Patogeneza aplastične anemije

V skladu s sodobnimi idejami, ki temelji na številnih kulture, elektronsko mikroskopijo, histološko, biokemičnih, encimskih metod za študij, v patogenezo aplastične anemije imajo vrednost treh glavnih mehanizmov: Neposredna škoda pluripotentne matične celice (PSC), spremembe v mikrookolja izvornih celic in s tem zaviranje ali motnje njegove funkcije; imunopatološko stanje.

V skladu s sodobnimi koncepti, pantsntopenii vzrok na celičnem in kinetične ravni je znatno zmanjšanje števila PUK in bolj zrelo erythro- storjeno s predhodnimi sestavinami, mieloidnih in trombotsitopoeza. Vloga s kakovostjo napake preostalih izvornih celic Datum, izražen v njihovi nezmožnosti za proizvodnjo zadostne količine zrelih potomcev. Napaka CPM je primarna motnja, ki se kaže ali povečuje zaradi izpostavljenosti različnim etiološkim dejavnikom. Prednost CNT napake, kot vodilni dejavnik patogeneze aplastične anemije, temelji na prepoznavanju bolnikov z močno zmanjšanje sposobnosti celice, ki tvorijo kolonije kostnega mozga v klinični remisiji nadaljevali še zaznan in morfološko pokvarjene hemopoetičnih celic, kar kaže na funkcionalno neustrezne CPM. To je bilo ugotovljeno, da se zmanjša PSK znaša več kot 10% normalno pojavi odstopanj diferenciacija in proliferacija procese razširjenosti diferenciacije kot verjetno pojasnjuje zmanjšanje sposobnosti kostnega mozga kolonije tvori. Primat poškodbe UCS v aplastične anemije potrjujejo naslednja dejstva:

• aplastična anemija se lahko pojavi pri bolnikih, ki so prejemali kloramfenikol (levomitsetnna) ireverzibilno inhibiranje amino vključitev sekvenco v proteinov in sintezo mitohondrijske RNA v prednikov v kostnem mozgu, kar vodi do motenj v njihovem proliferacijo in diferenciacijo;
• izpostavljenost sevanju povzroči smrt del CPM in spremembe v sistemu prenašanja obsevanih sprememb vzrok za aplastično anemijo;
• učinkovitost alogenske presaditve kostnega mozga pri aplastični anemiji;
• aplastična anemija potrdili povezavo z klonskih bolezni - morebitno preoblikovanja aplastične anemije pri paroksizmalno nočno hemoglobinurijo, mielodisplastičnega sindroma, akutne mieloične levkemije.

Zdaj je verjel, da je zmanjšanje bazena hemopoetičnih prednikov posredovana s mehanizma celične smrti programirano (apoptozo). Razlog za razvoj krvotvornih aplazije verjetno povečano apoptozo matičnih celic. Večja dovzetnost za izvornih celic apoptoze lahko prirojena (npr Domnevni mehanizem prirojene aplazijo) s prekomerno ali proapoptotičnih genov aktiviranih udeležence imunskega odziva inducirane (idiopatska aplazija, aplazija po infuziji limfocitov dajalca) ali mielotoksičnimi učinkov (y-žarki). Ugotovljeno je bilo, da se stopnje redukcije predhodnega bazena in specifičnih efektorskih mehanizmov apoptoze razlikujejo za različne variante A.

Pomemben vidik patogeneze aplastične anemije je patologija hematopoetskega mikrosokusa. Možna primarna okvara hematopoetičnih mikrookolja celic, kar dokazuje zmanjšanje funkcij, ki tvorijo kolonije fibroblastov kostnega mozga in ultrastrukturni sprememb in ultratsitohimicheskih kazalcev kostnega mozga stromalnih celic mikrookolju. Tako je pri bolnikih z aplastične anemije, skupaj z vseh maščobnih degeneracijo skupne vsem opazili spremembe v stromalnih celic, ne glede na lokacijo v parenhima kostnega mozga. Poleg tega smo opazili povečanje vsebnosti mitohondrije, ribosomov in polisomov v citoplazmi celic. Možna je okvara delovanja stroma kostnega mozga, kar vodi k zmanjšanju sposobnosti stromalnih celic za izolacijo hematopoetskih rastnih faktorjev. Pomembna vloga pri spreminjanju hematopoetskega mikrookolja je namenjena virusom. Znano je, da je skupina virusov, ki lahko vplivajo na kostni mozeg - je virus hepatitisa C, virus denge je Epstein-Barr virusa, citomegalovirusa, parvovirus B19, virus človeške imunske pomanjkljivosti. Virusi lahko vpliva na hemopoetičnih celice, neposredno in tudi prek spremembe krvotvornih mikrookolja, kar dokazuje odkrivanje multiple patološkega vključitev v jedrih skoraj vseh stromalnih celic z elektronsko mikroskopijo. Stalna virusni delci lahko vplivajo genske aparat celic, kar popači prenos vrednosti genetskih informacij na druge celice in zmanjša interakcije celica-celica, ki se lahko podedovane.

Pomembni imunološki mehanizmi razvoja aplastične anemije. Opisuje različne imunske pojave, ki ciljajo lahko hematopoetski tkiva: povečana aktivnost limfocitov T (predvsem fenotip CD 8) s povečano proizvodnjo interlevkina-2 in inhibicijo interlevkina-1, depresije delovanja naravnih celic ubijalk, pri motnjah monocit zorenje v makrofagih, povečanje proizvodnje interferona, po možnosti prisotnosti protiteles, ki zavirajo aktivnost celic, ki tvorijo kolonije. Poročali o povečanju izražanje antigenov histokompatibilnih DR 2 in povišan nivo tumorskega nekroznega faktorja, ki je močan inhibitor hematopoeze. Ti imunološki premiki povzročajo inhibicijo hemopoeze in spodbujajo razvoj aplazije hematopoeze.

Tako so multifaktorski patološki mehanizmi leži na osnovi razvoja aplastične anemije.

Zaradi škodljivega učinka je kostni mozeg bolnikov z aplastično anemijo podvržen številnim pomembnim spremembam. Neizogibni zmanjšanje vsebovana proliferirajoče hemopoetičnih celic, kar vodi do znatnega zmanjšanja različnimi stopnjami celularnost (jedro) kostnega mozga, kot tudi kostnega nadomestka mozga maščobnega tkiva (maščobne infiltracije), povečanje števila limfoidnih celic in strome celic. V hudih primerih pride do skoraj popolnega izginotja hematopoetskega tkiva. Znano je, da se življenjska doba rdečih krvničk v aplastične anemije skrajšana, se da z zmanjšano aktivnostjo posamezne encime eritroidnih splošno povzroča, istočasno v obdobju akutne bolezni izrazito povečanje stopnje fetalnega hemoglobina. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da pride do intra-cerebralne motnje eritroidnih celic.

Leykopoeza patologija kaže zmanjšanje števila granulocitov in kršitve njihovih nalog, so strukturne spremembe v limfnem bazenu v povezavi z zmanjšanimi limfocitov kinetike. Zmanjšane vrednosti humoralne imunosti (koncentracija imunoglobinov G in A) in nespecifični zaščitni faktorji (beta-lizin, lizocim). Kršitev thrombocytopoiesis izražena v trombocitopenijo, hitro zmanjšanje števila megakariocitov v kostnem mozgu, raznih morfoloških sprememb. Življenjska doba trombocitov je zmerno skrajšana.

V patogenezo podedovane aplastične anemije pripisuje velik pomen genetskih napak in vpliv škodljivih učinkov v zgodnjih fazah embriogeneze. Sedaj je bilo ugotovljeno, da je pojav podedoval aplastične anemije povezana s povečanim prirojeno težnjo apoptozo CPM. Morda podedovali Fanconijeve anemija avtosomna recesivna način; približno 10-20% bolnikov se je rodilo iz tesno povezanih zakonskih zvez. Citogenetske študije pri otrocih s Fanconijevim anemijo so pokazale različne spremembe v kromosomsko strukturo v različnih kromosomskih aberacij (zlomi kromatidni, vrzeli, spreminjanjem izmenjave, endoreduplikacije) zaradi sprememb v kromosomih 1 in 7 (popolno ali delno delecijo ali transformacije). Prej je veljalo prepričanje, da je patogeneza Fanconijevim anemije napak v popravilo DNA, ker mnogi agenti, ki se imenuje klastogena se uporabljajo za diagnozo Fanconijevega anemije, ki kažejo na zgoraj omenjenem mehanizmu. Ta sredstva (mitomicin C, diepoxybutane, dušikova gorčica) poškodbe DNA, ki povzročajo verige zamreženje med njenimi znotraj verig in njihovih vrzeli. Trenutno se lahko šteje kot alternativna hipoteza predlagal, da poveča občutljivost celice za bolnike z Fanconijeve anemija mitomicina C, povezane s škodo, ki jo kisikom radikalom namesto neredov zamreženje verige DNA povzročil. Prosti kisikovi ostanki vključujejo superoksidni anion, vodikov peroksid in hidroksilni radikal. So mutagene in hidroksilni ion, zlasti lahko povzroči anomalije kromosomske in prelome DNK. Obstajajo različne razstrupljanja mehanizmi za odstranjevanje kisika prostih radikalov in zaščito celic pred poškodbami. Ti vključujejo encimske sisteme superoxide dismutase (SOD) in katalaze. Dodajanje SOD ali katalaze do limfocitov pri bolnikih z anemijo Fanconi zmanjšuje poškodbe kromosoma. Klinične študije, ki uporabljajo rekombinantni SOD, so pokazale, da se število napak zmanjša, če je predpisano v več primerih. Pridobljeni podatki služili kot podlaga za pregled vloge kisikovih prostih radikalov v obstoj povečane občutljivosti celic pri bolnikih s Fanconijeve anemija mitomicina C, in preučiti vlogo apoptozo v dani situaciji. Mitomicin C obstaja v inaktiviranem stanju in v obliki oksida. Množica encimov v celici lahko katalizirajo izgubo enega elektrona na molekulo mitomicina C, ki je zelo aktiven. Pri nizki koncentraciji kisika, ki obstaja v celicah gipoksirovannyh celične linije, mitomicin C, in z reakcijo z DNA povzroči nastanek navzkrižnih povezav. Vendar pa pri visoki koncentraciji kisika, ki je značilna za konvencionalne celične kulture, mitomicina C pereokislyaetsya kisikom, da se tvori kisikove proste radikale in njegove sposobnosti, da se tvori prečne vezi z DNA znatno zmanjša. Študija apoptoze poteka prek posebnih raziskovalnih sistemov je pokazala, da pri nizkih (5%) razlike koncentracija kisika v izražanju apoptoze v normalnih celic in celic bolnikov s Fanconijevim anemijo, manjka. Vendar, kadar koncentracija visoka kisika (20%), ki prispeva k tvorbi prostih radikalov pod vplivom mitomicina C apoptoze v celicah bolnikov s je Fanconijeve anemija bolj izrazit in kvalitativno drugačna kot v normalnih celicah.

Ko Črna anemija ventilator Diamond je pokazala, da se bolezen ni povezana z izgubo sposobnosti za ohranitev mikrookolje za eritropoezo, niti z reakcijo imunskega sistema proti eritroidne prednikov (študije, ki podpirajo to hipotezo so pokazale, odvisni od transfuzije alloimmunization). Najverjetnejši hipoteza anemija Črna ventilatorja Diamond - intracelularni napaka v prenos signalov oziroma transkripciji faktorjev mehanizme v zgodnji hematopoeze (prvih eritroidne prednikov in pluripotentnih matičnih celic). Takšne spremembe lahko vodijo k povečanju občutljivosti na apoptoze eritroidne celice: kadar kultiviramo in vitro brez eritropoetina take celice v programiranem celične smrti hitreje od normalnih celic iz kontrolne skupine.

Genetics Črna anemija ventilator Diamond: več kot 75% primerov - sporadičnih, 25% bolnikov najde genske mutacije lociran na kromosomu 19ql3, ki kodira ribosomsko proteinsko S19. Posledica te mutacije je nastanek anemije Blackfang-Diamond. Mutacija gena se pojavlja v sporadičnih in družinskih primerih anemije, ko je v eni družini opaziti več bolnikov s to anemijo. Družinske primeri vključujejo očitno prevladujoč slabokrvnost dedovanje proband in enega od staršev ali pojav anomalij iz rojeni bratje in sestre med seboj; ni izključena možnost avtosomalne recesivne in X-vezane kromosomske dediščine. Naključne anomalije so odkrili pri večini bolnikov z anemijo Blackfang-Diamond, na primer anomalije kromosomov 1 in 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]