Okužbe s herpesvirusi

Herpesvirusne okužbe so skupina razširjenih antroponoznih nalezljivih bolezni, ki jih povzročajo virusi iz družine Herpesviridae, za katere je značilen kroničen recidivni potek in vseživljenjsko vztrajanje povzročitelja v telesu.

Kode ICD-10

• B00. Okužba, ki jo povzroča virus herpes simpleksa (herpesna okužba).
• B01. Norice (Varicella zoster).
• B02. Skodle (herpes zoster).
• B08.2. Abruptiozni eksantem (šesta bolezen).
• B25. Citomegalovirusna bolezen.
• B27. Infekcijska mononukleoza.

Epidemiologija okužb z virusom herpesa

Vir herpesvirusov so bolniki z akutnimi oblikami bolezni (stomatitis, genitalni herpes, norice itd.) in zdravi posamezniki, okuženi z ustreznim virusom, ki ga občasno sproščajo v okolje s slino, izločki iz nosno-žrelnega izcedka in izločki sluznice genitalij. Ugotovljeno je bilo, da je do 18. leta starosti več kot 90 % mestnih prebivalcev okuženih z enim ali več od sedmih klinično pomembnih herpesvirusov (HSV tipa 1 in 2, virus varicella-zoster, CMV, EBV, HHV-6 in -8). V večini primerov se primarna in ponavljajoča okužba pojavi s kapljicami v zraku, neposrednim stikom ali prek gospodinjskih in higienskih predmetov (skupne brisače, robčki itd.). Dokazane so tudi oralne, genitalne, orogenitalne, vertikalne, transfuzijske in transplantacijske poti prenosa okužbe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kaj povzroča okužbe s herpesvirusom?

Herpesvirusi lahko krožijo v telesu z normalnim imunskim sistemom brez simptomov, pri ljudeh z oslabljeno imunostjo pa lahko povzročijo hude bolezni s smrtnim izidom. Herpesvirusi imajo onkogeno aktivnost in igrajo pomembno vlogo pri razvoju nekaterih vrst limfomov, raka materničnega vratu, Kaposijevega sarkoma itd.

Herpesvirusi so združeni v veliko družino Herpesviridae, ki vključuje več kot 100 predstavnikov, od katerih je 8 herpesvirusov patogenih za ljudi - humani herpesvirusi ( HHV). Herpesvirusi so filogenetsko starodavna družina velikih DNK virusov; glede na vrsto celic, v katerih poteka infekcijski proces, naravo razmnoževanja virusa, strukturo genoma, molekularno biološke in imunološke značilnosti so razdeljeni v tri poddružine: α, β in γ.

Različne vrste herpesa

Ime	Okrajšava	Sinonim	Simptomi
HSV tip 1 (herpes simpleks tip 1)	HSV-1, HHV-1/HSV-1, HHV-1 (α-herpesvirus)	Virus mehurjastega lišaja	Oralno-obrazne lezije, aftozno-ulcerativni stomatitis, labialni herpes, herpetični dermatitis, ekcem herpetiformis, keratitis, konjunktivitis, encefalitis
HSV tip 2 (herpes simpleks tip 2)	HSV-2, HHV-2/HSV-2, HHV-2 (α-herpesvirus)	Virus genitalnega herpesa	Lezije genitalne sluznice, meningitis
Virus varicella zoster, humani herpesvirus tipa 3	HSV-3, HHV-3, virus varicella zoster, HZV, HHV-3 (α-herpesvirus)	Virus skodle, herpes zoster	Norice, skodle vzdolž senzoričnih živčnih končičev, prenatalna in perinatalna okužba
EBV, humani herpesvirus tipa 4 (virus Epstein-Barr, humani herpesvirus tipa 4)	EBV. HHV-4 EBV, HHV-4 (virus herpesa γ)	Virus infekcijske mononukleoze	Infekcijska mononukleoza, Burkittov limfom, nazofaringealni karcinom, limfoepiteliom slinavk, hepatitis
CMV, humani herpesvirus tipa 5	CMV, HHV-5'CMV, HHV β-herpesvirus)	Virus citomegalije	Prenatalna in perinatalna okužba, teratogeni učinek, imunska pomanjkljivost, poškodbe jeter, ledvic, pljuč, oči, bezgavk, osrednjega živčevja. Nagnjenost k generalizaciji okužbe.
Človeški herpesvirus tipa 6	HHV-6, HHV-6 (β-herpesvirus)	Človeški limfotropni virus B	Nenadni eksantem pri otrocih, sindrom podoben mononukleozi, sindrom kronične utrujenosti, encefalomielitis, kofaktor pri razvoju okužbe z virusom HIV, karcinom ustne votline in materničnega vratu
Človeški herpesvirus tipa 7	HHV-7, HHV-7 (β-herpesvirus)		Nenadna eksantemija pri otrocih, sindrom kronične utrujenosti
Herpesvirus, povezan s Kaposijevim sarkomom, humani herpesvirus tipa 8	HFCV, HHV-8, KSHV, HHV-8 (γ-herpesvirus)		Kaposijev sarkom, primarni diseminirani limfom

Za α-herpesviruse, vključno s HHV-1, HHV-2 in virusom varicella zoster ,je značilna hitra virusna replikacija in citopatski učinki na okužene celične kulture. Razmnoževanje α-herpesvirusov poteka v različnih tipih celic; virusi lahko vztrajajo v latentni obliki, predvsem v živčnih ganglijih.

Β-herpesvirusi so vrstno specifični in prizadenejo različne tipe celic, ki se povečajo (citomegalija). Lahko povzročijo imunosupresivna stanja. Okužba lahko poteka v generalizirani ali latentni obliki; v celični kulturi zlahka pride do perzistentne okužbe. V to skupino spadajo CMV, HHV-6 in HHV-7.

Za Γ-herpesviruse je značilen tropizem do limfoidnih celic (T- in B-limfocitov), v katerih dolgo časa vztrajajo in se lahko transformirajo, kar povzroča limfome in sarkome. V to skupino spadata EBV in HHV-8-herpesvirus, povezan s Kaposijevim sarkomom.

Vsi herpesvirusi so si podobni po morfoloških značilnostih, velikosti, vrsti nukleinske kisline (dvojverižna DNK), ikozadeltaedrski kapsidi (njena sestava se zgodi v jedru okužene celice), membrani, vrsti razmnoževanja in sposobnosti povzročanja kronične in latentne okužbe pri ljudeh.

Virioni herpesvirusa so izjemno toplotno labilni – inaktivirajo se pri temperaturi 50–52 °C 30 minut, pri temperaturi 37,5 °C 20 ur, stabilni pa so pri temperaturi –70 °C; dobro prenašajo liofilizacijo in se v 50 % raztopini glicerola dolgo časa ohranjajo v tkivih. Na kovinskih površinah (kovanci, kljuke na vratih, vodne pipe) herpesvirusi preživijo 2 uri, na plastiki in lesu do 3 ure, v mokri medicinski vati in gazi pa ves čas sušenja pri sobni temperaturi (do 6 ur). Edinstvene biološke lastnosti vseh človeških herpesvirusov so tkivni tropizem, sposobnost perzistiranja in latentnega obstoja v telesu okužene osebe. Perzistiranje je sposobnost herpesvirusov, da se neprekinjeno ali ciklično razmnožujejo (replicirajo) v okuženih celicah tropnih tkiv, kar ustvarja stalno grožnjo razvoja infekcijskega procesa. Latenca herpesvirusov je dosmrtno ohranjanje virusov v morfološko in imunokemično spremenjeni obliki v živčnih celicah regionalnih (glede na mesto vnosa herpesvirusa) ganglijev senzoričnih živcev. Sevi herpesvirusa imajo zaradi posebnosti svojih encimskih sistemov različne sposobnosti za perzistencijo in latenco ter občutljivost na antiherpetična zdravila. Vsak herpesvirus ima svojo stopnjo perzistencije in latence. Med preučevanimi je HSV v tem pogledu najbolj aktiven, EBV pa je najmanj aktiven.

Patogeneza okužb z virusom herpesa

Okužbo z zgoraj omenjenimi herpesvirusi pri ljudeh spremljajo klinični simptomi ustrezne akutne okužbe, v povprečju pri največ 50 % ljudi, predvsem pri otrocih: nenadna eksantemija (HHV-6), aftozni stomatitis (HSV tip 1 ali 2), norice ( virus varicella zoster), infekcijska mononukleoza (EBV), mononukleozi podoben sindrom (CMV). Pri drugih bolnikih je okužba asimptomatska, kar je še posebej značilno za mladostnike in odrasle. Poleg bioloških lastnosti seva herpesvirusa na potek akutnih in ponavljajočih se herpesvirusnih bolezni vplivajo tudi individualne (starost, spol, filogenetske in ontogenetske) značilnosti imunskega odziva okužene osebe na številne antigene virusa.

Ko se imunska reaktivnost telesa zmanjša, herpesvirusi delujejo kot oportunistični virusi, kar vodi do hujšega poteka osnovne bolezni z nenavadnimi kliničnimi manifestacijami. Bolezni, ki jih povzročajo HSV, CMV, EBV, veljajo za indikativne za AIDS zaradi njihovega pogostega odkrivanja pri tej patologiji.

Dokazana je vloga nekaterih herpesvirusov (HHV-8, CMV, EBV itd.) pri razvoju številnih malignih neoplazem: nazofaringealni karcinom, Burkittov limfom, B-celični limfom, rak dojke, adenokarcinom črevesja in prostate, karcinom cervikalnega kanala, Kaposijev sarkom, nevroblastom itd.

Največjo grožnjo zdravju predstavljajo herpetične nevroinfekcije (umrtnost doseže 20 %, pojavnost invalidnosti pa 50 %), oftalmični herpes (pri skoraj polovici bolnikov vodi v razvoj sive mrene ali glavkoma) in genitalni herpes.

Vse znane okužbe s herpesvirusom se lahko ponovijo, vendar se prag in razlogi za prehod akutne oblike v ponavljajočo obliko razlikujejo za vsako vrsto herpesvirusa. Na primer, ponovitev okužb, ki jih povzroča HSV, se pogosto pojavi ob ozadju stresa, nespecifičnih endokrinih motenj, sprememb geografskega območja bivanja, hiperinsolacije itd. Pri starejših, ki so v otroštvu preboleli norice, se okužba, ki jo povzroča virus varicella zoster (virus varicella zoster), ponovi v obliki herpes zosterja. Subklinični recidivi CMV se najpogosteje opazijo pri nosečnicah in bolnikih, ki prejemajo imunosupresivno terapijo. Hkrati se okužbe, ki jih povzroča EBV, ponovijo izjemno redko in le pri bolnikih s prirojeno ali pridobljeno imunsko pomanjkljivostjo.

Kloniranje herpesvirusov poteka po naslednji shemi: spontana naključna adsorpcija prvotnega "matične" virusa na površino ciljne celice, "slačenje viriona" - cepitev membrane in kapside, infiltracija virusne DNK v jedro ciljne celice, nastanek in zorenje "hčerinskih" virionov z brstenjem na jedrni membrani. Vse te transformacije potekajo pod nadzorom encimskih sistemov virusnega izvora. V procesu zorenja "hčerinskih" virionov se iz aminokislin, beljakovin, lipoproteinov in nukleozidov, prisotnih v okuženi celici, tvorijo njihove membrane, kapside in DNK. Te molekule vstopijo v okuženo celico iz intersticijskih prostorov, ko se znotrajcelične rezerve izčrpajo. Prva generacija "hčerinskih" herpesvirusov začne vstopati v okolje (medcelične prostore, kri, limfo in druga biološka okolja) po približno 18 urah. Herpesvirusi ostanejo v prostem stanju zelo kratek čas (od 1 do 4 ure) - to je tipično trajanje obdobja akutne zastrupitve pri okužbah s herpesvirusi. Življenjska doba vsake generacije nastalih in adsorbiranih herpesvirusov je v povprečju 3 dni.

Simptomi okužbe s herpesvirusom

Za praktične namene so okužbe s herpesvirusi razvrščene glede na lokalizacijo procesa, ponovitev in etiologijo.

Akutne in ponavljajoče se herpesvirusne bolezni pri ljudeh

Vrsta virusa herpesa	Primarne bolezni	Ponavljajoče se bolezni
HSV tip 1	Gingivostomatitis, keratokonjunktivitis	Oralni herpes, keratokonjunktivitis, encefalitis
HSV tip 2	Genitalni herpes, neonatalni herpes, diseminirani herpes	Genitalni herpes
Virus noric in pasovca	Norice	Herpes zoster, diseminirane norice pri imunski pomanjkljivosti
EBV	Infekcijska mononukleoza, proliferacija B-celic	Infekcijska mononukleoza, Burkittov limfom, nazofaringealni karcinom
CMV	Prirojene anomalije, citomegalovirus pri imunski pomanjkljivosti	Citomegalovirus pri bolnikih po presaditvi organov, retinitisu, kolitisu ali nevroinfekciji pri aidsu
Virus humanega herpesa 6	Eritem novorojenčkov	Sistemske bolezni po presaditvi
Virus humanega herpesa 7	Eritem novorojenčkov	Neznano
Virus humanega herpesa 8	Kaposijev sarkom	Neznano

Diagnoza okužb s herpesvirusom

Diagnoza okužb z virusom herpesa temelji na uporabi metod ELISA, imunofluorescentnih metod s protitelesi, IB, PCR in elektronske mikroskopije.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Zdravljenje okužb s herpesvirusom

Zdravljenje okužb s herpesvirusi ostaja kompleksna naloga. Dolgotrajni kronični proces vodi do negativnega imunskega prestrukturiranja telesa: razvoja sekundarne imunske pomanjkljivosti, zaviranja reakcij celične imunosti, zmanjšanja nespecifične zaščite telesa, kar se kaže v zmanjšanju sposobnosti levkocitov za proizvodnjo α- in γ-interferona, hipoimunoglobulinemiji, senzibilizaciji na virusne antigene. Ob upoštevanju etiologije, patogeneze in simptomov okužb s herpesvirusi so bila za zdravljenje herpesnih bolezni predlagana številna zdravila etiotropnega in imunokorektivnega delovanja, ki so glede na mehanizem delovanja razdeljena v tri skupine.