Kongenitalna diskeratoza: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Prvi opis prirojene (kongenitalne) diskeratoze (Dyskeratosis congenita) je leta 1906 opravil dermatolog Zinsser, v tridesetih letih prejšnjega stoletja pa sta ga dopolnila dermatologa Kohl in Engman, zato je drugo ime za to redko obliko dedne patologije "Zinsser-Kohl-Engmanov sindrom".

Dyskeratoza congenita (sin. Zinsser-Engmann-Coleov sindrom) je redka bolezen, ki se v večini primerov deduje recesivno na X-vezani kromosom, patološki gen pa je lokaliziran v Xq28.

Simptomi prirojene (kongenitalne) diskeratoze

Glavni klinični simptomi so poikiloderma, distrofične spremembe nohtov, levkoplakija na sluznicah ustne votline in genitalij. Pogosto opazimo keratozo dlani in podplatov, okvare las, zob, kostnega in mišičnega tkiva, oči in drugih organov. Prisotne so krvne spremembe, podobne Fanconijevi anemiji in povezane s hipoplazijo kostnega mozga. Povečana je nagnjenost k razvoju malignih tumorjev, tudi v območju levkoplakije. Pogosteje so prizadeti moški. Vzrok bolezni ni znan. Obstajajo dokazi o motnjah v procesih delitve celic, kromosomski nestabilnosti s povečano izmenjavo sestrskih kromatid, pojavijo se prelomi v lokusih 2q33 in 8q22, kar kaže na lokalizacijo onkogena na teh točkah.

Obstajajo dokazi o okvarah matičnih celic v kostnem mozgu in neustreznem imunskem odzivu.

Klasična diagnostična triada diskeratosis congenita je sestavljena iz naslednjih simptomov: retikularne hiperpigmentacije kože obraza, vratu in ramen, distrofije nohtov in levkoplakije sluznic. Skupno je bilo opisanih približno 200 primerov prirojene diskeratoze. Tri četrtine primerov se dedujejo na X-vezan recesiven način, ostali pa so avtosomno recesivno ali avtosomno dominantno. Glede na tip dedovanja je razmerje med moškimi in ženskami 4,7:1. Zanimivo je, da lahko primeri avtosomno recesivne in avtosomno dominantne dedovanja dejansko predstavljajo primere X-vezane dedovanja z asimetrično inaktivacijo kromosoma X pri nosilkah, ko je aktiven le kromosom X, ki nosi mutacijo gena za prirojeno diskeratozo. Eden od genov za prirojeno diskeratozo je preslikan v regijo Xq28 in se imenuje diskerin. Predpostavljena je bila vloga diskerina pri zaviranju apoptoze celic, ki ga izražajo.

Pomembno je omeniti presenetljivo razliko v starosti ob diagnozi. Na splošno se zdi, da je avtosomno dominantna varianta prirojene diskeratoze blažja od X-vezanih in avtosomno recesivnih variant.

Približno 85 % bolnikov razvije aplastično anemijo, zaradi česar je prirojena diskeratoza druga najpogostejša konstitucijska oblika odpovedi kostnega mozga po Fanconijevi anemiji. Spremembe kože in kožnih priveskov se najpogosteje odkrijejo v prvih 10 letih življenja, pri čemer so še posebej značilne spremembe nohtov: sprva postanejo krhki, dobijo vzdolžne proge in so podobni nohtom, ki jih je prizadela glivica. S starostjo spremembe nohtov napredujejo in pogosto v drugem desetletju življenja posamezne nohtne plošče popolnoma izginejo, kar je še posebej značilno za peti prst na nogi. Retikularna depigmentacija je spremenljiva - od kratkotrajnega sivkastega mrežastega vzorca kože do velikih, približno 4-8 mm v premeru, področij depigmentacije na temnem hiperpigmentiranem ozadju. Retikularna depigmentacija je še posebej izrazita v predelu vratu in prsnega koša. Levkoplakija ustne sluznice se najpogosteje pojavi v drugem desetletju življenja. Značilnost vseh kožnih manifestacij prirojene diskeratoze je njihovo poslabšanje s starostjo. Praviloma se znaki ektodermalne displazije pojavijo nekaj let prej kot razvoj citopenije, včasih pa se diagnoza prirojene diskeratoze postavi po pojavu hematoloških sprememb, čeprav retrospektivna analiza najpogosteje omogoča ugotavljanje zgodnejše manifestacije drugih značilnih znakov. Treba je opozoriti, da so opisani tudi primeri pojava značilnih kožnih sprememb po razvoju aplastične anemije. Poleg klasične diagnostične triade so pri bolnikih s prirojeno diskeratozo opisane številne anomalije derivatov ektoderma, ki včasih dajejo zelo bizarne klinične kombinacije, ki bolnike vodijo k zdravnikom različnih specialnosti.

Povprečna starost ob diagnozi hematopoetske aplazije pri kongenitalni diskeratozi je približno 8 let, kar približno sovpada s starostjo manifestacije pancitopenije pri Fanconijevi anemiji. Najpogostejši prvi klinični simptomi so ponavljajoče se krvavitve iz nosu zaradi progresivne trombocitopenije, ki pogosto predhodijo pojavu anemije in nevtropenije za več let. Hematološke značilnosti aplastične anemije pri kongenitalni diskeratozi nimajo posebnih značilnosti - poleg pancitopenije se odkrijeta makrocitoza in povečanje koncentracije HbF. Če se pregled kostnega mozga opravi v zgodnji fazi bolezni, se lahko njegova celičnost poveča, kasneje pa se s povečanjem citopenije celičnost kostnega mozga neizogibno zmanjša.

Pri prirojeni diskeratozi so prizadeti derivati vseh treh zarodnih plasti - ento-, mezo- in ektoderm. Med anomalijami, opisanimi pri prirojeni diskeratozi, je zanimivo omeniti hudo progresivno imunsko pomanjkljivost, včasih v kombinaciji s hipoplazijo malih možganov ( Hoyeraall-Hreidarssonov sindrom), nagnjenost k razvoju ciroze in fibroze jeter in pljuč ter nagnjenost k malignim novotvorbam. Maligni tumorji so bili registrirani pri več kot 20 bolnikih s prirojeno diskeratozo, najpogosteje sta bila prizadeta orofarinks in prebavila, po histološkem tipu so prevladovali adenokarcinomi in ploščatocelični karcinomi.

Za razliko od Fanconijeve anemije študije občutljivosti na bifunkcionalne klastogene celic bolnikov s prirojeno diskeratozo vseh vrst dedovanja (diepoksibutan, mitomicin ali dušikov iperit) ne razkrivajo povečanega števila kromosomskih nepravilnosti, kar omogoča jasno diferenciacijo teh dveh bolezni, včasih fenotipsko podobnih. Konzervativno zdravljenje odpovedi kostnega mozga pri prirojeni diskeratozi je zelo težko in do danes ni bilo obetavno. Pri nekaterih bolnikih je mogoče z androgeni doseči prehodno izboljšanje hematopoeze.

Patomorfologija. Razkrivajo rahlo tanjšanje povrhnjice, blago hiperkeratozo, neenakomerno pigmentacijo bazalne plasti, v dermisu - povečanje števila melanofagov, ki so pogosto lokalizirani perivaskularno v papilarnem in zgornjem delu retikularne plasti, včasih pa jih najdemo tudi v podkožnem tkivu.

V zgornjem delu dermisa opazimo trakaste ali fokalne infiltrate limfohistiocitne narave. V. G. Kolyadenko in sodelavci (1979) so opazili motnjo v strukturi kolagenskih vlaken v obliki njihove homogenizacije in fragmentacije elastičnih vlaken.

Zdravljenje prirojene diskeratoze

Izkušnje z alogensko presaditvijo kostnega mozga pri prirojeni diskeratozi so protislovne: prijem presadka je mogoče doseči pri veliki večini bolnikov, vendar nenormalno visoka umrljivost zaradi GVHD, venookluzivne bolezni jeter, ledvic in pljuč omejuje uporabo te metode. Najverjetneje radiokemoterapija z visokimi odmerki in reakcija presadka proti gostitelju pospešita naravni razvoj prizadetih derivatov mezo- in endoderma, saj so bili pri bolnikih s prirojeno diskeratozo primeri venookluzivne bolezni in idiopatske ciroze jeter ter idiopatske intersticijske pljučnice opisani kot različice naravnega razvoja bolezni in zunaj konteksta alogenske presaditve kostnega mozga. Druga ovira za uspešno presaditev kostnega mozga je morebitna uporaba sorojenca kot darovalca, ki prav tako trpi za diskeratozo congenito, vendar še ni pokazal simptomov bolezni.

[ 1 ], [ 2 ]