Patogeneza hipotrofije

Patogeneza hipotrofije je kompleksna. Kljub raznolikosti etioloških dejavnikov temelji na kronični stresni reakciji - eni od univerzalnih nespecifičnih patofizioloških reakcij telesa, ki se pojavlja pri številnih boleznih, pa tudi pri dolgotrajni izpostavljenosti različnim škodljivim dejavnikom.

Vpliv stresnih dejavnikov povzroča kompleksne spremembe in kompleksno reakcijo vseh členov nevroendokrino-imunskega sistema, kar vodi do radikalnega prestrukturiranja presnovnih procesov in spremembe reaktivnosti telesa. Otrokov bazalni metabolizem se močno poveča, potreba po energiji in plastični snovi pa se znatno poveča.

Povečane potrebe po beljakovinah in kalorijah pri otrocih s patologijo)

Država	Klinične manifestacije	Potreba
		Energija, %	Beljakovine, %
Zdravo	Nobena	100	100
Blag stres	Anemija, vročina, blaga okužba, manjši kirurški poseg	100–120	150–180
Zmeren stres	Poškodba mišično-skeletnega sistema, poslabšanje kronične bolezni	120–140	200–250
Pomemben stres	Sepsa, huda travma, večji kirurški poseg	140–170	250–300
Hud stres	Hude opekline, hitra rehabilitacija v primeru hipotrofije	170–200	300–400

Hormonski odziv pri hipotrofiji je kombiniran, vendar prevladuje katabolna smer procesov. Povečanje ravni kateholaminov, glukagona in kortizola (močnih katabolnih hormonov) vodi do povečane lipolize in uničenja beljakovin z mobilizacijo aminokislin (predvsem iz skeletnih mišic), pa tudi do aktivacije jetrne glukoneogeneze. Poleg tega se poveča aktivnost ščitničnih hormonov, opazimo povečanje ravni antidiuretičnega hormona in razvoj hiperaldosteronizma, kar bistveno spremeni ravnovesje elektrolitov v telesu otroka s hipotrofijo. Poleg katabolnih hormonov se poveča tudi proizvodnja anabolnih hormonov, zlasti STH, vendar se njegova koncentracija poveča ob ozadju nizke ravni somatomedinov in inzulinu podobnega rastnega faktorja, kar popolnoma nevtralizira njegovo aktivnost. Raven drugega anaboličnega hormona - inzulina - je pri hipotrofiji običajno zmanjšana, poleg tega pa je njegova aktivnost oslabljena na receptorski in post-receptorski ravni. Možni vzroki za inzulinsko rezistenco pri hipotrofiji:

• znatno povečanje aktivnosti kontrainsularnih hormonov;
• visoke ravni neesterificiranih maščobnih kislin v serumu na ozadju aktivirane lipolize;
• elektrolitsko neravnovesje v obliki zmanjšane ravni kroma, kalija in cinka.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Neravnovesje vode in elektrolitov

Takšne motnje nevroendokrine regulacije pri otrocih s hipotrofijo vodijo do pomembnih sprememb v notranjem okolju telesa in telesni sestavi. Raven splošne hidracije se močno poveča: vsebnost vode v telesu se poveča za 20–25 % in doseže 89 % celotne telesne teže, medtem ko pri otrocih ta številka običajno ne presega 60–67 %. Raven hidracije se poveča tako zaradi znotrajcelične kot (v večji meri) zunajcelične tekočine. Hkrati opazimo prerazporeditev tekočine v telesu: tekočina se koncentrira predvsem v intersticijskem prostoru, BCC pa se močno zmanjša (na 50 % normalne ravni), kar je verjetno povezano z razvojem hipoalbuminemije in zmanjšanjem osmotskega tlaka krvne plazme pri otrocih s hipotrofijo.

Zmanjšanje BCC povzroči zmanjšanje pretoka in filtracije plazme skozi ledvice, kar spodbuja nadaljnje povečanje proizvodnje antidiuretičnega hormona in aldosterona ter zadrževanje natrija in vode v telesu, s čimer se zapre začaran krog. Pri otrocih s hipotrofijo opazimo močan presežek natrija v telesu tudi brez edema, natrij pa se kopiči predvsem v medceličnem prostoru. Vsebnost celotnega natrija v telesu s hipotrofijo se poveča skoraj 8-krat, medtem ko lahko njegova raven v serumu ostane v normalnih mejah ali je nekoliko povišana. Raven celotnega kalija v telesu se zmanjša na 25-30 mmol/kg, pri zdravem otroku pa je ta številka 45-50 mmol/kg. Zmanjšanje vsebnosti celotnega kalija je neposredno povezano z zaviranjem sinteze beljakovin in zadrževanjem natrija v telesu. Pri hipotrofiji se zmanjša tudi raven drugih mineralov: magnezija (za 20-30 %), fosforja, železa, cinka, bakra. Opaženo je pomanjkanje večine vitaminov, topnih v vodi in maščobah.

Spremembe v presnovi beljakovin

Presnova beljakovin je pri hipotrofiji najbolj podvržena spremembam. Skupna vsebnost beljakovin v telesu otroka s hipotrofijo se zmanjša za 20-30%. Opaženo je zmanjšanje tako mišičnega (za 50 %) kot visceralnega beljakovinskega bazena. Skupna raven albumina v telesu se zmanjša za 50 %, vendar se ekstravaskularni albuminski bazen aktivno mobilizira in vrne v krvni obtok. Koncentracija večine transportnih beljakovin v krvni plazmi se zmanjša: transferin, ceruloplazmin, protein, ki veže retinol. Zmanjša se raven fibrinogena in večine faktorjev strjevanja krvi (II, VII, X, V). Spremeni se aminokislinska sestava beljakovin: raven esencialnih aminokislin se zmanjša za 50 %, delež aminokislin z razvejano stransko verigo se zmanjša, vsebnost valina se zmanjša za 8-krat. Zaradi zaviranja katabolizma lizina in histidina njihova raven ostane praktično nespremenjena. Vsebnost alanina in drugih glikogenih aminokislin v telesu se znatno poveča zaradi razgradnje mišičnih beljakovin in povečanja aktivnosti transaminaz v mišičnem tkivu.

Spremembe v presnovi beljakovin so postopne in prilagodljive. Telo se prilagodi znatno zmanjšanemu pretoku beljakovin od zunaj, otrok s hipotrofijo pa doživlja »ohranjanje« lastne presnove beljakovin. Poleg zaviranja sinteze se razgradnja albumina upočasni v povprečju za 50 %. Razpolovna doba albumina se podvoji. Pri hipotrofiji se učinkovitost ponovne uporabe aminokislin v telesu poveča na 90–95 %, medtem ko ta številka običajno ne presega 75 %. Encimska aktivnost jeter se poveča s hkratnim zaviranjem proizvodnje in izločanja sečnine (do 65–37 % normalne ravni). Mišične beljakovine se aktivno uporabljajo za vzdrževanje ustrezne ravni serumskih in jetrnih beljakovinskih zalog. V mišičnem tkivu se razvije zaviranje sintetične aktivnosti, poveča pa se izločanje kreatinina, hidroksiprolina in 3-metilhistidina z urinom.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Spremembe v presnovi maščob

Zaradi povečane lipolize se pri otrocih s hipotrofijo opazi trikratno zmanjšanje volumna maščobnega tkiva. Maščobe se aktivno uporabljajo za procese glukoneogeneze, kar vodi do znižanja ravni trigliceridov, holesterola in fosfolipidov v serumu. Lipoproteini zelo nizke gostote so v krvni plazmi praktično odsotni, koncentracija lipoproteinov nizke gostote pa se znatno zmanjša. Zaradi pomanjkanja apoproteinov, pomanjkanja lizina, holina in karnitina v telesu je motena sinteza lipoproteinov. Opaženo je izrazito pomanjkanje esencialnih maščobnih kislin. Zmanjšana aktivnost lipoproteinske lipaze vodi do motene izrabe trigliceridov v tkivih; preobremenitev s trigliceridi (njihova vsebnost se poveča za 40 %) z nezadostno količino lipoproteinov nizke gostote negativno vpliva na delovanje jeter, kar vodi v razvoj baloniranja in maščobne degeneracije hepatocitov.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Spremembe v prebavilih

Distrofične spremembe v sluznici tankega črevesa vodijo do atrofije resic in izginotja krtačastega roba. Sekretorna funkcija prebavnih žlez je oslabljena, kislost želodčnega soka se zmanjša, proizvodnja in aktivnost prebavnih encimov ter žolčnih izločkov pa sta zavrti. Pregradna funkcija črevesne sluznice trpi: medcelična interakcija enterocitov je oslabljena, proizvodnja lizocima in sekretornega imunoglobulina A je zavrta. Zaradi distrofije mišičnih plasti črevesne stene je motena črevesna motiliteta, razvije se splošna hipotenzija in dilatacija s periodičnimi valovi antiperistaltike. Takšne spremembe v prebavilih vodijo do razvoja maldigescije, malabsorpcije, ascendentne bakterijske kontaminacije tankega črevesa in poslabšanja BEM.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Spremembe v srčno-žilnem sistemu

Pri otrocih s hipotrofijo je za srčno-žilni sistem značilna nagnjenost k centralizaciji krvnega obtoka, ki se pojavi na ozadju hipovolemije in se kaže s hiperdinamično reakcijo miokarda, pljučno hipertenzijo, spastičnim stanjem prekapilarnih arteriol in oslabljeno mikrohemocirkulacijo z znaki "sindroma blata" v mikrožilju. Hemodinamske motnje so patogenetično povezane s kronično stresno reakcijo. Pri hipotrofiji I. in II. stopnje opazimo naraščajočo simpatikotonijo in naraščajočo aktivnost centralnega regulatornega vezja, pri III. stopnji pa "odpoved prilagajanja", decentralizacijo regulacije s prehodom na avtonomne ravni. Pri hudi obliki hipotrofije opazimo negativni kronotropni učinek, nagnjenost k hipotenziji, bradikardijo in veliko tveganje za hipovolemični šok. Vendar pa je treba infuzijsko terapijo uporabljati zelo previdno, saj zaradi visoke hidracije tkiv, sprememb v mikrocirkulaciji in razvoja natrijevo-kalijevega neravnovesja obstaja veliko tveganje za hiter razvoj srčno-žilne odpovedi in sindroma nenadne smrti zaradi asistole.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Spremembe v imunskem sistemu

Pri otrocih s hipotrofijo se razvije prehodna sekundarna imunska pomanjkljivost (metabolična imunodepresija). Patogenetska povezava pri motnjah imunološke reaktivnosti pri hipotrofiji so presnovni premiki, povezani z izrazitim pomanjkanjem plastične snovi (beljakovine), nestabilnostjo presnove ogljikovih hidratov z vrhovi prehodne hiperglikemije in preklopom presnove predvsem na presnovo lipidov. Opažene so motnje tako prirojene kot pridobljene imunosti. Motnje prirojene imunske zaščite pri hipotrofiji se večinoma nanašajo na mikrocitno fagocitozo. Zaradi motenega zorenja nevtrofilcev in njihove mobilizacije iz kostnega mozga se število nevtrofilcev v krvnem obtoku pri hipotrofiji nekoliko zmanjša, vendar njihova funkcionalna aktivnost znatno trpi: kemitaktična in opsonizirajoča aktivnost nevtrofilcev je zavirana, njihova sposobnost lize fagocitiranih bakterij in gliv pa je oslabljena. Funkcija makrofagov nekoliko trpi. Hipotrofija ne vodi do pomembnih motenj sistema komplementa, vendar se ob prisotnosti okužbe slednji hitro izčrpa. Opaženo je zmanjšanje števila in litične aktivnosti NK celic. Pri pridobljeni imunosti je celična povezava imunske obrambe najbolj poškodovana pri hipotrofiji. Tako primarni kot sekundarni celični imunski odzivi so zavirani. Absolutno število celic T, zlasti CD4, se zmanjša, razmerje CD4/CD8 pa je porušeno. Raven imunoglobulinov se običajno ne spremeni, vendar imajo ta protitelesa nizko afiniteto in specifičnost.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Kvašiorkor

Kwashiorkor je posebna vrsta hipotrofije, pri njenem razvoju pa pomembno vlogo igra pretežno ogljikohidratna prehrana z ostrim primanjkljajem beljakovinske hrane in nanosom sekundarne okužbe na ozadju nezadostne prehrane in oslabljene prilagoditve, kar povzroči znatno prestrukturiranje presnovnih procesov v telesu in predvsem beljakovinsko-sintetične funkcije jeter. V jetrih je blokirana sinteza visceralnih transportnih beljakovin (kot so albumin, transferin, lipoproteini) in aktivira se proizvodnja beljakovin akutne faze, potrebnih za zagotavljanje vnetnega odziva telesa. Na ozadju pomanjkanja transportnih beljakovin se hitro razvijeta hipoonkotični edem in maščobna degeneracija jeter. Kwashiorkor je, tako kot druge oblike hipotrofije, manifestacija klasične stresne reakcije, vendar je njen razvoj pospešen, zato zgoraj opisane motnje homeostaze veljajo tudi za to obliko hipotrofije, vendar so bolj akutne in intenzivne.