Patogeneza intersticijskega nefritisa

Zaradi raznolikosti etioloških dejavnikov je patogeneza tubulointersticijskega nefritisa dvoumna.

Razvoj postinfekcijskega tubulointersticijskega nefritisa je povezan z učinkom toksinov mikroorganizmov in njihovih antigenov na endotelij intersticijskih kapilar in bazalno membrano tubulov. To vodi do neposredne poškodbe celic, povečane prepustnosti kapilar in vključitve nespecifičnih vnetnih dejavnikov. Poleg neposrednih toksičnih učinkov se razvije imunološko posredovana poškodba endotelija in tubulov.

Kemikalije, soli težkih kovin in zdravila, ko se izločajo skozi ledvice, imajo lahko tudi neposreden škodljiv učinek na tubularni epitelij. Vendar pa bo razvoj imunskih reakcij, pri katerih zdravila delujejo kot alergeni ali hapteni, primarnega pomena za razvoj in vzdrževanje vnetja, zlasti pri tubulointersticijskem nefritisu, ki ga povzročajo zdravila.

Pri primarnih in sekundarnih dismetaboličnih nefropatijah, predvsem v primeru motenj presnove purinov in oksalne kisline, se kristali kopičijo v celicah tubulov in intersticija, kjer jih poškoduje neposredno mehansko delovanje soli, aktivacija fagocitoze in sproščanje vnetnih mediatorjev iz makrofagov in nevtrofilcev. Posledično se razvije celična senzibilizacija na antigene krtačastega roba tubularnega epitelija in intersticija ter na antigene glomerularne bazalne membrane.

Razvoj tubulointersticijskega nefritisa pri disembriogenezi ledvičnega tkiva je povezan z nezrelostjo in moteno strukturo tubulov, hemodinamskimi motnjami, morebitno moteno specifičnostjo strukturnih beljakovin tubularnih celic in njihove bazalne membrane na eni strani ter delnimi imunskimi motnjami na drugi strani.

Hude motnje krvnega in limfnega obtoka, ki se razvijajo tako akutno (šok, kolaps, DIC sindrom itd.) kot kronično (z različnimi razvojnimi anomalijami), bodo motnje urodinamike prispevale k razvoju hipoksične distrofije in atrofije tubularnih celic in žilnega endotelija, aktivaciji makrofagov in fibroblastov, kar vodi v razvoj avtoimunskih procesov.

Kljub raznolikosti vzrokov za tubulointersticijski nefritis torej njegova patogeneza nedvomno vključuje imunske mehanizme, motnje krvnega obtoka in membranopatološke procese.

Pri razvoju imunskih reakcij pri tubulointersticijskem nefritisu lahko ločimo štiri mehanizme:

1. Citotoksični mehanizem. Poškodba tubularne bazalne membrane zaradi vpliva različnih dejavnikov (povzročiteljev okužb, toksinov, kemičnih spojin itd.) vodi do sproščanja avtoantigenov, njihovega vstopa v kri s posledično tvorbo avtoprotiteles (avtoimunski mehanizem). Poleg tega lahko različna zdravila, toksini in druge kemične spojine delujejo kot hapteni in, ko se fiksirajo na tubularni bazalni membrani, ji dajo nove antigenske lastnosti, kar povzroči nastajanje in odlaganje protiteles (imunološko posredovana citotoksičnost). Poleg tega je možna tvorba protiteles proti navzkrižnim antigenom mikroorganizmov in tubularni bazalni membrani. Nastala protitelesa (IgG) se linearno odlagajo vzdolž tubularne bazalne membrane in v intersticiju, kar povzroča aktivacijo sistema komplementa in poškodbe celic z razvojem celične infiltracije in intersticijskega edema.
2. Mehanizem imunskih kompleksov. Imunski kompleksi se lahko tvorijo tako v krvnem obtoku kot in situ. V tem primeru imunski kompleksi v krvnem obtoku pogosto vsebujejo ekstrarenalne antigene (npr. mikrobne), imunski kompleksi in situ pa se pogosto tvorijo s sodelovanjem tubularnih antigenov. V skladu s tem se imunski kompleksi lahko odlagajo ne le vzdolž tubularne bazalne membrane, temveč tudi perivaskularno in v intersticiju. Odlaganje imunskih kompleksov bo povzročilo aktivacijo sistema komplementa, celično uničenje tubulov in žilnega endotelija, limfohistiocitno infiltracijo, spremembe v tubularni bazalni membrani in razvoj fibroze.
3. Reaginični mehanizem. Razvoj vnetja pri tem mehanizmu povzroči povečana tvorba IgE zaradi atopije. V tem primeru ledvica deluje kot "šok organ". Praviloma se pri tem mehanizmu pojavijo tudi druge manifestacije atopije (izpuščaj, eozinofilija). Intersticijska infiltracija se razvije predvsem zaradi eozinofilcev.
4. Celični mehanizem. Ta mehanizem temelji na kopičenju skupine T-limfocitov ubijalcev, senzibiliziranih na antigene, v tubulih, njihovi infiltraciji intersticija in razvoju preobčutljivostne reakcije zapoznelega tipa. Pogosto se odkrije kršitev razmerja med T-pomožnimi in T-supresorskimi celicami.

Snovi, ki povzročajo razvoj alergijskega (IgE-posredovanega) tubulointersticijskega nefritisa

Polsintetični penicilini Sulfonamidi Rifampicin Diuretiki (zlasti tiazidi, furosemid) Alopurinol

Azatioprin Antipirin Antikonvulzivi (zlasti fenitoin) Zlato Fenilbutazon

Imunsko vnetje vodi do povečane prepustnosti žil, zastoja krvi in razvoja intersticijskega edema, kar povzroči stiskanje ledvičnih tubulov in žil. Posledično se poveča intratubularni tlak in poslabšajo hemodinamske motnje. Pri hudih hemodinamskih motnjah se zmanjša hitrost glomerulne filtracije, poveča pa se raven kreatinina in sečnine v krvi. Stiskanje tubulov in hemodinamske motnje vodijo do epitelijske distrofije in disfunkcije tubulov, predvsem do zmanjšane resorpcije vode z razvojem poliurije in hipostenurije, kasneje pa do elektrolitskih motenj, tubularne acidoze itd. Pri hudi ishemiji se lahko razvije papilarna nekroza z masivno hematurijo.

Morfološko je akutni tubulointersticijski nefritis značilen po najbolj izrazitih znakih eksudativnega vnetja: intersticijski edem, fokalna ali difuzna limfohistiocitna, plazmocitna ali eozinofilna infiltracija. Celični infiltrat, ki se sprva nahaja perivaskularno, prodre v intertubularne prostore in uniči nefrocite. Poleg nekroze so opaženi tudi znaki tubularne distrofije: sploščenost epitelija do popolne atrofije, odebelitev, včasih dvojna kontura bazalne membrane, rupture bazalne membrane. Glomeruli pri akutnem tubulointersticijskem nefritisu so običajno nedotaknjeni.

Pri kroničnem tubulointersticijskem nefritisu v morfološki sliki prevladujejo znaki proliferacije vezivnega tkiva na ozadju tubularne atrofije z razvojem peritubularne fibroze in odebelitve bazalnih membran tubulov, perivaskularne skleroze, skleroze ledvičnih papil in hialinizacije glomerulov. Celični infiltrat predstavljajo predvsem aktivirani limfociti in makrofagi.

Dinamika morfoloških sprememb pri intersticijskem nefritisu

Dnevi bolezni	Morfološke spremembe
1. dan	Intersticijski edem, celični infiltrati s plazemskimi celicami in eozinofili, ki fagocitirajo imunske komplekse, ki vsebujejo IgE
2. dan	Okoli tubulov kortikalne cone se nahajajo infiltrati z velikimi mononuklearnimi celicami in eozinofili. Epitelijske celice tubulov vsebujejo veliko vakuol.
5. dan	Povečan edem in širjenje infiltratov v intersticij. Pomembne distrofične spremembe v tubulih, zlasti v distalnem delu.
10. dan	Največje morfološke spremembe so zaznane do 10. dne. Celični infiltrati so obilni ne le v intersticiju, temveč tudi v skorji. V glomerulih so levkociti. Tubule so razširjene, z vključki beljakovin in kristali oksalata. Bazalna membrana ima nejasne konture in je poškodovana.
Dnevi 11–120	Obračanje morfoloških sprememb

Imunofluorescenčna preiskava razkrije linearne (protitelesa) ali granularne (imunokompleksne) usedline imunoglobulinov (IgG, IgE, pri akutnem tubulointersticijskem nefritisu - IgM) in C3 komponento komplementa na bazalni membrani tubulov.

Pojav nestabilnosti celičnih membran in aktivacije procesov lipidne peroksidacije citomembran se v različni meri izražata pri tubulointersticijskem nefritisu katere koli geneze. Največji pomen pa pridobita pri tubulointersticijskem nefritisu, ki se je razvil kot posledica presnovnih motenj. V večini primerov je primarna nestabilnost membran tubularnega epitelija eden od vzrokov za kristalurijo. Zaradi genetske predispozicije ali toksičnih in hipoksičnih učinkov so procesi lipidne peroksidacije moteni z nastankom prostih radikalov, toksičnih oblik kisika, kar vodi do kopičenja sekundarnih toksičnih produktov lipidne peroksidacije, zlasti malonskega dialdehida. Vzporedno z aktivacijo procesov lipidne peroksidacije pri tubulointersticijskem nefritisu opazimo zmanjšanje aktivnosti encimov antioksidativnega obrambnega sistema, vključno s superoksid dismutazo, katere aktivnost se lahko zmanjša za štirikrat. Aktiven potek reakcij prostih radikalov na celičnih membranah v pogojih zmanjšane antioksidativne zaščite vodi do tubularne membranopatije, celičnega uničenja in sekundarne kristalurije.

Vpletenost tubulointersticijskega tkiva v patološki proces pri drugih nefropatijah zahteva posebno obravnavo, predvsem tubulointersticijske komponente (TIK) pri glomerulonefritisu. Raziskave številnih avtorjev kažejo, da je prognoza glomerulonefritisa (funkcionalne motnje ledvic, odpornost na patogenetsko terapijo) v večji meri odvisna od intersticijske fibroze kot od resnosti morfoloških sprememb v glomerulih.

Mehanizmi vpletenosti tubulointersticijskega aparata v patološki proces pri primarnem glomerulonefritisu vključujejo: moteno oskrbo tubulov in strome s krvjo; migracijo vnetnih celic in vstop vnetnih mediatorjev. Poškodba tubularnega epitelija je lahko posledica imunološkega procesa. Tubulointersticijska komponenta je možna pri vseh morfoloških tipih glomerulonefritisa. Glede na lokalizacijo in razširjenost lahko ločimo tri vrste takšnih sprememb: spremembe v tubularnem epiteliju (tubularna distrofija), ki se pojavijo pri vseh bolnikih; spremembe v tubularnem epiteliju v kombinaciji z žariščnimi spremembami v intersticiju; spremembe v tubularnem epiteliju v kombinaciji z difuznimi spremembami v stromi. Spremembe v intersticiju se ne pojavijo brez sprememb v tubularnem aparatu. Zgornje spremembe predstavljata dve vrsti:

1. celična infiltracija s stromalnim edemom;
2. celična infiltracija s sklerozo.

Najpogosteje se vnetna infiltracija in skleroza kombinirata. Tako naravo tubulointersticijskih sprememb pri razvoju različnih morfoloških oblik glomerulonefritisa predstavljajo tubularna distrofija; fokalne in difuzne spremembe v tubulointersticiju.

V zgodnjih fazah razvoja tubulointersticijskega nefritisa pri različnih vrstah glomerulonefritisa takšne spremembe niso posebej zaznavne, vendar se z naraščajočo resnostjo glomerulopatije povečuje tudi tubulointersticijska poškodba. Tubulointersticijski nefritis v obliki difuznih sprememb je najbolj izrazit pri bolnikih z membranskim glomerulonefritisom, mezangioproliferativnim glomerulonefritisom (MPGN), mezangiokapilarnim glomerulonefritisom (MCGN), fokalno segmentno glomerulosklerozo (FSGS) in fibroplastično varianto glomerulonefritisa.

Pri glomerulonefritisu s tubulointersticijskim nefritisom se odkrijejo selektivne motnje tubularnih funkcij ali kombinirano zmanjšanje tubularnih funkcij in glomerularne filtracije. Z širjenjem tubulointersticijskega nefritisa se osmotska koncentracijska funkcija zmanjša, encimurija in izločanje fibronektina v urinu se povečata.

Sklerozo ledvičnega tkiva določa kopičenje fibronektina, kolagena tipa 1 in 3 v ledvičnem intersticiju. Skupaj s tkivnim fibronektinom ni izključena tudi udeležba plazemskega fibronektina pri sklerozi ledvičnega tkiva. Poleg tega mezangialne celice glomerulov pri progresivnih oblikah glomerulonefritisa proizvajajo intersticijski kolagen tipa 3. V zdravi ledvici se kolagen tipa 1 in 3 nahajata le v intersticiju, medtem ko se pri nekaterih bolnikih z MsPGN in MCHN s TIC nahaja tudi v mezangiju. Difuzno odlaganje intersticijskega kolagena tipa 1 in 3 v intersticiju okoli glomerula, glomerularne kapsule in mezangija vodi do napredovanja skleroze.

Pri veliki večini bolnikov število supresorskih citotoksičnih limfocitov (CD8+) presega število pomagalnih induktorjev (CD4+). Razvoj TIC pri GN je določen predvsem s celičnimi imunskimi reakcijami, kar potrjuje prisotnost T-limfocitov v ledvičnem intersticiju.

Tako TIC različne resnosti spremlja vse morfološke vrste glomerulonefritisa in pomembno vpliva na prognozo glomerulonefritisa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]