Pomanjkanje inhibitorja C1.

Pomanjkanje zaviralca Cl (C1I) vodi do razvoja značilnega kliničnega sindroma - dednega angioedema (HAE). Glavna klinična manifestacija dednega angioedema je ponavljajoči se edem, ki lahko ogrozi bolnikovo življenje, če se razvije v vitalnih lokalizacijah.

Patogeneza pomanjkanja zaviralcev Cl

Pomanjkanje povzroča mutacija v genu za zaviralec Cl, serinsko proteazo, ki inaktivira komponente komplementa C1r in Cls, pa tudi kalikrein-kininski sistem in aktivira faktorja XI in XII koagulacijske kaskade. Čeprav zaviralec C1 ni pomemben zaviralec plazmina, ga plazmin porablja, v njegovi odsotnosti pa je aktivacija plazmina eden najpomembnejših sprožilcev za epizode edema. Glavni vzrok za povečano vaskularno prepustnost pri HAE je presežek bradikinina, ki je posledica prekomerne proteolize visokomolekularnega kininogena s kalikreinom.

Prirojena insuficienca C1I je avtosomno dominantna motnja z enako rasno in spolno porazdelitvijo in je najpogostejša med vsemi okvarami komplementa. Pri bolnikih z dednim angioedemom ločimo tri glavne vrste okvar: v 85 % primerov pride do zmanjšanja ali odsotnosti zaviralca Cl zaradi motene transkripcije; v prisotnosti missense mutacije v aktivnem centru je lahko koncentracija zaviralca Cl normalna ali celo povečana, vendar je protein nefunkcionalen. HAE tipa III povzroča prisotnost avtoprotiteles proti zaviralcu Cl.

Simptomi pomanjkanja zaviralcev Cl

Znaki bolezni pri bolnikih z dednim angioedemom so opaženi predvsem v prvih letih življenja. V večini primerov, opisanih v literaturi, se je bolezen pojavila pred 18. letom starosti, čeprav obstajajo primeri primarnega odkritja bolezni pri 52. letu starosti. Klinično je za dedni angioedem značilen edem različnih delov telesa. Edem se pojavi hitro, doseže maksimum v 1-2 dneh in spontano izgine po 3-4 dneh. Edema običajno ne spremljajo izpuščaj, srbenje, razbarvanje kože, bolečinski simptomi. Vendar pa se edem črevesne stene lahko kaže kot hude bolečine v trebuhu. V zvezi s tem so bolniki s tovrstnimi manifestacijami dednega angioedema pogosti kirurški posegi. Pri nekaterih bolnikih so izguba apetita, bruhanje in krči v trebuhu edine klinične manifestacije dednega angioedema, brez podkožnega edema. Edem grla je pogosto usoden, zlasti pri majhnih otrocih. Dejavniki, ki izzovejo edem, niso opredeljeni, čeprav bolniki pogosto povezujejo napade s stresom, manjšimi travmami, običajno z edemom okončin. Po ekstrakciji zoba ali tonzilektomiji se lahko pojavi edem obraza in dihalnih poti.

Diagnoza pomanjkanja zaviralca Cl

Normalna raven Cl-I je 0,15–0,33 g/L za odrasle in 0,11–0,22 g/L za otroke. Funkcionalna aktivnost Cl-I pri otrocih v prvem letu življenja je 47–85 % aktivnosti pri odraslih. Zmanjšanje koncentracije C1I ali znatno zmanjšanje funkcionalne aktivnosti C1I je diagnostično. Med akutnim napadom dednega angioedema pride do znatnega zmanjšanja hemolitičnih titrov C4 in C2, za razliko od bolnikov s sistemskim eritematoznim lupusom in drugimi boleznimi imunskih kompleksov pa raven C3 ostane normalna. Zaradi avtosomno dominantnega tipa dedovanja imajo bolniki z dednim angioedemom pogosto pozitivno družinsko anamnezo.

Zdravljenje pomanjkanja zaviralcev Cl

Za zdravljenje dednega angioedema so bile predlagane različne vrste zdravil. Razdelimo jih lahko v naslednje skupine:

Androgeni. Leta 1960 je bilo prvič dokazano, da ima metiltestosteron izrazit profilaktični učinek na resnost in pogostost napadov HAE. Leta 1963 je bil pridobljen sintetični analog metiniltestosterona, Danazol. Primarni farmakološki učinki zdravila so zaviranje gonadotropina, zaviranje sinteze spolnih hormonov in kompetitivna vezava na receptorje progesterona in androgenov. Danazol se uporablja pri zdravljenju endometrioze, ginekomastije, povečane izgube krvi, povezane z menstruacijo, hemofilije A in B za zmanjšanje krvavitev ter pri idiopatski trombocitopeniji, kjer lahko zdravilo pomaga povečati število trombocitov. Dokazano je, da Danazol poveča koncentracijo Cl-I pri večini bolnikov z dednim angioedemom. Čeprav je Danazol eno najpogosteje uporabljenih sredstev pri profilaktični terapiji dednega angioedema, njegov mehanizem delovanja ostaja neznan. Žal se pri dolgotrajni profilaktični uporabi opaža prisotnost stranskih učinkov, značilnih za zdravila androgenega tipa. Obstaja nagnjenost k debelosti, amenoreji, zmanjšanemu libidu, povečanim aminotransferazam in holesterolu, mišičnim krčem, mialgiji, povečani utrujenosti, glavobolom. Uporaba zdravila pri otrocih in nosečnicah je še posebej omejena.

Antifibrinolitična zdravila. Prvo uspešno uporabo antifibrinolitičnih zdravil pri dednem angioedemu so opisali švedski zdravniki. Alfa-aminokaproinska kislina, ki je zaviralec plazmina, in traneksamična kislina se lahko delno uspešno uporabljata za preprečevanje napadov dednega angioedema, zlasti kadar danazola ni mogoče uporabiti. Pri akutnih napadih dednega angioedema je zdravljenje s temi zdravili neučinkovito. Alfa-aminokaproinska kislina ima naslednje neželene učinke: slabost, glavoboli, driska, miozitis, nagnjenost k razvoju tromboze.

Transfuzije sveže plazme in prečiščenega Cl-I. Praviloma pri zdravljenju dednega angioedema transfuzija sveže zamrznjene plazme zmanjša intenzivnost edema v nekaj minutah. Vendar pa sveže zamrznjena plazma, ki vsebuje Cl-I, vsebuje tudi vse druge komponente komplementa, katerih prisotnost v transfuziranem pripravku lahko poslabša bolnikovo stanje. Poleg tega je sveže zamrznjena plazma možen vir virusnih okužb, kot so HIV, hepatitis B in C. V zadnjih letih se krioprecipitat Cl-I uspešno uporablja v mnogih državah. Z vseh vidikov je Cl-I idealno zdravilo za bolnike z visokim tveganjem za razvoj edema zgornjih dihal in za bolnike, pri katerih uporaba zdravila Danazol ne povzroči povečanja koncentracije Cl-I ali je kontraindicirana.

Skratka, treba je upoštevati trifazni pristop k zdravljenju dednega angioedema: dolgotrajno profilaktično zdravljenje, kratkotrajno profilaktično zdravljenje pred načrtovanim posegom in zdravljenje akutnih napadov dednega angioedema. Trenutno se dolgotrajno profilaktično zdravljenje izvaja z androgeni in antifibrinolitiki. Kratkotrajno profilaktično zdravljenje, predvsem pri bolnikih z dednim angioedemom, ki se podvržejo zobozdravstvenim in kirurškim posegom, ter zdravljenje življenjsko nevarnega edema, se izvaja s sveže zamrznjeno plazmo in, če je na voljo, s kriokoncentratom C1-I.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]