsko mieloablativna terapija vključuje kemoterapijo z radioterapijo ali brez nje. Uporaba imunoterapije (npr. rituksimab, cepljenje, IL-2) po zaključku kemoterapije je v fazi preučevanja.

Pri alogenski presaditvi se matične celice odvzamejo od združljivega darovalca (brata, sestre ali združljivega nesorodnega darovalca). Alogenska presaditev zagotavlja dvojni učinek: obnovo normalne hematopoeze in učinek »presadka proti bolezni«.

Okrevanje se pričakuje pri 30–50 % bolnikov z agresivnimi limfomi, zdravljenih z mieloablativno terapijo. Pri indolentnih limfomih je okrevanje po avtologni presaditvi vprašljivo, čeprav je remisijo mogoče doseči pogosteje kot samo s paliativno terapijo. Umrljivost bolnikov po uporabi mieloablativnega režima se giblje od 2 do 5 % po avtologni presaditvi in približno 15 % po alogenski presaditvi.

Posledice standardne in visokoodmerne kemoterapije so sekundarni tumorji, mielodisplazija in akutna mieloična levkemija. Kemoterapija v kombinaciji z radioterapijo poveča to tveganje, čeprav incidenca teh zapletov ne presega 3 %.

Prognoza ne-Hodgkinovih limfomov

Prognoza za bolnike z limfomom T-celic je na splošno slabša kot za bolnike z limfomi B-celic, čeprav novejši intenzivni programi zdravljenja izboljšujejo prognozo.

Preživetje je odvisno tudi od številnih dejavnikov. Za agresivne limfome se pogosto uporablja Mednarodni prognostični indeks (IPI). Temelji na 5 dejavnikih tveganja: starost nad 60 let, slabo splošno stanje [po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], povišan LDH, zunajvozlična bolezen, stadij III ali IV. Učinkovitost zdravljenja se slabša s povečanjem števila dejavnikov tveganja; dejansko preživetje je odvisno tudi od celičnega tipa tumorja, na primer pri velikoceličnem limfomu je 5-letno preživetje pri bolnikih z 0 ali 1 dejavnikom tveganja 76 %, medtem ko je pri bolnikih s 4 ali 5 dejavniki tveganja le 26 %. Običajno bi morali bolniki z > 2 dejavnikoma tveganja prestati agresivnejše ali eksperimentalno zdravljenje. Za indolentne limfome se uporablja modificiran Mednarodni prognostični indeks folikularnega limfoma (FLIPI).