Paklitaksel

Paklitaksel je zdravilo s protitumorskimi lastnostmi, proizvedeno polsintetično iz naravnih surovin, pridobljenih iz Taxus baccata, tise - rdečega drevesa iz družine tis.

Njegovo glavno področje uporabe je na področju zdravil, ki se predpisujejo za kemoterapijo bolnikom z onkološkimi boleznimi. To protitumorsko sredstvo je vključeno v sheme zdravljenja malignih lezij pljuč, grla, sluznice nazofarinksa in ustne votline, raka dojke, onkologije jajčnikov itd.

To zdravilo, ki je močan zaviralec mitoze, ima spodbuden učinek na procese, v katerih dimerne molekule tubulina sodelujejo pri sestavljanju mikrotubulov. Uporaba paklitaksela pomaga tudi stabilizirati njihovo strukturo in vodi do zmanjšanja hitrosti dinamične reorganizacije v interfazni fazi, kar povzroči kršitev celične miotične funkcije. Zaradi njegove uporabe se skozi celoten življenjski cikel celic inducira pojav nenormalnih skupkov, ki jih ustvarjajo mikrotubule, poleg tega pa se med mitozo tvorijo številni zvezdasti skupki mikrotubulov.

Nadaljnji razvoj novih režimov in kombinatoričnih značilnosti za dajanje tega zdravila je zelo obetaven z vidika zagotavljanja visoke individualizacije kemoterapije na podlagi molekularno genetske tipizacije tumorskih formacij.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikacije Paklitaksel

Indikacije za uporabo paklitaksela so določene z njegovo visoko stopnjo učinkovitosti kot zdravila med tistimi, ki se uporabljajo za zdravljenje vseh vrst onkologije.

Zato je priporočljiva njegova uporaba pri raku jajčnikov. V tem primeru je zdravilo vključeno v zdravljenje prve izbire pri razširjeni obliki te maligne lezije ali pri rezidualni tumorski tvorbi, ki ne presega 1 centimetra. Poleg tega se po laparotomiji uporablja kombinacija paklitaksela in cisplatina. Zdravljenje raka jajčnikov druge izbire vključuje uporabo zdravila v prisotnosti metastaz in nezadostnega doseženega terapevtskega učinka, ki ga prinašajo standardni terapevtski ukrepi.

Indikacija za uporabo paklitaksela je lahko prisotnost raka dojke. Predvsem, kadar se po koncu adjuvantnega zdravljenja, standardnega kombiniranega zdravljenja, pojavijo lezije bezgavk; če se je bolezen ponovila v šestih mesecih od začetka adjuvantnega zdravljenja. Kot terapija druge izbire - za metastatske pojave raka dojke, če so se standardni terapevtski ukrepi izkazali za neustrezne.

Poleg tega je utemeljitev za vključitev tega zdravila v režim zdravljenja kot terapije druge izbire pomanjkanje želenega učinka liposomske antraciklinske terapije v povezavi s Kaposijevim sarkomom pri aidsu.

Paklitaksel je indiciran tudi za zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka v prvi liniji zdravljenja. Tukaj je cistoplatin vključen v kombinacijo. Vendar se zdravilo predpisuje le tistim bolnikom, ki ne bodo podvrženi kirurškemu zdravljenju in rentgenska terapija ni predvidena.

Drugi primeri, pri katerih je uporaba paklitaksela lahko upravičena, vključujejo ploščatocelični rak vratu in glave, prehodni celični rak mehurja, maligne tumorje v požiralniku in levkemijo.

Na podlagi vsega zgoraj navedenega torej postane očitno, da indikacije za uporabo paklitaksela zajemajo precejšnje število primerov onkoloških bolezni. V vsakem od njih zdravilo kaže eno ali drugo, a praviloma precej visoko stopnjo učinkovitosti kot del kompleksnega zdravljenja raka.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Obrazec za sprostitev

Paklitaksel je na voljo v obliki koncentrata, ki se uporablja za pripravo raztopine za nadaljnjo intravensko infuzijo.

1 mililiter zdravila vsebuje 6 miligramov paklitaksela. Poleg te glavne aktivne sestavine sestava vsebuje tudi različne pomožne snovi: dušik, brezvodni etanol, prečiščen makrogolglicerol ricinoleat.

Koncentrat je v steklenički iz prozornega hidrolitskega stekla razreda I. Prostornina stekleničke se lahko razlikuje in je 5 oziroma 16,7 mililitrov. Zamašek na steklenički je izdelan iz bromobutila, na vrhu katerega je zvita aluminijasta lupina, ki tvori pokrovček s polipropilenskim pokrovčkom.

Steklenička je nameščena v kartonski škatli, kamor proizvajalec priloži tudi prepognjen list z navodili za uporabo zdravila Paclitaxel. Kar zadeva število stekleničk v takšnem pakiranju, je treba opozoriti, da se tudi to razlikuje po določeni velikosti. Če torej odprete škatlo, boste našli le eno 30-miligramsko stekleničko, ki vsebuje 5 ml zdravila, ali pa je v večjem pakiranju lahko 10 stekleničk s podobno prostornino. Ponujena je tudi možnost 1 stekleničke na 100 mg – oziroma 16,7 mililitrov. Režim zdravljenja, pri katerem se uporablja Paclitaxel, predpisani odmerek in pogostost uporabe so lahko različni in strogo individualni za vsakega posameznega bolnika, zaradi česar je lahko ena ali druga oblika sproščanja zdravila najprimernejša.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmakodinamika

Farmakodinamika Paklitaksel se kaže v protitumorskem farmakološkem delovanju zdravila. Njegova uporaba povzroča zaviranje procesov mitoze in ima tudi citotoksični učinek. Z vstopom v specifične vezi z beta-tubulinskimi mikrotubuli povzroča kršitve depolimerizacije tega proteina, kar je ključnega pomena.

Učinek paklitaksela je zaviranje normalne dinamične reorganizacije mreže mikrotubulov. To je ključnega pomena, ko pride do interfaze in brez katere celice ne morejo delovati med mitozo.

Značilnost farmakologije zdravila je tudi, da v fazi mitoze vodi do nastanka več centriolov. Paklitaksel spodbuja nastanek nenormalnih snopov mikrotubulov skozi celotno obdobje celičnega cikla, med mitozo pa tvorijo grozde, ki po videzu spominjajo na zvezde - astre.

Farmakodinamika Za paklitaksel je značilno tudi zaviranje hematopoetskih procesov v kostnem mozgu. Poleg tega ima zdravilo, kot je razvidno iz rezultatov eksperimentalnih študij, embriotoksične lastnosti in lahko povzroči zmanjšanje reproduktivne funkcije.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmakokinetika

Bistvo procesov, ki so značilni za farmakokinetiko paklitaksela, je naslednje.

Zaradi intravenske uporabe zdravila se njegova koncentracija v krvni plazmi začne zmanjševati na način, ki je skladen z dvofazno kinetiko.

Za določitev specifičnih farmakokinetičnih lastnosti paklitaksela so bile izvedene študije procesov, ki so se odvijali 3 oziroma 24 ur po njegovi uporabi. Uporabljeni odmerki so bili 135 oziroma 175 miligramov na kvadratni meter. Na podlagi pridobljenih rezultatov je bilo mogoče trditi, da je s povečanjem odmerka, pri katerem je bila izvedena infuzija, po več kot 3 urah farmakokinetika zdravila postala nelinearna. 30-odstotno povečanje odmerka, tj. s 135 na 175 mg/m², je povzročilo povečanje Cmax za 75 odstotkov in AUC za 81 odstotkov.

Izvajanje več ponavljajočih se ciklov zdravljenja, kot je bilo tudi ugotovljeno, ne povzroča nagnjenosti k kumulativnemu učinku v povezavi z jemanjem zdravila.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da se paklitaksel veže na beljakovine za 89–98 odstotkov.

Farmakokinetika paklitaksela do danes ni bila dovolj raziskana. Razpoložljivi podatki kažejo le na to, da se biotransformira v jetrih, kar povzroči nastanek hidroksiliranih presnovkov. Zdravilo se iz telesa izloči z žolčem.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Odmerjanje in dajanje

Način uporabe in odmerjanje paklitaksela urejajo številna praktična navodila, ki jih je treba upoštevati pri ravnanju s tem zdravilom.

Treba je opozoriti, da mora fazi zdravljenja, ko se začne njegovo neposredno dajanje, predhoditi določeno pripravljalno obdobje, v katerem mora vsak bolnik brez izjeme, ki mu je predpisan paklitaksel, opraviti premedikacijo. Njeno bistvo je, da se za preprečevanje hude preobčutljivostne reakcije uporabljajo antihistaminiki in glukokortikosteroidna zdravila, antagonisti histaminskih receptorjev H2. Primer tega je, da se deksametazon daje v odmerku 20 miligramov 12 do 6 ur pred infuzijo. Alternativa deksametazonu je lahko difenhidramin (50 mg) ali drugo zdravilo s podobnim učinkom. In tudi od 30 minut do ene ure - intravenski ranitidin 50 mg ali cimetidin v količini 300 miligramov.

Infuzijska raztopina se pripravi pred dejanskim začetkom dajanja paklitaksela.

V ta namen se koncentrat kombinira z 0,9 % raztopino natrijevega klorida. V kombinaciji z zdravilom je dovoljena tudi 5 % raztopina dekstroze, dekstroza v raztopini z natrijevim kloridom za injekcije in poleg tega še Ringerjeva raztopina s 5 % raztopino dekstroze, katere končna koncentracija naj bo 0,3–1,2 mg/ml.

Paklitaksel se daje z intravensko infuzijo, pri kateri mora zdravilo v enkratnem odmerku 135–175 mg/m2 vstopiti v telo v obdobju 3 do 24 ur. Vsak cikel je od prejšnjega ločen z vsaj 21-dnevnim premorom. Zdravilo se uporablja, dokler število nevtrofilcev in krvnih celic ni vsaj 1500/mcl, število trombocitov pa 100.000/mcl.

Zdravljenje Kaposijevega sarkoma pri aidsu s tem zdravilom poteka z njegovim dajanjem v odmerku 100 mg/m2 v 3 urah s 14-dnevnimi odmori.

Način uporabe in odmerjanje tega protitumorskega zdravila se lahko razlikujeta glede na zdravstveno anamnezo, naravo bolezni, stadij in resnost vsakega posameznega bolnika ter dejavnike individualne tolerance na sestavine paklitaksela.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Uporaba Paklitaksel med nosečnostjo

Uporaba paklitaksela med nosečnostjo bi morala vzbujati zaskrbljenost vsaj zaradi dejstva, da kljub dokazani učinkovitosti zdravila kot sredstva za pomoč pri zdravljenju številnih oblik raka trenutno vsi njegovi mehanizmi v človeškem telesu niso v celoti raziskani. In za žensko v položaju, ko je njeno telo še posebej ranljivo, vsaka grožnja zaradi zunanjih vplivov dobi pomen, povzdignjen na n-to potenco. Enako velja za bodočega malega človeka, za katerega je odgovorna.

To zdravilo je na podlagi obstoječih meril za oceno možnega vpliva na otroka med njegovim intrauterinim razvojem (FDA) dodeljeno kategoriji D. To pomeni, da je kljub potrjenemu obstoju tveganja za plod, pod določeno kombinacijo dejavnikov in okoliščin, paklitaksel lahko upravičen. Zdravilo se predpiše le, kadar gre za življenje in smrt nosečnice ali če obstaja velika verjetnost, da bodo pričakovane pozitivne spremembe zanjo, v najmanjši možni meri, imele negativne posledice za plod.

Ker ima zdravilo eksperimentalno potrjene fetotoksične in embriotoksične lastnosti, se uporaba paklitaksela med nosečnostjo predpisuje le v izjemnih primerih. Ženska mora med zdravljenjem uporabljati zanesljive metode kontracepcije, med dojenjem pa je treba dojenje prekiniti za celotno trajanje zdravljenja.

Kontraindikacije

Kontraindikacije za uporabo paklitaksela so lahko predvsem posledica individualne preobčutljivosti tako za to zdravilo kot za tista zdravila, v katerih farmacevtski obliki je prisoten makrogolglicerol ricinoleat.

Paklitaksel je vključen na seznam zdravil, ki jih je treba izključiti iz režima zdravljenja Kaposijevega sarkoma, ki se lahko pojavi pri aidsu, če število nevtrofilcev, zabeleženih med zdravljenjem, ni večje od 1000/μl.

Glede začetne količine prisotnih nevtrofilcev je treba omeniti tudi to, da če v solidnih tumorjih ne dosežejo 1500/μl, to dejstvo uvršča zdravilo v kategorijo nesprejemljivih za uporabo pri zdravljenju.

Paklitaksel se lahko uporablja z vsemi možnimi previdnostnimi ukrepi, če je trombocitopenija manjša od 100.000/μl. Če je njegov kvantitativni kazalnik pod spodnjo mejo 1500/μl, je zdravilo vsekakor kontraindicirano.

Prepovedano je v primerih odpovedi jeter, hude srčne ishemije, aritmije in anamneze miokardnega infarkta pred manj kot šestimi meseci.

Prav tako je priporočljivo, da se med nosečnostjo, dojenjem in dojenjem vzdržite uporabe paklitaksela.

Obstajajo tudi nekateri primeri, ki niso neposredne kontraindikacije, vendar zahtevajo večjo pozornost med uporabo paklitaksela. To so kronično srčno popuščanje, angina pektoris, motnje srčnega ritma. To vključuje tudi številne nalezljive bolezni.

Kot vsako drugo zdravilo ima tudi paklitaksel svoje prednosti in slabosti, saj kaže agresiven radikalni učinek, kar odlikuje številna zdravila, ki se uporabljajo v protitumorskem zdravljenju. Hkrati pa je cena za tako doseženo učinkovitost pogosto vse vrste neželenih stranskih učinkov. Zato obstajajo kontraindikacije za uporabo paklitaksela in posebna navodila, namenjena preprečevanju in zmanjševanju možnosti vseh vrst spremljajočih negativnih pojavov.

[ 21 ], [ 22 ]

Stranski učinki Paklitaksel

Pogostost in resnost neželenih učinkov paklitaksela sta v veliki meri odvisni od odmerka.

V prvih urah po dajanju zdravila se lahko razvije alergijska reakcija, kot so bronhospazem, znižan krvni tlak, zardevanje obraza, bolečine v prsih in kožni izpuščaj.

Tisti organi v človeškem telesu, ki sodelujejo v procesih, povezanih z izvajanjem hematopoetske funkcije, lahko pokažejo svojo specifično reakcijo na uporabo zdravila v obliki razvoja anemije, trombocitopenije in nevtropenije. Glavni dejavnik, zaradi katerega je treba omejiti povečanje odmerka, je, da uporaba povečanih odmerkov zavira delovanje kostnega mozga, kar s svojim toksičnim učinkom še posebej vpliva na granulocitni klic. Raven nevtrofilcev doseže najnižjo točko v časovnem obdobju od 8. do 11. dne, nato pa se po treh tednih normalizira.

Značilni simptomi med zdravljenjem s paklitakselom so lastna srčno-žilnemu sistemu. Neželeni učinki se kažejo kot pojav neugodne dinamike sprememb arterijskega tlaka, predvsem s težnjo po njegovem znižanju. Zvišanje krvnega tlaka se opazi v manj primerih. Posledica uporabe zdravila je lahko pojav povečanega srčnega utripa, bradikardije, pojava atrioventrikularnega bloka, razvoj žilne tromboze in tromboflebitisa. Opažene so spremembe kazalnikov srčnega utripa na elektrokardiogramu.

Zaradi aktivnega delovanja zdravila v telesu pride do napada na centralni živčni sistem. To se kaže predvsem v paresteziji. Redko se pojavijo primeri epileptičnih napadov tipa grand mal, razvoj ataksije, encefalopatije, okvare vida in avtonomne nevropatije. Slednja pa pogosto povzroči paralitično črevesno obstrukcijo in ortostatsko hipotenzijo.

Paklitaksel lahko negativno vpliva na delovanje jeter, kar povzroči zvišanje jetrnih transaminaz (predvsem AST), alkalne fosfataze in bilirubina v serumu. Pojavita se lahko jetrna encefalopatija in hepatonekroza.

Dihalni sistem se na delovanje zdravila odzove s pljučno fibrozo, intersticijsko pljučnico in pojavom pljučne embolije. Pri sočasni uporabi paklitaksela z radioterapijo obstaja povečano tveganje za razvoj radiacijske pljučnice.

Nastale disfunkcije prebavnega sistema se odražajo v pojavu slabosti, bruhanja, driske, zaprtja in razvoja anoreksije.

Mišično-skeletni sistem lahko prizadenejo tudi neželeni učinki, ki se kažejo v mialgiji in artralgiji.

Neželeni učinki paklitaksela lahko vplivajo na različne organe in sisteme telesa ter imajo precej resne posledice. Zato je zelo pomembno, da se zdravilo uporablja pod zdravniškim nadzorom in ob skrbnem upoštevanju skrbno izbranega odmerka, kar bo privedlo do največjega možnega pozitivnega rezultata in hkrati imelo najmanjši negativen vpliv na bolnikovo stanje.

Preveliko odmerjanje

Za določitev optimalnega režima in potrebnih odmerkov paklitaksela za vsakega posameznega bolnika se uporabljajo informacije iz posebne medicinske referenčne literature. Naloga zdravnika specialista v zvezi s tem je izbrati najmanjši možni odmerek, ki prispeva k doseganju pozitivnega napredka pri celjenju in hkrati preprečuje nastanek negativnih posledic, ki se lahko pojavijo, če je prekoračena potrebna optimalna količina zdravila.

V primeru dajanja nerazumno visokih odmerkov je za preveliko odmerjanje značilen določen seznam simptomatskih manifestacij.

Ko zdravilo vstopi v človeško telo v prekomernih količinah, povzroči znatno zmanjšanje aktivnosti procesov, povezanih s hematopoetsko funkcijo kostnega mozga.

Prizadet je tudi centralni živčni sistem, njegov odziv pa je razvoj periferne nevropatije.

Opaža se pojav mukozitisa, pri katerem se razvijejo vnetni procesi v sluznicah različnih notranjih organov, pojavi pa se tudi njihova razjeda.

Da bi se izognili takšnim negativnim posledicam prevelikega odmerjanja, mora zdravnik bolnikovo stanje nenehno spremljati ves čas zdravljenja, v katerem se uporablja paklitaksel. Posebno pozornost je treba nameniti številu nevtrofilcev v krvi. Če so njihove vrednosti več kot en teden nižje od 500/mm3 ali če je periferna nevtropenija huda, je treba nadaljnje cikle zdravljenja izvesti z 20 % zmanjšanjem odmerkov.

Preveliko odmerjanje paklitaksela ne zahteva posebnega zdravljenja, vsi terapevtski ukrepi so simptomatski. Trenutno ni protistrupa za zdravilo.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Na podlagi študij o interakciji paklitaksela z drugimi zdravili lahko trdimo, da je mielotoksični učinek pri zaporedni uporabi paklitaksela in cisplatina bolj izrazit, če se infundirata zaporedno – najprej cisplatin, nato paklitaksel. Skupni očistek slednjega se je v tem pogledu odlikoval s približno 20-odstotnim zmanjšanjem povprečnih vrednosti.

Ko je bil cimetidin uporabljen pred infuzijo zdravila, se povprečni skupni očistek paklitaksela ni spremenil.

Podatki in vivo in in vitro lahko kažejo, da so presnovni procesi paklitaksela zavirani v kombinaciji z zdravili, ki zavirajo mikrosomsko oksidacijo, in sicer: verapamil, diazepam, ketokonazol, kinidin, ciklosporin, cimetidin itd.

V primerih, ko uporabo zdravila spremlja hkratna vključitev deksametazona, ranitidina in difenhidramina v režim zdravljenja, to nikakor ne vpliva na njegovo vezavo na beljakovine v krvni plazmi.

Medsebojno delovanje paklitaksela z drugimi zdravili lahko, odvisno od nastalih kombinacij, bodisi poveča bodisi zmanjša resnost določenih vidikov njegove uporabe. V nekaterih primerih lahko to prispeva k doseganju boljšega terapevtskega učinka zdravila, v drugih pa zmanjša učinkovitost njegove uporabe. Vse te dejavnike je treba upoštevati pri pripravi racionalnega načrta zdravljenja.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo je močno zdravilo in zato glede na merila za posebne pogoje shranjevanja zdravil spada v skupino B. To pomeni, da pogoji shranjevanja paklitaksela zahtevajo predvsem posebne previdnostne ukrepe in da ga je treba shranjevati ločeno od vseh drugih farmacevtskih izdelkov.

Nemogoče je prezreti tako posebnost, kot je dejstvo, da lahko nekatere sestavine, ki so del paklitaksela, povzročijo ekstrakcijo di-2-heksil ftalata (DEHP) iz plastificiranih posod iz polivinilklorida. Dlje ko je zdravilo shranjeno v taki posodi, bolj se povečuje njegova koncentracija v raztopini in s tem se DEHP vedno bolj izpira. Na podlagi tega je treba tako za shranjevanje kot za uporabo zdravila uporabljati opremo, ki ne uporablja polivinilklorida.

Pogoji shranjevanja paklitaksela se sicer v osnovi ne razlikujejo bistveno od osnovnih pravil in načel, ki jih je treba upoštevati pri ravnanju s številnimi zdravili. To se nanaša predvsem na potrebo po zagotavljanju ustrezne temperature (v tem primeru 25 stopinj Celzija) in izključitvi izpostavljenosti svetlobi. Tradicionalno je tudi priporočljivo shranjevanje zdravil tam, kjer ne morejo priti v roke otrok.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Rok uporabnosti

Rok uporabnosti zdravila je 2 leti od datuma izdelave, navedenega na embalaži. Paklitaksela se ne sme uporabljati po preteku roka uporabnosti.