Patogeneza juvenilnega kroničnega artritisa

Patogeneza juvenilnega revmatoidnega artritisa je bila v zadnjih letih intenzivno preučevana. Razvoj bolezni temelji na aktivaciji tako celične kot humoralne imunosti.

Tuji antigen absorbirajo in obdelajo antigen-predstavitvene celice (dendritične, makrofagi in druge), ki ga nato (ali informacije o njem) predstavijo T-limfocitom. Interakcija antigen-predstavitvene celice s CD4 ⁺ limfociti spodbuja njihovo sintezo ustreznih citokinov. Interlevkin-2 (IL-2), ki nastane med aktivacijo T-pomožnih celic tipa 1, interagira s specifičnimi receptorji IL-2 na različnih celicah imunskega sistema. To povzroči klonsko ekspanzijo T-limfocitov in spodbudi rast B-limfocitov. Slednje vodi do obsežne sinteze imunoglobulinov G s strani plazemskih celic, povečane aktivnosti naravnih ubijalcev in aktivira makrofage. Interlevkin-4 (IL-4), ki ga sintetizirajo T-pomožne celice tipa 2, povzroča aktivacijo humoralne komponente imunosti (sintezo protiteles), stimulacijo eozinofilcev in mastocitov ter razvoj alergijskih reakcij.

Aktivirani T-limfociti, makrofagi, fibroblasti in sinoviociti so sposobni proizvajati določen nabor provnetnih citokinov, ki igrajo pomembno vlogo pri razvoju sistemskih manifestacij in ohranjanju kroničnega vnetja v sklepih.

Citokini pri juvenilnem revmatoidnem artritisu

Citokini so skupina polipeptidov, ki posredujejo pri imunskem odzivu in vnetju. Aktivirajo rast, diferenciacijo in aktivacijo celic. Citokine lahko proizvaja veliko število celic, tisti, ki jih proizvajajo levkociti, pa se imenujejo interlevkini. Trenutno je znanih 18 interlevkinov. Levkociti proizvajajo tudi interferon-gama ter faktorja tumorske nekroze alfa in beta.

Vsi interlevkini so razdeljeni v dve skupini. Prva skupina vključuje IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 in IL-10, ki zagotavljajo imunoregulacijo, zlasti proliferacijo in diferenciacijo limfocitov. Druga skupina vključuje IL-1, IL-6, IL-8 in TNF-alfa. Ti citokini zagotavljajo razvoj vnetnih reakcij. Predhodnik T-limfocitov (T-limfociti) se diferencira v dve glavni vrsti T-pomožnih celic. Stopnja polarizacije in heterogenosti T-limfocitov odraža naravo antigenih dražljajev, usmerjenih na določene celice. Polarizacija Th1/2 se določi pri nalezljivih boleznih: lišmanijaza, listerioza, okužba z mikobakterijami s helminti, pa tudi v prisotnosti neinfekcijskih persistentnih antigenov, zlasti pri alergijah in avtoimunskih boleznih. Poleg tega se stopnja polarizacije limfocitov povečuje s kronizacijo imunskih odzivov. Diferenciacija T-pomožnih celic se pojavi predvsem pod vplivom dveh citokinov - IL-12 in IL-4. Interlevkin-12 proizvajajo monocitne antigen-predstavitvene celice, zlasti dendritične, in povzroča diferenciacijo Th0 v Th1, kar sodeluje pri aktivaciji celične povezave imunosti. Interlevkin-4 spodbuja diferenciacijo Th0 v Th2, kar aktivira humoralno povezavo imunosti. Ta dva načina diferenciacije T-limfocitov sta antagonistična. Na primer, IL-4 in IL-10, ki ju proizvaja tip Th2, zavirata aktivacijo tipa Th1.

Th1 sintetizirajo interlevkin-2, interferon-gama in faktor tumorske nekroze-beta, ki povzročajo aktivacijo celične komponente imunosti. Tip Th2 sintetizira IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 in IL-13 – citokine, ki spodbujajo aktivacijo humoralne komponente imunosti. Th0 lahko proizvaja vse vrste citokinov.

Citokine običajno delimo na pro- in protivnetne oziroma zaviralce citokinov. Provnetni citokini vključujejo IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferon-gama, protivnetni citokini pa IL-4, IL-10 in IL-13, pa tudi antagonist receptorja IL-1, transformirajoči rastni faktor beta, topni receptor za faktorje tumorske nekroze. Neravnovesje pro- in a-vnetnih citokinov je osnova za razvoj vnetnega procesa; ta je lahko akuten, kot na primer pri lajmski boreliozi, ko opazimo znatno povečanje IL-1 in TNF-alfa, in dolgotrajen, kot na primer pri avtoimunskih boleznih. Dolgotrajno neravnovesje citokinov je lahko posledica prisotnosti persistentnega antigena ali genetsko določenega neravnovesja v citokinskem omrežju. V prisotnosti slednjega se po imunskem odzivu na sprožilni dejavnik, ki je lahko virus ali bakterija, homeostaza ne obnovi in se razvije avtoimunska bolezen.

Analiza značilnosti celičnega odziva pri različnih variantah poteka juvenilnega revmatoidnega artritisa je pokazala, da pri sistemski varianti obstaja mešan odziv Thl/Th2-1 s prevlado aktivnosti pomočnikov tipa 1. Pauciartikularne in poliartikularne variante poteka juvenilnega revmatoidnega artritisa so v večji meri povezane z aktivacijo humoralne povezave imunosti in nastajanjem protiteles, torej s prevladujočo aktivnostjo pomočnikov tipa 2.

Glede na to, da je biološki učinek citokinov odvisen od njihove koncentracije in razmerja z njihovimi inhibitorji, je bilo izvedenih več študij za ugotavljanje povezave med aktivnostjo različnih variant juvenilnega revmatoidnega artritisa in citokinov. Rezultati, pridobljeni med študijami, so bili dvoumni. Večina študij je pokazala, da sistemska varianta bolezni korelira s povečanjem ravni topnega receptorja IL-2, pa tudi IL-6 in njegovega topnega receptorja, kar poveča aktivnost samega citokina, antagonista IL-1, katerega sintezo stimulira IL-6. Sintezo IL-6 poveča tudi TNF-alfa. Analiza ravni topnih receptorjev TNF tipov 1 in 2 je pokazala njihovo povečanje in povezavo z aktivnostjo sistemske variante juvenilnega revmatoidnega artritisa.

Pri bolnikih s pauciartikularnim juvenilnim revmatoidnim artritisom in spondiloartropatijo so bile pretežno odkrite povišane ravni IL-4 in IL-10, kar je povezano z odsotnostjo razvoja pomembnih erozivnih sprememb v sklepih oziroma invalidnosti bolnikov in boljšim izidom te variante bolezni v nasprotju s poliartikularnim in sistemskim juvenilnim revmatoidnim artritisom.

Imunopatogeneza juvenilnega kroničnega artritisa

Neznani antigen zaznajo in obdelajo dendritične celice in makrofagi, ki ga nato predstavijo limfocitom T.

Interakcija antigen predstavitvene celice (APC) s CD4+ limfociti spodbuja sintezo ustreznih citokinov. Interlevkin-2, ki nastane med aktivacijo Thl, se veže na specifične receptorje IL-2, ki se izražajo na različnih celicah imunskega sistema. Interakcija IL-2 s specifičnimi receptorji povzroči klonsko ekspanzijo limfocitov T in poveča rast limfocitov B. Slednje vodi do nenadzorovane sinteze imunoglobulinov G (IgG) s strani plazemskih celic, poveča aktivnost naravnih celic ubijalk (NK) in aktivira makrofage. Interlevkin-4, ki ga sintetizirajo celice Th2, vodi do aktivacije humoralne komponente imunosti, kar se kaže v sintezi protiteles, pa tudi do aktivacije eozinofilcev, mastocitov in razvoja alergijskih reakcij.

Aktivirani T-limfociti, makrofagi, fibroblasti in sinoviociti proizvajajo tudi provnetne citokine, ki imajo vodilno vlogo pri razvoju sistemskih manifestacij in vzdrževanju kroničnega vnetja v sklepih.

Različne klinične in biološke manifestacije sistemskega juvenilnega revmatoidnega artritisa, vključno z vročino, izpuščajem, artritisom, limfadenopatijo, izgubo mišične mase, izgubo teže, anemijo, sintezo beljakovin akutne faze, aktivacijo celic T in B, fibroblastov, sinovialnih celic in resorpcijo kosti, so povezane s povečano sintezo in aktivnostjo interlevkina-1 (IL-1) alfa in beta, faktorja tumorske nekroze alfa (TNF-alfa) in interlevkina-6 (IL-6).

Provnetni citokini ne določajo le razvoja zunajsklepnih manifestacij, temveč tudi aktivnost revmatoidne sinovialne tekočine.

Revmatoidni sinovitis od prvih manifestacij ponavadi postane kroničen z nadaljnjim razvojem uničenja mehkih tkiv, hrustanca in kosti. Vzroki za uničenje hrustanca in kostnega tkiva pritegnejo posebno pozornost. Uničenje vseh komponent sklepa povzroči nastanek panusa, ki ga sestavljajo aktivirani makrofagi, fibroblasti in aktivno proliferirajoče sinovialne celice. Aktivirani makrofagi in sinoviociti proizvajajo veliko število provnetnih citokinov: IL-1, TNF-alfa, IL-8, faktor stimulacije kolonij granulocitomakrofagov in IL-b. Provnetni citokini igrajo vodilno vlogo pri ohranjanju kroničnega vnetja in uničenju hrustanca in kosti pri juvenilnem revmatoidnem artritisu. Interlevkin-1 in TNF-alfa spodbujata proliferacijo sinoviocitov in osteoklastov, povečujeta sintezo prostatandinov, kolagenaze in stromelizina s celicami sinovialne membrane, hondrociti in osteoblasti ter inducirata sintezo in izločanje drugih citokinov s celicami sinovialne membrane, zlasti IL-6 in IL-8. Interlevkin-8 okrepi kemotaksijo in aktivira polimorfonuklearne levkocite. Aktivirani levkociti proizvajajo veliko število proteolitičnih encimov, kar pospeši proces resorpcije hrustanca in kosti. Pri juvenilnem revmatoidnem artritisu se lahko zaradi vpliva citokinov, ki jih proizvajajo imunokompetentne celice in celice sinovialne membrane, na oddaljenosti od pannusa uniči ne le hrustanec, temveč tudi kost.

T-limfociti, stimulirani med imunsko reakcijo, proizvajajo faktor, ki aktivira osteoklaste, kar poveča delovanje osteoklastov in s tem poveča resorpcijo kosti. Sproščanje tega faktorja povečajo prostaglandini. Njihovo proizvodnjo pri juvenilnem revmatoidnem artritisu znatno povečajo različne vrste celic: makrofagi, nevtrofilci, sinoviociti, hondrociti.

Tako nenadzorovane reakcije imunskega sistema vodijo v razvoj kroničnega vnetja, včasih nepopravljivih sprememb v sklepih, zunajsklepnih manifestacij in invalidnosti bolnikov. Glede na to, da etiološki dejavnik juvenilnega revmatoidnega artritisa ni znan, je njegova etiotropna terapija nemogoča. Iz tega sledi logičen zaključek, da je nadzor nad potekom tega hudega invalidizirajočega procesa mogoče doseči le s patogenetsko terapijo, ki ciljno vpliva na mehanizme njegovega razvoja, zlasti z zatiranjem nenormalnih reakcij imunskega sistema.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]