Preprečevanje tuberkuloze (cepljenje BCG)

Tuberkuloza je socialni in zdravstveni problem, zato je za preprečevanje tuberkuloze izveden niz družbenih in medicinskih ukrepov.

Družbene dejavnosti odpravljajo (ali zmanjšujejo) socialne dejavnike tveganja, ki prispevajo k širjenju okužbe.

Medicinski preventivni ukrepi za zmanjšanje tveganja za okužbo pri zdravih ljudeh in omejitev širjenja okužbe tuberkuloze (anti-epidemije dela, pravočasno odkrivanje in zdravljenje), kot tudi za preprečevanje bolezni TB (cepljenje, kemoprofilakse). Predpostavljajo vpliv na vse povezave epidemičnega procesa - vir mikobakterije tuberkuloze, razmere prenosa in prenosa okužbe, občutljivost osebe na patogene.

Takšen pristop omogoča usklajevanje različnih preventivnih ukrepov in dodelitev socialnega, sanitarnega in specifičnega preprečevanja tuberkuloze.

Specifična profilaksa tuberkuloze je namenjena povečanju odpornosti telesa na povzročitelja tuberkuloze in je usmerjena na posameznika, ki je napadel mikobakterije. Stabilnost zdravih ljudi do tuberkulozne okužbe se lahko poveča z imunizacijo - cepljenjem. Drug način za povečanje imunitete organizma za delovanje patogenov vključuje uporabo kemoterapevtskih zdravil, ki škodljivo vplivajo na mikobakterije.

Da bi zmanjšali resnost problema tuberkuloze, so mednarodni zdravstveni organi identificirali bolnike in imunizacijo proti tuberkulozi kot glavne sestavine programa za nadzor tuberkuloze. Cepljenje BCG je v mnogih državah postalo priznano. Obvezna je v 64 državah, uradno priporočena v 118 državah. To cepljenje se izvaja približno 2 milijardi ljudi vseh starosti in je še vedno glavna oblika preprečevanja TB v večini držav, ki preprečuje razvoj hude oblike bolezni, povezanih z hematogenim širjenje mikobakterij.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Preprečevanje tuberkuloze: cepljenje proti BCG

Masa cepljenje novorojenčkih proti tuberkulozi izvedena dveh zdravil: Cepivo proti tuberkulozi (BCG) tuberkuloze cepivo in ki zadržujejo na primarni imunizaciji (BCG-M). Priprave BCG cepiva in BCG-M sta živim sevom cepivo Mycobacterium BCG-1, liofiliziramo v 1,5% raztopino natrijevega glutamata. Cepivo BCG-M je pripravek s prepolovljeno masno vsebnostjo mikobakterij BCG v odmerku cepiva, predvsem zaradi mrtvih celic.

Živčni mikobakterijski sev BCG-1, razmnoževanje v telesu cepljene, prispeva k razvoju dolgoročne specifične imunosti na tuberkulozo. Imuniteta, povzročena s cepivom

BCG se tvori približno 6 tednov po imunizaciji. Mehanizem varstva po cepljenju proti tuberkulozi je za preprečitev hematogene razširjenosti bakterij z mesta primarne okužbe, kar zmanjšuje tveganje za razvoj bolezni in ponovno aktivacijo procesa. Domača BCG-1 Rusija BCG-1 Rusija zaseda povprečno pozicijo za preostalo virulenco med drugimi podzavinami z visoko imunogenostjo. To pomeni, da ima cepivo z visokimi zaščitnimi lastnostmi, pripravljeno iz domačih substratov, nizko reaktogenost. Kar povzroča ne več kot 0,06% postvaccinalnega limfadenitisa.

Temeljne teze, na katerih se kontrolirajo pripravki cepiva BCG in BCG-M

• Posebna neškodljivost. Avirulentni ruski sev BCG-1. Kot tudi druge podlage, ima določeno stabilno preostalo virulenco, ki zagotavlja reprodukcijo mikobakterij BCG v cepljenem organizmu. Vendar pa preskus zdravila na tem preskusu zagotavlja stalni nadzor nad odsotnostjo nagnjenosti k povečanju virulence seva in preprečuje nenamerno proizvodnjo virulentnega seva mikobakterij.
• Odsotnost tuje mikroflore. Proizvodna tehnologija cepiva BCG ne zagotavlja uporabe konzervansa, zato je treba posebno skrbno nadzorovati možnost kontaminacije pripravka.
• Skupna vsebnost bakterij. Ta test je pomemben pokazatelj standarda zdravila. Nezadostna količina bakterij lahko privede do nizke intenzitete antituberkulozne imunitete in prekomerne - do nezaželenih zapletov po cepljenju.
• Število sposobnih bakterij v pripravku (specifična aktivnost cepiva). Zmanjšanje števila sposobnih posameznikov v pripravi povzroči motnje v razmerju med številom živih in ubitih bakterij, kar vodi v nezadosten zaščitni učinek cepiva. Povečanje števila vitalnih celic lahko povzroči povečanje incidence zapletov pri dajanju cepiva.
• Disperzija. Cepivo BCG po raztapljanju ima videz grobo razpršene suspenzije. Vsebina velikega števila bakterijskih konglomeratov pa lahko povzroči prekomerno lokalno reakcijo in limfadenitis v cepljeni. Zato mora biti disperzijski indeks najmanj 1,5.
• Toplotna stabilnost. BCG cepivo je zelo termostabilno. Če se hranijo v termostatu 28 dni, se ohranijo najmanj 30% izvedljivega BCG. Ta preizkus potrjuje, da bo cepivo, če bo zdravilo pravilno shranjeno, ohranjalo prvotno sposobnost preživetja za celotno življenjsko dobo, navedeno na nalepki.
• Topnost. Ko se topilo doda ampule 1 minuto, se cepivo raztopi.
• Prisotnost vakuuma. Cepivo je v ampule pod vakuumom. V skladu z navodilom za uporabo zdravila mora osebje, ki izvaja cepljenje, preveriti celovitost ampule in stanje tablete ter ustrezno odpreti ampulo.

Nacionalni nadzorni organ - Zvezna državna institucija znanosti Državni znanstveni inštitut za standardizacijo in nadzor biomedicinskih zdravil, imenovan po. L.A. Tarasevich (FGUN GISK) - nadzoruje vsako serijo cepiv za posamezne teste in selektivno približno 10% serije za vse teste. Vse navedeno je namenjeno zagotavljanju visoke kakovosti domačih cepiv BCG in BCG-M.

Izdelek: v ampulah zapečatenih pod vakuumom, z 0,5 ali 1,0 mg priprave BCG (10 ali 20 odmerkov, v tem zaporedju) in 0,5 mg odmerka BCG-M (20 odmerkov) skupaj s topilom (0,9% raztopine natrijevega klorid) 1,0 ali 2,0 ml v ampule za BCG cepivo, in 2,0 ml v ampule za BCG-M cepivo. Ena škatla vsebuje 5 ampul BCG ali BCG-M cepiva in 5 ampul z vehiklom (5 kompleta). Zdravilo shranjujte pri temperaturi, ki ni višja od 8 ^o C. Rok uporabnosti cepiva BCG je 2 leti in BCG-M je 1 leto.

Odmerek cepiva cepiva BCG vsebuje 0,05 mg pripravka (500 000-1500 000 živih bakterij) v 0,1 ml vehikla. Odmerek cepiva cepiva BCG-M vsebuje 0,025 mg zdravila (500000-750.000 živih bakterij).

Cepljenje BCG: indikacije

Primarno cepljenje se opravi pri zdravih otrocih s polnim rojstvom na 3. In 7. Dnevu življenja.

Otroci, stari 7 in 14 let, so predmet revakcinacije. Ki ima negativno reakcijo na test Mantoux z 2 TE.

Prva revakcinacija otrok, cepljenih ob rojstvu, se opravi v starosti 7 let (študenti 1. Razreda).

Druga revalvacija otrok se opravi v starosti 14 let (študenti 9. Razreda in mladostniki srednješolskih specialnih izobraževalnih ustanov v prvem letu usposabljanja).

[8], [9], [10], [11], [12], [13],

Indikacije za uporabo cepiv BCG-M:

• v porodnišnični bolnišnici dan pred odvajanjem v hišo - prezgodnji novorojenčki s telesno maso 2000-2500 g pri obnavljanju izvirne telesne teže;
• v oddelkih prezgodnjih dojenčkov pred odvajanjem iz bolnišničnega doma - otroci s telesno težo 2300 g in več;
• v otroških polikliniki - otroci, ki niso bili cepljeni v porodnišnici za medicinske kontraindikacije in so predmet cepljenja v zvezi z odstranitvijo kontraindikacij;
• na ozemljih z zadovoljivim epidemiološkim položajem tuberkuloze - vsi novorojenčki; na ozemljih z incidenco tuberkuloze do 80 na 100 tisoč prebivalcev po odločitvi lokalnih zdravstvenih organov - vsi novorojenčki.

BCG cepljenje: kontraindikacije

Kontraindikacije za cepljenje BCG in BCG-M pri novorojenčkih:

• nezrelost do 2500 g za BCG in manj kot 2000 g za BCG-M;
• akutne bolezni:
  • intrauterina okužba;
  • gnojne septične bolezni;
  • hemolitična bolezen novorojenca z zmerno do hudo resnostjo;
  • hude poškodbe živčnega sistema s hudimi nevrološkimi simptomi;
  • generalizirane kožne lezije;
• primarna imunska pomanjkljivost;
• maligne neoplazme;
• generalizirana okužba BCG, ugotovljena pri drugih otrocih v družini;
• Okužba s HIV:
  • otrok s kliničnimi manifestacijami sekundarnih bolezni;
  • matere novorojenčka, če med nosečnostjo ni prejela protiretrovirusnega zdravljenja.

Otroci, ki so bili cepljeni v porodnišnici, se po 1-6 mesecih po okrevanju zdravijo s cepljenjem s BCG-M. Pri imenovanju imunosupresivov in radioterapije se cepivo daje 12 mesecev po koncu zdravljenja.

Obstajajo številne kontraindikacije in omejitve za revakcinacijo otrok in mladostnikov.

Osebe, ki so začasno sproščene od cepljenja, je treba spremljati in ceplati po popolni izterjavi ali umiku kontraindikacij. V vsakem posameznem primeru, ki ni naveden na tem seznamu, se imunizacija proti tuberkulozi izvaja z dovoljenjem ustreznega zdravnika.

[14], [15], [16], [17], [18], [19],

Metoda BCG cepljenja

Cepljenje proti tuberkulozi opravlja posebej usposobljeno zdravstveno osebje porodnišnice, oddelka za nege prezgodnjih otrok, otroške poliklinike ali feldsher-babice točke.

Cepljenje novorojenčkov se izvaja zjutraj v posebej dodeljeni sobi, ko pediater pregleda otroke. Inokulacija doma je prepovedana. Pri izbiri klinike, da se pred cepljenjem otrok zdravnik (reševalec) z obvezno Termometrija dan cepljenja, ki se izvajajo, navedene medicinske kontraindikacije in zgodovina podatkov, z obveznim klinični raziskavi krvi in urina. Da bi se izognili kontaminaciji, je v enem dnevu nesprejemljivo združiti cepljenje proti tuberkulozi z drugimi parenteralnimi manipulacijami, vključno z vzorčenjem krvi. Če zahteve za cepljenje niso izpolnjene, se poveča tveganje za zaplete po cepljenju. Otroci, ki niso bili cepljeni v prvih dneh življenja, so v prvih dveh mesecih cepljeni v otroški polikliniki ali v drugi preventivni ustanovi brez predhodne diagnostike tuberkuloze. Otroci, starejši od 2 mesecev pred imunizacijo, potrebujejo predhodno nastavitev Mantouxa z 2 TE. Cepite otroke z negativno reakcijo na tuberkulin (s popolno odsotnostjo infiltracije, hiperemije ali s paličnim odzivom do 1 mm). Interval med preskusom Mantoux in imunizacijo mora biti vsaj 3 dni (dan upoštevanja reakcije na test Mantouxa) in ne več kot 2 tedna. Druga profilaktična cepljenja se lahko izvajajo v intervalih, ki so najmanj 1 mesec pred ali po cepljenju proti tuberkulozi.

Cepivo BCG daje intradermalno v odmerku 0,05 mg v 0,1 ml vehikla, BCG-M v odmerku 0,025 mg v 0,1 ml vehikla. Ampule s cepivom skrbno pregledamo pred odprtjem.

Pripravek ni predmet uporabe v naslednjih primerih:

• če na embalaži ni oznake ali napačnega polnjenja;
• s potekom roka uporabnosti;
• v prisotnosti razpok in rezov na ampule;
• ko se spremenijo fizikalne lastnosti (gubanje tablete, razbarvanje itd.);
• v prisotnosti tujih vključkov ali nerazredčenih kosmičev v razredčenem pripravku.

Suho cepivo se razredči neposredno pred uporabo s sterilno raztopino natrijevega klorida 0,9%, ki se uporablja za cepivo. Topilo naj bo čisto, brezbarvno in brez tujih nečistoč. Ker je cepivo v ampule pod vakuumom, je najprej obrisati z alkoholom in vratu glave ampula nadpilivayut stekla in nežno s pinceto odlomijo trak (glav). Šele po tem lahko izognete prerezu vratu ampule in ga obesite v sterilni gazni prtiček.

V ampule s cepivom se s sterilno brizgo z dolgo iglo prenese potrebna količina 0,9% raztopine natrijevega klorida. Cepivo se popolnoma raztopi v 1 minutah po dveh ali treh tresljajih. Nedopustno je oboriti padavine ali tvorbo kosmičev, ki se ne poškodujejo, ko se pretresejo. Redčeno cepivo je treba zaščititi pred sončno svetlobo in dnevno svetlobo (valj črnega papirja) in se takoj zaužije po reji. Za imunizacijo se uporablja za vsakega otroka individualno odstranljiv sterilen brizga 1,0 ml prahotesne bata in drobnih igel (№0415) s kratkim rezom. Pred vsako serijo je treba cepivo 2-3 do 3 mesece temeljito pomešati z brizgo.

Za eno cepljenja sterilni brizgi mase 0,2 ml (2 odmerkih) ločila cepivo, nato odvaja skozi iglo v vate z 0,1 ml cepiva premesti zrak in prinese bat brizge na želeni kalibracijo - 0,1 ml. Nedovoljeno je, da cepivo spustite v zrak ali zaščitno zaporko igle, saj to povzroči kontaminacijo okolja in roke medicinskega osebja z živimi mikobakterijami.

Cepivo se injicira intradermalno na meji zgornje in srednje tretjine zunanje površine levega ramena po predhodni obdelavi kože s 70% raztopino etilnega alkohola. Iglo se injicira navzgor v površinsko plast kože. Najprej je treba uporabiti nepomembno količino cepiva, da se prepriča, da je igla vstopila natančno intrakutano, nato pa celoten odmerek zdravila (skupaj 0,1 ml). Uvedba zdravila pod kožo je nesprejemljiva, saj tvori hladni absces. S pravilno tehniko dajanja se oblikuje papule belkaste barve najmanj 7-8 mm. Običajno izginejo v 15-20 minutah. Prepovedano je uporabljati jutranje in zdravljenje z jodnimi in drugimi razkužilnimi raztopinami cepiva.

V sobi za cepljenje se cepivo razredči in shrani v hladilniku (pod ključem in ključem). Osebe. Ki niso povezani z imunizacijo BCG in BCG-M, v sobi za cepljenje niso dovoljeni. Po vsaki injekciji je brizga z iglo in bombažnimi brisi namočena v raztopini razkužila (5% raztopina kloramina), nato pa centralno uničena.

Izjemoma se Ločen cepivo lahko uporablja pod strogim sterilnosti in zaščite pred delovanjem sončne svetlobe in fluorescentne svetlobe 2 uri. Neuporabljene cepivo uniči s kuhanjem ali s potapljanjem v dezinfekcijske raztopine (5% raztopina klor belilo).

BCG cepljenje: odziv na uporabo cepiva

Na mestu intradermalno dajanje BCG M-specifičnih razvoju v obliki infiltracije premer 5-10 mm in BCG z majhno snopa v središču in da se tvori skorjo na tip kozam. V nekaterih primerih se pojavijo pustule. Včasih v središču infiltrata obstaja majhna nekroza z rahlim seroznim izpustom.

Pri novorojenčkih se po 4-6 tednih pojavi običajna reakcija cepljenja. V revakcinirani reakciji lokalnega cepljenja se razvije po 1-2 tednih. Reakcijsko mesto je treba zaščititi pred mehanskim draženjem, zlasti med vodnimi postopki. Ne uporabljajte povoj ali ravnajte z reakcijskim mestom, o katerem je treba opozoriti starše. Reakcija se včasih in za daljša obdobja spremeni v 2-3 mesecih. 90-95% presadka in situ tvorjena presadka površinsko premer brazgotin 10 mm. Opazovanje cepljenih otrok izvajajo zdravniki in medicinske sestre splošno zdravje, ki po 1, 3 in 12 mesecev po cepljenju je treba preveriti reakcije presadka in registracijo velikost in naravo lokalnih sprememb (papule, Čirić, da tvori skorjo, s snemljivo ali brez robu , pigmentacija itd.).

[20], [21],

Cepljenje BCG: možnosti za razvoj novih anti-tuberkuloznih cepiv

Klasično proti tuberkulozno cepivo BCG, ki se danes uporablja v mnogih državah, je živi oslabljen seva M. bovis. Z uvedbo BCG imunski sistem naleti na izredno kompleksen sklop antigenov, ki določa njene prednosti in slabosti. Po eni strani so cepiva celice zelo pogosto imunogena in vsebujejo svoje lastne vgrajene imunostimulatorne molekule v membrani. Poleg tega veliko število predstavljenih epitopov zagotavlja učinkovitost zdravila pri cepljenju gensko heterogene populacije. Po drugi strani pa številni antigeni takšnih cepiv tekmujejo za predstavitev celic, imunotominični antigeni pa ne povzročajo vedno maksimalne zaščite ali prehodnega izražanja. Poleg tega obstaja vedno možnost zapletene mešanice imunosupresivnih elementov ali molekul.

Nasprotni spekter problemov se pojavi, ko se uporabljajo podenotna cepiva. Po eni strani se lahko količina antigenov v cepivu zmanjša na omejeno skupino molekul, ki so pomembne za indukcijo zaščitne imunosti in se nenehno izraža s patogenom. Po drugi strani, preprostost strukture proteinskih podenot pogosto vodi k zmanjšanju svoje imunogenosti, kar zahteva uporabo v cepivih močne imunske ali adjuvante, s čimer se bistveno poveča tveganje škodljivih učinkov cepljenja. Omejeno število potencialnih T-celičnih epitopov narekuje potrebo po temeljitem preverjanju sestavin cepiva o sposobnosti, da sproži odgovor v heterogeni populaciji.

V tem smislu so tako imenovana vakcina DNA, v kateri je polinukleotidno zaporedje, ki ga kodira, namesto mikrobnega antigena, alternativa podenotnim cepivom. Prednosti te vrste cepiva mora vključevati njihovo relativno varnost, enostavnost in nizke cene proizvodnje in uprave (tako imenovani "genske pištole" izognemo brizgo za cepljenje), kot tudi stabilnost v telesu. Slabosti so - deloma pogosti s podenotnimi cepivi - šibka imunogenost in omejeno število antigenih determinant.

Med glavnimi usmeritvami iskanja novih cepiv celic so naslednje najbolj razvite.

1. Modificirana BCG cepiva. Med različnimi predpostavkami, ki pojasnjujejo nezmožnost cepiva BCG za zaščito odraslega prebivalstva pred tuberkulozo, se lahko tri ločijo na podlagi imunoloških podatkov:
   • v BCG ni pomembnih "zaščitnih" antigenov; Dejansko so v genomu virulentnega M. bovisa in kliničnih izolatov M. tuberculosis ugotovljeni vsaj dve skupini genov (RD1, RD2), ki sta odsotni iz BCG;
   • v BCG obstajajo "supresivni" antigeni, ki vplivajo na razvoj pokroviteljstva; tako. Na modelu mišje tuberkuloze osebja CTRI v tesnem sodelovanju s skupino profesorja D. Young iz Royal Medical University (London), se je pokazalo, da uvedba skupne za M. Tuberculosis in BCG gena proteina z molekulsko maso 19 kDa, ki je prisoten v hitro rastočih mikobakterijskih sevov v M. Vaccae ali M. Smegmatis slabi mikobakterijske podatkov Učinkovitost cepiva;
   • BCG ne morejo spodbuditi "prave" kombinacije subpopulacij T-limfocitov, potrebnih za ustvarjanje zaščite (CD4 ⁺ in CD8 ⁺ T celice). V glavnem spodbujajo CD4 ⁺ T celice.
2. Živi atenuirani sevi M. Tuberculosis. Ideologija tega pristopa temelji na predpostavki, da. Da je treba antigensko sestavo seva cepiva čim bližje sestavi patogena. Tako mutant M. Tuberculosis seva H37Rv (mc23026), ki nima gena lysA in. Zato ne moremo rasti v odsotnosti eksogenega vira lizina, v modelu na mišicah nemikombija C57BL / 6 ustvarja raven zaščite, ki je primerljiva z BCG.
3. Živila cepiva niso mikrobakterijsko izvora. Potencial vektorjev, kot so Vaccinia, aroA, mutanti Salmonella in še mnogi drugi , aktivno raziskujejo .
4. Naravni način je oslabljen mikobakterij. Preučujejo možnost uporabe številnih naravno oslabljenih mikobakterijskih okolij, kot so M. Vaccae, M. Microti, M. Habana, kot terapevtska ali profilaktična cepiva.

V skladu s tem se v odstavku 1 razvija strategija za razvoj novih cepiv na osnovi BCG. Prvič, poskuša dopolniti BCG genom z genom M. Tuberculosis z lokacij RD1 ali RD2. Vendar pa je treba upoštevati možnost obnovitve virulence seva cepiva. Drugič, mogoče je odstraniti "supresivno" zaporedje iz genoma BCG. Ustvarjanje tako imenovanih nukleotidnih sevov za ta gen. Tretjič, razvoj načinov za premagovanje "trdih" antigene distribucije dostavljene BCG v nekaterih celično strukturo z ustvarjanjem rekombinantno cepivo, ki izraža beljakovine gene - citolizin. V zvezi s tem je zanimiva zamisel K. Demangel et al. (1998) s pomočjo BCG natovorjenih dendritičnih celic za imunizacijo miši proti tuberkulozi.

[22], [23], [24], [25], [26], [27],

Podenotna cepiva proti tuberkulozi

Trenutno je najbolj obetavna v smislu oblikovanja novih cepiv proti TB podenota je uporaba izločajo beljakovine mikobakterije (s pomožnimi sredstvi), ki je tudi povezana z večjo učinkovitostjo živih cepiv v primerjavi z ubili. V takšnih delih so bili pridobljeni spodbudni rezultati. Tako smo s presejanjem imunodominantnih epitopov mikobakterijskih proteinov s T celicami iz zdravih pozitivnih darovalcev PPD odkrili številne zaščitne antigene. Kombinacija teh epitopov v poliproteinu je omogočila ustvariti zelo obetavno cepivo, ki je zdaj dosegla fazo testiranja pri primatih.

DNK cepiva proti tuberkulozi

Za genetsko ali polinukleotidno cepljenje se uporablja krožna DNA dvostranskega bakterijskega plazmida, pri kateri je izražanje želenega (vgrajenega) gena pod nadzorom močnega virusnega promotorja. Obetavni rezultati so bili pridobljeni pri proučevanju DNA cepiv na osnovi kompleksa Arg85 (tri mikobakterijske proteine z molekulsko maso 30-32 kDa). Poskuša se izboljšati imunogenost cepiv DNK z združevanjem ene molekulske antigenske sekvence in genov, ki modulirajo imunski odziv.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Konjugirana sintetična cepiva proti tuberkulozi

Takšna cepiva temeljijo na uporabi sintetičnih imunogenov (izboljšanje imunskega odziva) in proteogenih antigenov patogenov (vključno z mikobakterijami). Takšni poskusi (relativno uspešni) so že bili izvedeni.

Če povzamemo zgoraj navedeno, je treba opozoriti, da je iskanje novega cepiva proti tuberkulozi povzročilo, da obupa več kot eno generacijo navdušenih raziskovalcev. Vendar pa pomen problema za zdravje, pa tudi pojav novih genskih orodij ne dovoljujejo odložiti svoje odločitve v dolgem polju.

[36], [37], [38], [39], [40], [41]