Pomanjkanje zaviralca C1.

Pomanjkanje Cl-inhibitorja (ClI) vodi do nastanka značilnega kliničnega sindroma - dednega angioedema (HAE). Glavna klinična manifestacija dednega angioedema je ponavljajoči edem, ki lahko ogrozi življenje bolnika pri razvoju v vitalnih lokalizacijah.

Patogeneza pomanjkanja Cl-inhibitorja

Vzrok je pomanjkljivost mutacij Cl inhibitor - serinske proteaze deaktivacijsko S1r in CLS komponente komplementa ter kallikrein-kininskega sistema in aktiviranih faktorjev XII in XI kaskado strjevanja. Čeprav C1-inhibitor ni pomemben zaviralec plazmina se porabi plazmina in v odsotnosti aktiviranja plazmin je eden od najpomembnejših sprožilcev epizode edema. Glavni razlog za povečanje žilnih permeabilnosti v NAO je presežek bradikinina, kar je posledica pretirane proteolize visokomolekularnega kininogena s kalikreinom.

Vročinska pomanjkljivost CI je avtosomna prevladujoča bolezen z enako rasno in spolno porazdelitvijo in je najpogostejša od vseh pomanjkljivosti v sistemu dopolnitev. Pri bolnikih z dednim angioedemom razlikujemo tri glavne vrste pomanjkljivosti: v 85% primerov je zaviralec Cl zmanjšan ali odsoten zaradi slabega transkripcije; v prisotnosti zamegljenega mutiranja v aktivnem središču koncentracija Cl-inhibitorja je lahko normalna ali celo povišana, vendar je protein nefunkcionalen. NAO tretje vrste je posledica prisotnosti avtoprotitelov na inhibitorju C1.

Simptomi pomanjkanja Cl-inhibitorja

Znaki bolezni pri bolnikih z dednim angionevrotičnim edemom so opazili predvsem v prvih letih življenja. V večini primerov, opisanih v literaturi, se je manifestacija bolezni pojavila pred 18 leti življenja, čeprav so znani primeri primarnega odkrivanja bolezni v starosti 52 let. Klinično je, da je dedni angioedem značilen edem različnih delov telesa. Oteklina se pojavi hitro, doseže največ v 1-2 dneh in se spontano razreši v 3-4 dneh. Edemu običajno ne spremlja izpuščaj, srbenje, krvavitev barve kože, simptomi bolečine. Vendar pa se edem črevesne stene lahko kaže s hudo bolečino v trebuhu. V zvezi s tem so lahko bolniki s tovrstno manifestacijo dednega angioedema pogosti predmeti kirurških posegov. Pri nekaterih bolnikih so anoreksija, bruhanje in bolečine v trebuhu edini klinični znaki dednega angioedema brez otekanja podkožnega tkiva. Edem grla pogosto povzroči smrt, zlasti med majhnimi otroki. Dejavniki, ki vzbujajo edem, niso opredeljeni, čeprav pogosto bolniki povezujejo napade s stresom, manjše travme, običajno z edemi okončin. Po odstranitvi zob ali tonzilektomije lahko pride do otekanja obraza in dihalnega trakta.

Diagnoza pomanjkanja Cl-inhibitorja

Normalna raven Cl-I je 0,15-0,33 g / L za odrasle in 0,11-0,22 g / l za otroke. Funkcionalna aktivnost Cl-I pri otrocih prvega leta življenja je 47-85% od starosti odraslih. Zmanjšanje koncentracije CII ali znatno zmanjšanje funkcionalne aktivnosti CII je diagnostično. Med akutnega napada dednega angionevrotičnega edema, veliko znižanje hemolitične titer C4 in C2, kjer je, v nasprotju bolnikih s sistemski eritematozni lupus in drugih immunocomplex bolezni, stopnja C3 ostane normalna. V povezavi z avtosomno dominantno vrsto dedovanja pri bolnikih z dednim angioedemom je pogosto pozitivna družinska anamneza.

Zdravljenje inhibicije Cl-inhibitorja

Za zdravljenje dednega angioedema so bile na voljo različne vrste zdravil. Razdelimo jih lahko v naslednje skupine:

Androgeni. V I960, najprej dokazati, da je metiltestosteron presenetljivo preventivno vpliva na resnost in pogostost napadov HAE. Leta 1963 ga je sprejel sintetični analog metiniltestosterona danazol. Primarni farmakološko delovanje zdravila je zaviranje gonadotropina zatiranja sintezo spolnih hormonov, konkurenčne vezave na progesteron in androgene receptorje. Danazol se uporablja pri zdravljenju endometrioze, ginekomastija, povišanega izgube krvi, povezane z menstruacijo, hemofilija A in B, da se zmanjša krvavitev in idiopatična trombocitopenična, kjer lahko zdravilo povečanje števila trombocitov. Kot je bilo prikazano, danazol poveča koncentracijo Ci-in pri večini bolnikov s dednega angioedema. Čeprav danazol je eden izmed najpogosteje uporabljenih sredstev v profilaktično zdravljenje dednega angioedema, njegov mehanizem delovanja še ni znan. Žal je dolgotrajna prisotnost označenega profilaktično uporabo značilna za vrsto androgenih neželenih učinkov zdravil. Obstaja težnja k debelosti, amenoreja, zmanjšan libido, povečane transaminaze in holesterol, mišični krči, bolečine v mišicah, utrujenost in glavobol. Še posebej omejena uporaba zdravila pri otrocih in nosečnicah.

Antifibrinolitična zdravila. Prvo uspešno uporabo antifibrinolitičnih zdravil pri dednem angioedemu so opisali švedski zdravniki. Alfa-aminokaprojske kisline, ki je inhibitor plazmin in traneksamska kislina se lahko uporablja z delnim uspehom za preprečevanje napadov dednega angionevrotičnega edema, zlasti kadar je to mogoče Uporaba danazol. Pri akutnih napadih dednega angioedema je terapija s temi zdravili neučinkovita. Alfa-aminokapoična kislina ima naslednje neželene učinke: slabost, glavobol, drisko, miozitis, težnjo k razvoju tromboze.

Transfuzija sveže plazme in prečiščeni Cl-I. Praviloma, pri napadu na dedni angioedem, transfuzija sveže zamrznjene plazme zmanjša intenzivnost razvoja edema v nekaj minutah. Vendar pa sveže zamrznjena plazma, ki vsebuje C1-I, vsebuje vse druge sestavine dopolnila, katerih prisotnost v transfuziranem zdravilu lahko poslabša bolnikovo stanje. Poleg tega je sveže zamrznjena plazma možen vir takšnih virusnih okužb kot HIV, hepatitis B in C. V zadnjih letih je bila v mnogih državah uspešno uporabljena Cl-I krioprecipitata. Z vseh vidikov je C1-I idealni pripravek za bolnike z velikim tveganjem za edem zgornjih dihalnih poti in za bolnike, pri katerih uporaba zdravila Danazol ne vodi do zvišanja koncentracije C1-I ali je kontraindicirana.

Če povzamemo, je potrebno upoštevati tri-fazni pristop k zdravljenju dednega angioedema: dolgotrajno profilaktično terapijo, profilaktično zdravljenje kratek tečaj pred načrtovanim posegom in zdravljenje akutnih napadov dednega angioedema. Trenutno je dolgotrajno preventivno zdravljenje izvaja androgenov in antifibrinolitičnih drog. Profilaktično zdravljenje kratke tečaje, predvsem pri bolnikih z dednim angioedemom doživlja zobozdravstvene in kirurške posege, pa tudi zdravljenje življenjsko nevarne edema vodenje sveže zamrznjene plazme in pel na voljo kriokontsentratom C1-E.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]