Patogeneza kroničnega bronhitisa

Glavni patogenetski dejavniki kroničnega bronhitisa so:

1. Disfunkcija lokalnega bronhopulmonalnega obrambnega sistema in imunskega sistema.
2. Strukturna reorganizacija bronhialne sluznice.
3. Razvoj klasične patogenetske triade (hiperkrinija, diskrinija, mukostaza) in sproščanje vnetnih mediatorjev in citokinov.

Disfunkcija lokalnega bronhopulmonalnega obrambnega sistema

V bronhialni sluznici ločimo naslednje plasti: epitelijska plast, bazalna membrana, lamina propria, mišična plast in submukozna (subepitelijska) plast. Epitelijska plast je sestavljena iz ciliarnih, vrčastih, vmesnih in bazalnih celic; najdemo tudi serozne celice, Clarine celice in Kulchitskyjeve celice.

V epitelijski plasti prevladujejo ciliarne celice; imajo nepravilno prizmatično obliko in na svoji površini ciliarne migetalke, ki izvajajo koordinirane gibe 16–17-krat na sekundo – v zravnanem, togem stanju v ustni smeri in v sproščenem stanju v nasprotni smeri. Miglice premikajo sluzni film, ki prekriva epitelij, s hitrostjo približno 6 mm/min in odstranjujejo prašne delce, mikroorganizme, celične elemente iz bronhialnega drevesa (čiščenje, drenažna funkcija bronhijev).

Vrčaste celice so v epitelijski plasti prisotne v manjših količinah kot ciliarne celice (1 vrčasta celica na 5 ciliarnih celic). Izločajo sluznični izloček. V majhnih bronhih in bronhiolah vrčaste celice običajno niso prisotne, pojavijo pa se v patoloških stanjih.

Bazalne in vmesne celice se nahajajo globoko v epitelijski plasti in ne segajo do njene površine. Vmesne celice imajo podolgovato, bazalne celice pa nepravilno kubično obliko, so manj diferencirane v primerjavi z drugimi celicami epitelijske plasti. Fiziološka regeneracija bronhialne epitelijske plasti poteka zaradi vmesnih in bazalnih celic.

Seroznih celic je malo, dosežejo prosto površino epitelija in proizvajajo serozni izloček.

Clarine sekretorne celice se nahajajo predvsem v majhnih bronhih in bronhiolih. Proizvajajo izloček, sodelujejo pri tvorbi fosfolipidov in morebiti površinsko aktivnih snovi. Ko je bronhialna sluznica razdražena, se spremenijo v vrčaste celice.

Kulchitskyjeve celice (K-celice) se nahajajo po celotnem bronhialnem drevesu in spadajo med nevrosekretorne celice sistema APUD ("privzem in dekarboksilacija predhodnikov amina").

Bazalna membrana je debela 60–80 mikronov, nahaja se pod epitelijem in služi kot njegova osnova; nanjo so pritrjene celice epitelijske plasti. Submukozno plast tvori rahle vezivno tkivo, ki vsebuje kolagen, elastična vlakna, ter submukozne žleze, ki vsebujejo serozne in mukozne celice, ki izločajo sluz in serozne izločke. Kanali teh žlez se zbirajo v epitelijski zbiralni kanal, ki se odpira v lumen bronhija. Volumen izločanja submukoznih žlez je 40-krat večji od izločanja vrčastih celic.

Produkcijo bronhialnih izločkov uravnavajo parasimpatični (holinergični), simpatični (adrenergični) in "neadrenergični, neholinergični" živčni sistem. Mediator parasimpatičnega živčnega sistema je acetilholin, simpatičnega - norepinefrin, adrenalin; neadrenergičnega, neholinergičnega (NANC) - nevropeptidi (vazoaktivni črevesni polipeptid, snov P, nevrokinin A). Nevrotransmiterji (mediatorji) sistema NANC sobivajo v živčnih končičih parasimpatičnih in simpatičnih vlaken s klasičnima mediatorjema acetilholinom in norepinefrinom.

Nevrohumoralna regulacija submukoznih žlez in posledično proizvodnja bronhialnih izločkov se izvaja z interakcijo receptorjev sluzničnih in seroznih celic z nevrotransmiterji - mediatorji parasimpatičnega, simpatičnega in neadrenergično-neholinergičnega živčnega sistema.

Volumen bronhialnega izločka se poveča predvsem s holinergično stimulacijo, pa tudi pod vplivom snovi P, mediatorja NANH. Snov P spodbuja izločanje vrčastih celic in submukoznih žlez. Mukociliarni očistek (tj. delovanje ciliarnega epitelija) bronhijev se spodbuja z vzbujanjem beta2-adrenoreceptorjev.

Lokalni bronhopulmonalni obrambni sistem je zelo pomemben za zaščito bronhialnega drevesa pred okužbami in agresivnimi okoljskimi dejavniki. Lokalni bronhopulmonalni obrambni sistem vključuje mukociliarni aparat; sistem surfaktantov; prisotnost imunoglobulinov, faktorjev komplementa, lizocima, laktoferina, fibronektina, interferonov v bronhialni vsebini; alveolarne makrofage, zaviralce proteaz in limfoidno tkivo, povezano z bronhi.

Disfunkcija mukociliarnega aparata

Osnovna strukturna enota mukociliarnega aparata je celica ciliarnega epitelija. Ciliarni epitelij prekriva sluznice zgornjih dihal, obnosnih votlin, srednjega ušesa, sapnika in bronhijev. Na površini vsake celice ciliarnega epitelija je približno 200 miglic.

Glavna funkcija mukociliarnega aparata je odstranjevanje tujih delcev, ki so skupaj z izločki vstopili v dihalne poti.

Zaradi usklajenega gibanja miglic se tanek film izločka, ki prekriva bronhialno sluznico, premika v proksimalni smeri (proti žrelu). Učinkovito delovanje mukociliarnega aparata ni odvisno le od funkcionalnega stanja in gibljivosti miglic, temveč tudi od reoloških lastnosti bronhialnega izločka. Običajno bronhialni izloček vsebuje 95 % vode, preostalih 5 % pa so sluznični glikoproteini (mucini), beljakovine, lipidi in elektroliti. Mukociliarni očistek je optimalen pri dovolj tekočem in elastičnem bronhialnem izločku. Pri gostem in viskoznem izločku sta gibanje miglic in čiščenje traheobronhialnega drevesa močno ovirana. Pri pretirano tekočem izločku pa je moten tudi mukociliarni transport, saj ni zadostnega stika in oprijema izločka na migljasti epitelij.

Možne so prirojene in pridobljene okvare mukociliarnega aparata. Prirojena motnja se pojavlja pri Kartagener-Siewertovem sindromu (situs viscerum inversus + prirojene bronhiektazije + rinosinusopatija + neplodnost pri moških zaradi nezadostne gibljivosti spermijev + okvara delovanja ciliarnega epitelija).

Pri kroničnem bronhitisu pod vplivom zgoraj omenjenih etioloških dejavnikov pride do motenj delovanja ciliarnega epitelija (mukociliarni transport), njegove distrofije in odmiranja, kar posledično prispeva k kolonizaciji mikroorganizmov v bronhialnem drevesu in vztrajnosti vnetnega procesa.

Motnje mukociliarnega transporta olajša tudi nezadostna proizvodnja testosterona s strani mod pri moških (testosteron spodbuja delovanje ciliarnega epitelija), kar pogosto opazimo pri kroničnem bronhitisu pod vplivom dolgotrajnega kajenja in zlorabe alkohola.

[ 1 ], [ 2 ]

Disfunkcija pljučnega surfaktanta

Surfaktant je lipidno-proteinski kompleks, ki prekrije alveole kot film in ima lastnost zmanjšanja njihove površinske napetosti.

Sistem površinsko aktivnih snovi v pljučih vključuje naslednje komponente:

• Surfaktant sam po sebi je površinsko aktiven film v obliki enoslojne monomolekularne membrane; nahaja se v alveolah, alveolarnih kanalih in respiratornih bronhiolah 1. do 3. reda;
• hipofaza (spodnja hidrofilna plast) - tekoči medij, ki se nahaja pod zrelim surfaktantom; zapolnjuje neravnine samega surfaktanta in vsebuje rezervni zreli surfaktant, osmiofilna telesca in njihove fragmente (sekretorne produkte alveolocitov tipa II) ter makrofage.

Površinsko aktivna snov je sestavljena iz 90 % lipidov; od tega je 85 % fosfolipidov. Glavna sestavina površinsko aktivne snovi so torej fosfolipidi, od katerih ima lecitin največjo površinsko aktivnost.

Poleg fosfolipidov površinsko aktivna snov vsebuje apoproteine, ki igrajo pomembno vlogo pri stabilizaciji fosfolipidnega filma, pa tudi glikoproteine.

Sintezo pljučnega surfaktanta izvajajo alveociti tipa II, ki se nahajajo v interalveolarnih septah. Alveociti tipa II predstavljajo 60 % vseh alveolarnih epitelijskih celic. Obstajajo tudi dokazi o sodelovanju celic Clara pri sintezi surfaktanta.

Razpolovna doba površinsko aktivne snovi ne presega 2 dni, obnova površinsko aktivne snovi poteka hitro. Znane so naslednje poti izločanja površinsko aktivne snovi:

• fagocitoza in prebava površinsko aktivne snovi z alveolarnimi makrofagi;
• odstranitev iz alveolov skozi dihalne poti;
• endocitoza surfaktanta z alveolarnimi celicami tipa I;
• zmanjšanje vsebnosti površinsko aktivnih snovi pod vplivom lokalno proizvedenih encimov.

Glavne funkcije površinsko aktivnih snovi so:

• zmanjšanje površinske napetosti alveolov med izdihom, kar preprečuje zlepljenje alveolarnih sten in izdihovalni kolaps pljuč. Zahvaljujoč surfaktantu ostane satjasti sistem alveolov med globokim izdihom odprt.
• preprečevanje kolapsa majhnih bronhijev med izdihom, zmanjšanje nastajanja sluznih aglomeratov;
• ustvarjanje optimalnih pogojev za transport sluzi z zagotavljanjem ustrezne adhezije izločkov na bronhialno steno;
• antioksidativno delovanje, zaščita alveolarne stene pred škodljivimi učinki peroksidnih spojin;
• sodelovanje pri premikanju in odstranjevanju bakterijskih in nebakterijskih delcev, ki so prešli mukociliarno pregrado, kar dopolnjuje funkcijo mukociliarnega aparata; premikanje surfaktanta iz območja z nizko na območje z visoko površinsko napetostjo pomaga odstraniti delce na območjih bronhialnega drevesa, ki nimajo ciliarnega aparata;
• aktivacija baktericidne funkcije alveolarnih makrofagov;
• sodelovanje pri absorpciji kisika in uravnavanju njegovega vstopa v kri.

Proizvodnjo površinsko aktivnih snovi uravnava več dejavnikov:

• vzbujanje simpatičnega živčnega sistema in s tem beta-adrenergičnih receptorjev (nahajajo se na alveocitih tipa II), kar vodi do povečanja sinteze površinsko aktivnih snovi;
• povečana aktivnost parasimpatičnega živčnega sistema (njegov nevrotransmiter, acetilholin, spodbuja sintezo površinsko aktivne snovi);
• glukokortikoidi, estrogeni, ščitnični hormoni (pospešijo sintezo površinsko aktivnih snovi).

Pri kroničnem bronhitisu je proizvodnja površinsko aktivnih snovi motena pod vplivom etioloških dejavnikov. Pri tem igrajo še posebej izrazito negativno vlogo tobačni dim in škodljive nečistoče (kremen, azbestni prah itd.) v vdihanem zraku.

Zmanjšana sinteza surfaktantov pri kroničnem bronhitisu vodi do:

• povečana viskoznost sputuma in motnje transporta bronhialne vsebine;
• motnje neciliarnega transporta;
• kolaps alveolov in obstrukcija majhnih bronhijev in bronhiolov;
• kolonizacija mikrobov v bronhialnem drevesu in poslabšanje infekcijskega in vnetnega procesa v bronhih.

Kršitev vsebnosti humoralnih zaščitnih faktorjev v bronhialni vsebini

Pomanjkanje imunoglobulina A

Bronhialna vsebina vsebuje imunoglobuline IgG, IgM in IgA v različnih količinah. Glavno vlogo pri zaščiti traheobronhialnega drevesa pred okužbo ima IgA, katerega vsebnost v bronhialnem izločku je višja kot v krvnem serumu. IgA v bronhih izločajo celice limfoidnega tkiva, povezanega z bronhi, zlasti plazemske celice submukozne plasti bronhijev (sekretorni IgA). Produkcija IgA v dihalih je 25 mg/kg/dan. Poleg tega bronhialni izloček vsebuje majhno količino IgA, ki pride iz krvi s transudacijo.

IgA opravlja naslednje funkcije v bronhopulmonalnem sistemu:

• ima protivirusni in protimikrobni učinek, preprečuje širjenje virusov, zmanjšuje sposobnost mikrobov, da se oprimejo bronhialne sluznice;
• sodeluje pri aktivaciji komplementa preko alternativne poti, kar spodbuja lizo mikroorganizmov;
• okrepi antibakterijski učinek lizocima in laktoferina;
• zavira IR-celično in od protiteles odvisno celično citotoksičnost;
• ima lastnost vezave na tkivne in tuje beljakovinske antigene, jih izloča iz krvnega obtoka in s tem preprečuje nastanek avtoprotiteles.

IgA kaže svoje zaščitne lastnosti predvsem v proksimalnih delih dihal. V distalnih delih bronhijev ima najpomembnejšo vlogo pri protimikrobni zaščiti IgG, ki vstopa v bronhialni izloček s transudacijo iz krvnega seruma.

Bronhialni izločki vsebujejo tudi majhno količino IgM, ki se sintetizira lokalno.

Pri kroničnem bronhitisu se vsebnost imunoglobulinov, predvsem IgA, v bronhialnih izločkih znatno zmanjša, kar moti protiinfekcijsko zaščito, spodbuja razvoj citotoksičnih reakcij s poškodbo bronhijev in napredovanje kroničnega bronhitisa.

[ 3 ], [ 4 ]

Pomanjkanje komponent komplementa

Sistem komplementa je sistem beljakovin v krvnem serumu, ki vključuje 9 komponent (14 beljakovin), ki so ob aktivaciji sposobne uničiti tuje snovi, predvsem povzročitelje okužb.

Obstajata dve poti aktivacije komplementa: klasična in alternativna (properdin).

Imunski kompleksi, ki najpogosteje vključujejo IgM, IgG in C-reaktivni protein, sodelujejo pri aktivaciji komplementa po klasični poti. Imunski kompleksi, ki vključujejo imunoglobuline A, D in E, ne aktivirajo sistema komplementa.

V klasični poti aktivacije komplementa se komponente C1q, C1r, C1g sprva zaporedno aktivirajo s sodelovanjem Ca ionov, kar povzroči nastanek aktivne oblike C1. Komponenta (aktivna oblika) ima proteolitično aktivnost. Pod njenim vplivom se iz komponent C2 in C4 tvori aktivni kompleks C3 (ovojnica), nato pa se z njeno udeležbo tvori tako imenovani "blok membranskega napada" (aktivne komponente C5-C6-C7-C8-C9). Ta protein je transmembranski kanal, prepusten za elektrolite in vodo. Zaradi višjega koloidno-osmotskega tlaka v mikrobni celici začneta vanjo vstopati Na ⁺ in voda, zaradi česar celica nabrekne in se lizira.

Alternativna pot aktivacije komplementa ne zahteva sodelovanja zgodnjih komponent komplementa C1, C2, C4. Bakterijski polisaharidi, endotoksini in drugi dejavniki so lahko aktivatorji alternativne poti. Komponenta C3 se razcepi na C3a in C3b. Slednja v kombinaciji s properdinom spodbuja nastanek "bloka membranskega napada" C5-C9, nato pa pride do citolize tujega agenta (kot pri aktivaciji po klasični poti).

V bronhialni vsebini se večina faktorjev komplementa nahaja v majhnih količinah, vendar je njihova bronhoprotektivna vloga zelo pomembna.

Sistem komplementa bronhialnih izločkov ima naslednji pomen:

• sodeluje pri vnetnih in imunskih reakcijah v pljučnem tkivu;
• ščiti bronhije in pljučno tkivo pred okužbami in drugimi tujimi dejavniki z aktivacijo komplementa preko alternativne poti;
• sodeluje v procesu mikrobne fagocitoze (kemotaksija, fagocitoza);
• aktivira mukociliarni očistek;
• vpliva na izločanje sluznih glikoproteinov v bronhih (preko komponente C3a).

Večina bioloških učinkov sistema komplementa se doseže zaradi prisotnosti receptorjev za te komponente. Receptorji za komponento C3a so prisotni na površini nevtrofilcev, monocitov, eozinofilcev, trombocitov in alveolarnih makrofagov.

Pri kroničnem bronhitisu je sinteza komponent komplementa motena, kar je zelo pomembno pri napredovanju infekcijskega in vnetnega procesa v bronhih.

Zmanjšana vsebnost lizocima v bronhialnih izločkih

Lizocim (muramidaza) je baktericidna snov, ki jo vsebujejo bronhialni izločki in jo proizvajajo monociti, nevtrofilci, alveolarni makrofagi in serozne celice bronhialnih žlez. Pljuča so najbogatejša z lizocimom. Lizocim ima v bronhialnih izločkih naslednjo vlogo:

• zagotavlja zaščito bronhopulmonalnega sistema pred okužbo;
• vpliva na reološke lastnosti sputuma (lizocim in vitro interagira s kislimi glikoproteini sluzi, precipitira mucin, kar poslabša reologijo sputuma in mukociliarni transport).

Pri kroničnem bronhitisu se znatno zmanjša proizvodnja lizocima in njegova vsebnost v bronhialnih izločkih in pljučnem tkivu, kar prispeva k napredovanju infekcijskega in vnetnega procesa v bronhih.

Zmanjšana vsebnost laktoferina v bronhialnih izločkih

Laktoferin je glikoprotein, ki vsebuje železo in ga proizvajajo žlezne celice, prisoten pa je v skoraj vseh telesnih izločkih, ki izpirajo sluznico. V bronhih laktoferin proizvajajo serozne celice bronhialnih žlez.

Laktoferin ima baktericidne in bakteriostatične učinke. Pri kroničnem bronhitisu se proizvodnja laktoferina in njegova vsebnost v bronhialnih izločkih znatno zmanjšata, kar pomaga ohranjati infekcijski in vnetni proces v bronhopulmonalnem sistemu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Zmanjšanje vsebnosti fibronektina v bronhialnih izločkih

Fibronektin je visokomolekularni glikoprotein (molekulska masa 440.000 daltonov), ki je v netopni obliki prisoten v vezivnem tkivu in na površini membran nekaterih celic, v topni obliki pa v različnih zunajceličnih tekočinah. Fibronektin proizvajajo fibroblasti, alveolarni makrofagi, monociti in endotelijske celice, nahaja pa se v krvi, cerebrospinalni tekočini, urinu, bronhialnih izločkih, na membranah monocitov, makrofagov, fibroblastov, trombocitov in hepatocitov. Fibronektin se veže na kolagen, fibrinogen in fibroblaste. Glavna vloga fibronektina je sodelovanje v medceličnih interakcijah:

• izboljša pritrditev monocitov na celične površine, privablja monocite na mesto vnetja;
• sodeluje pri odstranjevanju bakterij, uničenih celic, fibrina;
• pripravlja bakterijske in nebakterijske delce za fagocitozo.

Pri kroničnem bronhitisu se vsebnost fibronektina v bronhialni vsebini zmanjša, kar lahko prispeva k napredovanju kroničnega vnetnega procesa v bronhih.

Kršitev vsebnosti interferona v bronhialni vsebini

Interferoni so skupina nizkomolekularnih peptidov z antivirusnim, protitumorskim in imunoregulacijskim delovanjem.

Obstajajo alfa, beta in gama interferon. Alfa interferon ima pretežno protivirusni in antiproliferativni učinek, proizvajajo pa ga limfociti B, limfociti O in makrofagi.

Beta-interferon ima protivirusno delovanje in ga proizvajajo fibroblasti in makrofagi.

Gama interferon je univerzalni endogeni imunomodulator. Proizvajajo ga T-limfociti in NK-limfociti. Pod vplivom gama interferona se poveča vezava antigenov na celice, izražanje HLA antigenov, liza ciljnih celic, proizvodnja imunoglobulinov, poveča se fagocitna aktivnost makrofagov, zavira se rast tumorskih celic in zavira se znotrajcelično razmnoževanje bakterij.

Vsebnost interferonov v bronhialnih izločkih med kroničnim bronhitisom se znatno zmanjša, kar prispeva k razvoju in vzdrževanju infekcijskega in vnetnega procesa v bronhih.

Kršitev razmerja proteaz in njihovih inhibitorjev

Zaviralci proteaz vključujejo alfa1-antitripsin in alfa2-makroglobulin. Proizvajajo jih nevtrofilci, alveolarni makrofagi in jetra. Običajno obstaja določeno ravnovesje med proteazami bronhialne sekrecije in zaščito z antiproteazami.

V redkih primerih lahko kronični neobstruktivni bronhitis vključuje genetsko določeno zmanjšanje antiproteazne aktivnosti, kar prispeva k poškodbam bronhopulmonalnega sistema s proteazami. Ta mehanizem je veliko večji pomen pri razvoju pljučnega emfizema.

Disfunkcija alveolarnih makrofagov

Alveolarni makrofagi opravljajo naslednje funkcije:

• fagocitizirajo mikrobne in tuje nemikrobne delce;
• sodelujejo pri vnetnih in imunskih reakcijah;
• izločajo komponente komplementa;
• izločajo interferon;
• aktivirati antiproteolitično aktivnost alfa2-makroglobulina;
• proizvajajo lizocim;
• proizvajajo fibronektin in kemotaktične faktorje.

Pri kroničnem bronhitisu je bilo ugotovljeno znatno zmanjšanje delovanja alveolarnih makrofagov, kar ima pomembno vlogo pri razvoju infekcijskega in vnetnega procesa v bronhih.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Disfunkcija lokalnega (bronhopulmonalnega) in splošnega imunskega sistema

V različnih delih bronhopulmonalnega sistema so skupki limfoidnega tkiva – limfoidno tkivo, povezano z bronhi. To je vir nastanka B- in T-limfocitov. V limfoidnem tkivu, povezanem z bronhi, so T-limfociti (73 %), B-limfociti (7 %), O-limfociti (20 %) in številni naravni ubijalci.

Pri kroničnem bronhitisu se lahko delovanje T-supresorjev in naravnih ubijalcev tako v lokalnem bronhopulmonalnem sistemu kot na splošno znatno zmanjša, kar prispeva k razvoju avtoimunskih reakcij, motnjam delovanja protimikrobnega in protitumorskega obrambnega sistema. V nekaterih primerih se zmanjša delovanje T-pomožnih limfocitov in moti tvorba zaščitnega IgA. Zgoraj omenjene motnje v bronhopulmonalnem imunskem sistemu imajo pri kroničnem bronhitisu velik patogenetski pomen.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Strukturna reorganizacija bronhialne sluznice

Strukturna reorganizacija bronhialne sluznice je najpomembnejši dejavnik v patogenezi kroničnega bronhitisa. Sluz proizvajajo bronhialne žleze v submukozni plasti sapnika in bronhijev do bronhiolov (tj. v dihalih, ki imajo plast hrustančnega tkiva), pa tudi vrčaste celice epitelija dihal, katerih število se zmanjšuje z zmanjšanjem kalibra dihal. Strukturna reorganizacija bronhialne sluznice pri kroničnem bronhitisu je sestavljena iz znatnega povečanja števila in aktivnosti vrčastih celic ter hipertrofije bronhialnih žlez. To vodi do prekomerne količine sluzi in poslabšanja reoloških lastnosti sputuma ter prispeva k razvoju mukostaze.

Razvoj klasične patogenetske triade in sproščanje vnetnih mediatorjev in citokinov

Obvezen dejavnik pri patogenezi kroničnega bronhitisa je razvoj klasične patogenetske triade, ki jo sestavljajo povečana proizvodnja sluzi (hiperkrinija), kvalitativna sprememba bronhialne sluzi (postane viskozna, gosta - diskrinija) in staza sluzi (mukostaza).

Hiperkrinija (hipersekrecija sluzi) je povezana z aktivacijo sekretornih celic, kar lahko povzroči povečanje velikosti (hipertrofija) in števila teh celic (hiperplazija). Aktivacijo sekretornih celic povzročajo:

• povečana aktivnost parasimpatičnega (holinergičnega), simpatičnega (alfa- ali beta-adrenergičnega) ali neadrenergičnega neholinergičnega živčnega sistema;
• sproščanje vnetnih mediatorjev - histamina, derivatov arahidonske kisline, citokinov.

Histamin se sprošča predvsem iz mastocitov, ki se v velikih količinah nahajajo v submukozi blizu sekretornih žlez in v bazalni membrani blizu vrčastih celic. Pod vplivom histamina se vzbujajo receptorji H1 in H2 sekretornih celic. Stimulacija receptorjev H1 poveča izločanje sluznih glikoproteinov. Stimulacija receptorjev H2 vodi do povečanega dotoka natrija in klora v lumen dihalnih poti, kar spremlja povečanje dotoka vode in posledično povečanje volumna izločka.

Derivati arahidonske kisline - prostaglandini (PgA2, PgD2, PgF2a), levkotrieni (LTC4, LTD4) spodbujajo izločanje sluzi in povečajo vsebnost glikoproteinov v njej. Med derivati arahidonske kisline so levkotrieni najmočnejša sekreto-stimulirajoča sredstva.

Ugotovljeno je bilo, da ima med citokini faktor tumorske nekroze spodbuden učinek na izločanje bronhialnih žlez.

Sproščanje teh vnetnih mediatorjev je posledica naslednjih razlogov:

• vnetna reakcija spodbuja pritok vnetnih efektorskih celic (mastocitov, monocitov, makrofagov, nevtrofilcev, eozinofilcev) v subepitelna tkiva, ki ob aktivnosti sproščajo vnetne mediatorje - histamin, derivate arahidonske kisline, faktor aktivacije trombocitov, faktor tumorske nekroze itd.);
• epitelijske celice same po sebi lahko sproščajo vnetne mediatorje kot odziv na zunanje vplive;
• Izločanje plazme poveča pritok vnetnih efektorskih celic.

Pri razvoju kroničnega bronhitisa je zelo pomembna hiperprodukcija proteolitičnih encimov z nevtrofilci - nevtrofilna elastaza itd.

Prekomerna količina sluzi, kršitev njenih reoloških lastnosti (prekomerna viskoznost) v pogojih zmanjšane funkcije ciliarnega epitelija (ciliarna insuficienca) vodi do močnega upočasnjevanja evakuacije sluzi in celo do blokade bronhiolov. Drenažna funkcija bronhialnega drevesa je tako močno oslabljena, medtem ko se ob ozadju zatiranja lokalnega bronhopulmonalnega obrambnega sistema ustvarijo pogoji za razvoj bronhogene okužbe, hitrost razmnoževanja mikroorganizmov pa začne presegati hitrost njihovega izločanja. Posledično je ob obstoju patogenetske triade (hiperkrinija, diskrinija, mukostaza) in nadaljnjem zatiranju lokalnega obrambnega sistema okužba v bronhialnem drevesu nenehno prisotna in povzroča poškodbe bronhialnih struktur. Prodre v globoke plasti bronhialne stene in vodi do razvoja panbronhitisa, peribronhitisa s posledičnim nastankom deformirajočega bronhitisa in bronhiektazij.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Patomorfologija

Pri kroničnem bronhitisu se pojavita hipertrofija in hiperplazija traheobronhialnih žlez ter povečanje števila vrčastih celic. Opaženo je zmanjšanje števila ciliarnih celic in metaplazija ploščatoceličnega epitelija. Debelina bronhialne stene se poveča za 1,5-2-krat zaradi hiperplazije bronhialnih žlez, vazodilatacije, edema sluznice in submukozne plasti, celične infiltracije in področij skleroze. V primeru poslabšanja kroničnega bronhitisa opazimo infiltracijo z nevtrofilnimi levkociti, limfoidnimi in plazemskimi celicami.

Pri kroničnem obstruktivnem bronhitisu so najbolj izraziti znaki obstrukcije v majhnih bronhih in bronhiolih: obliteracija in stenoza zaradi izrazitega vnetnega edema, celična proliferacija in fibroza, brazgotinske spremembe; možen je nastanek bronhioloektazije z distalno obliteracijo.