Propofol

Propofol je eden najkasneje uvedenih intravenskih anestetikov v klinično prakso. Je derivat alkilfenola (2,6-diizopropilfenol), pripravljen kot 1-odstotna emulzija, ki vsebuje 10 % sojinega olja, 2,25 % glicerola in 1,2 % jajčnega fosfatida. Čeprav propofol ni idealen anestetik, si je zaradi svojih edinstvenih farmakokinetičnih lastnosti prislužil zasluženo priznanje anesteziologov po vsem svetu. Njegovo širšo uporabo omejujejo le visoki stroški.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Propofol: mesto v terapiji

Iskanje idealnega anestetika je privedlo do nastanka propofola. Zanj je značilen hiter in gladek začetek hipnotičnega učinka, ustvarjanje optimalnih pogojev za prezračevanje z masko, laringoskopijo in namestitev laringealne dihalne poti. Za razliko od barbituratov, BD, ketamina in natrijevega oksibata se propofol daje le intravensko kot bolus (po možnosti s titracijo) ali infuzija (kapalno ali infuzija s črpalko). Tako kot pri drugih anestetikih na izbiro odmerka in hitrost nastopa spanja po dajanju propofola vplivajo dejavniki, kot so prisotnost premedikacije, hitrost dajanja, starost in senilna starost, resnost bolnikovega stanja ter kombinacija z drugimi zdravili. Pri otrocih je indukcijski odmerek propofola zaradi farmakokinetičnih razlik višji kot pri odraslih.

Za vzdrževanje anestezije se propofol uporablja kot osnovni hipnotik v kombinaciji z inhalacijskim ali drugim intravenskim anestetikom (IVAA). Uporablja se bodisi kot bolus v majhnih odmerkih po 10–40 mg vsakih nekaj minut, odvisno od kliničnih potreb, bodisi kot infuzija, kar je zagotovo boljše zaradi ustvarjanja stabilne koncentracije zdravila v krvi in večjega udobja. Klasični režim dajanja iz osemdesetih let prejšnjega stoletja 10–8–6 mg/kg/h (po bolusu 1 mg/kg, infuzija 10 minut s hitrostjo 10 mg/kg/h, naslednjih 10 minut – 8 mg/kg/h, nato – 6 mg/kg/h) se trenutno uporablja manj pogosto, saj ne omogoča hitrega povečanja koncentracije propofola v krvi, količine bolusa ni vedno enostavno določiti in po potrebi zmanjšati globino anestezije z ustavitvijo infuzije; težko je določiti primeren čas za njeno nadaljevanje.

V primerjavi z drugimi anesteziološkimi zdravili je farmakokinetika propofola dobro modelirana. To je bil predpogoj za praktično izvedbo metode infuzije propofola s ciljno koncentracijo v krvi (TBC) z izdelavo brizgalnih perfuzorjev z vgrajenimi mikroprocesorji. Tak sistem anesteziologa razbremeni zapletenih aritmetičnih izračunov za ustvarjanje želene koncentracije zdravila v krvi (tj. izbire hitrosti infuzije), omogoča širok razpon hitrosti dajanja, jasno prikazuje učinek titracije in vodi pri določanju časa prebujanja ob prekinitvi infuzije, združuje enostavnost uporabe in nadzor nad globino anestezije.

Propofol se je izkazal v srčni anesteziologiji zaradi intra- in pooperativne hemodinamske stabilnosti ter zmanjšanja pogostosti ishemičnih epizod. Pri operacijah možganov, hrbtenjače in hrbtenjače uporaba propofola omogoča, če je potrebno, izvedbo testa prebujanja, zaradi česar je alternativa inhalacijski anesteziji.

Propofol je zdravilo prve izbire za zagotavljanje anestezije v ambulantnih okoljih zaradi hitrosti prebujanja, obnovitve orientacije in aktivacije, značilnosti, primerljivih z značilnostmi najboljših predstavnikov inhalacijskih anestetikov, ter nizke verjetnosti PONV. Hitra obnovitev požiralnega refleksa prispeva k zgodnejšemu varnemu vnosu hrane.

Drugo področje uporabe intravenskih ne-barbituratnih hipnotikov je sedacija med operacijami v regionalni anesteziji, med kratkotrajnimi terapevtskimi in diagnostičnimi posegi ter na oddelkih za intenzivno nego.

Propofol velja za eno najboljših zdravil za sedacijo. Zanj je značilno hitro doseganje želene ravni sedacije s titracijo in hitro povrnitev zavesti tudi po dolgih obdobjih infuzije. Uporablja se tudi za sedacijo, ki jo nadzoruje bolnik, in ima prednosti pred midazolamom.

Propofol ima dobre lastnosti kot indukcijsko sredstvo, nadzorovan hipnotik med vzdrževalno fazo in najboljše karakteristike okrevanja po anesteziji. Vendar pa je njegova uporaba pri bolnikih s pomanjkanjem bazično-celičnega karcinoma (BCC) in depresijo krvnega obtoka nevarna.

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Propofol naj bi stimuliral beta podenoto receptorja GABA z aktiviranjem kloridnih ionskih kanalov. Poleg tega zavira tudi receptorje NMDA.

Glavni mehanizem delovanja etomidata je verjetno povezan s sistemom GABA. V tem primeru so podenote alfa, gama, beta1 in beta2 receptorja GABA še posebej občutljive. Mehanizem sedativnega in hipnotičnega delovanja steroidov je prav tako povezan z modulacijo receptorjev GABA.

Vpliv na centralni živčni sistem

Propofol nima analgetične aktivnosti in zato velja predvsem za hipnotik. V odsotnosti drugih zdravil (opioidov, mišičnih relaksantov) se lahko že pri relativno visokih odmerkih opazijo nehotni gibi okončin, zlasti pri kakršni koli travmatični stimulaciji. Koncentracija propofola, pri kateri 50 % bolnikov ne kaže reakcije na kožni rez, je zelo visoka in znaša 16 μg/ml krvi. Za primerjavo: v prisotnosti 66 % dušikovega oksida se zmanjša na 2,5 μg/ml, s premedikacijo z morfinom pa na 1,7 μg/ml.

Odvisno od uporabljenega odmerka propofol povzroča sedacijo, amnezijo in spanec. Zaspanje je postopno, brez vzburjenja. Po prebujanju se bolniki običajno počutijo zadovoljne z anestezijo, so samozadovoljni in včasih poročajo o halucinacijah in spolnih sanjah. Po svoji sposobnosti povzročanja amnezije je propofol blizu midazolamu in boljši od natrijevega tiopentala.

Vpliv na možganski pretok krvi

Po uvedbi propofola se pri bolnikih z normalnim intrakranialnim tlakom ta zmanjša za približno 30 %, CPP pa se nekoliko zmanjša (za 10 %). Pri bolnikih s povišanim intrakranialnim tlakom je njegovo znižanje bolj izrazito (30–50 %); tudi znižanje CPP je bolj opazno. Da bi preprečili zvišanje teh parametrov med intubacijo sapnika, je treba dati opioide ali dodaten odmerek propofola. Propofol ne spremeni avtoregulacije možganskih žil kot odziv na spremembe sistemskega krvnega tlaka in ravni ogljikovega dioksida. Ob nespremenjenih glavnih možganskih presnovnih konstantah (glukoza, laktat) se PM02 zmanjša v povprečju za 35 %.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Elektroencefalografska slika

Pri uporabi propofola je za EEG značilno začetno povečanje os-ritma, ki mu sledi prevlada y- in 9-valovne aktivnosti. Z znatnim povečanjem koncentracije zdravila v krvi (več kot 8 μg/ml) se amplituda valov opazno zmanjša, občasno pa se pojavijo izbruhi supresije. Na splošno so spremembe v EEG podobne tistim pri uporabi barbituratov.

Koncentracija propofola v krvi, sposobnost odzivanja na dražljaje in prisotnost spominov se dobro ujemajo z vrednostmi BIS. Propofol povzroči zmanjšanje amplitude zgodnjih kortikalnih odzivov in nekoliko poveča latenco SSEP in MEP. Učinek propofola na MEP je bolj izrazit kot učinek etomidata. Propofol povzroči od odmerka odvisno zmanjšanje amplitude in povečanje latence SEP s srednjo latenco. Treba je opozoriti, da je to eno tistih zdravil, ki zagotavljajo najvišjo informacijsko vsebino od zgoraj omenjenih možnosti za obdelavo signalov električne aktivnosti možganov med anestezijo.

Informacije o učinku propofola na konvulzivno in epileptiformno EEG aktivnost so si večinoma protislovne. Različni raziskovalci so mu pripisali tako antikonvulzivne lastnosti kot tudi sposobnost povzročanja hudih epileptičnih napadov. Na splošno je treba priznati, da je verjetnost konvulzivne aktivnosti ob uporabi propofola majhna, tudi pri bolnikih z epilepsijo.

Številne študije so potrdile antiemetične lastnosti subhipnotičnih odmerkov propofola, tudi med kemoterapijo. To ga loči od vseh drugih uporabljenih anestetikov. Mehanizem antiemetičnega delovanja propofola ni povsem jasen. Obstajajo dokazi o njegovem pomanjkanju učinka na receptorje B2-dopamin in o nevpletenosti maščobne emulzije v ta učinek. Za razliko od drugih intravenskih hipnotikov (npr. natrijevega tiopentala) propofol zavira subkortikalne centre. Obstajajo domneve, da propofol spreminja subkortikalne povezave ali neposredno zavira center za bruhanje.

Seveda se pri večkomponentni anesteziji, zlasti pri uporabi opioidov, sposobnost propofola za preprečevanje PONV zmanjša. Veliko je odvisno tudi od drugih dejavnikov tveganja za nastanek PONV (značilnosti samega bolnika, vrsta kirurškega posega). Če so vse ostale okoliščine enake, je incidenca sindroma PONV bistveno manjša pri uporabi propofola kot osnovnega hipnotika, vendar povečanje trajanja anestezije s propofolom in opioidi izniči njegovo navedeno prednost pred anestezijo s tiopentalom in izofluranom.

Poročali so o zmanjšanju srbenja pri holestazi in pri uporabi opioidov ob ozadju uvedbe subhipnotičnih odmerkov propofola. Ta učinek je verjetno povezan s sposobnostjo zdravila, da zavira aktivnost hrbtenjače.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Vpliv na srčno-žilni sistem

Med indukcijo anestezije propofol povzroča vazodilatacijo in depresijo miokarda. Ne glede na prisotnost sočasnih srčno-žilnih bolezni uporaba propofola povzroči znatno znižanje krvnega tlaka (sistoličnega, diastoličnega in povprečnega), zmanjšanje udarnega volumna (SV) (za približno 20 %), srčnega indeksa (CI) (za približno 15 %), skupnega perifernega žilnega upora (TPVR) (za 15–25 %) in indeksa udarnega dela levega prekata (LVSI) (za približno 30 %). Pri bolnikih z boleznijo srčnih zaklopk zmanjša tako pred- kot po obremenitvi. Sprostitev gladkih mišičnih vlaken arteriol in ven se pojavi zaradi zaviranja simpatične vazokonstrikcije. Negativni inotropni učinek je lahko povezan z znižanjem ravni znotrajceličnega kalcija.

Hipotenzija je lahko bolj izrazita pri bolnikih s hipovolemijo, odpovedjo levega prekata in pri starejših ter je neposredno odvisna od uporabljenega odmerka in koncentracije zdravila v plazmi, hitrosti dajanja, prisotnosti premedikacije in sočasne uporabe drugih zdravil za soindukcijo. Najvišja koncentracija propofola v plazmi po bolusnem odmerku je bistveno višja kot pri infuzijski metodi dajanja, zato je znižanje krvnega tlaka bolj izrazito pri bolusnem dajanju izračunanega odmerka.

Kot odziv na direktno laringoskopijo in intubacijo sapnika se krvni tlak zviša, vendar je stopnja te presorske reakcije manjša kot pri barbituratih. Propofol je najboljši intravenski hipnotik, ki preprečuje hemodinamski odziv na namestitev laringealne maske. Takoj po indukciji anestezije se intraokularni tlak znatno zmanjša (za 30-40 %) in se po intubaciji sapnika normalizira.

Značilno je, da se pri uporabi propofola zaščitni barorefleks kot odziv na hipotenzijo zavira. Propofol zavira aktivnost simpatičnega živčnega sistema bolj kot parasimpatičnega. Ne vpliva na prevodnost in delovanje sinusnih in atrioventrikularnih vozlov.

Po uporabi propofola so poročali o redkih primerih hude bradikardije in asistole. Treba je opozoriti, da so bili to zdravi odrasli bolniki, ki so prejemali antiholinergično profilakso. Stopnja umrljivosti, povezana z bradikardijo, je 1,4:100.000 primerov uporabe propofola.

Med vzdrževanjem anestezije ostane krvni tlak znižan za 20–30 % v primerjavi z začetno ravnjo. Pri izolirani uporabi propofola se OPSS zniža na 30 % začetne ravni, SOS in CI pa se ne spremenita. Pri kombinirani uporabi dušikovega oksida ali opioidov pa se SOS in CI znižata z neznatno spremembo OPSS. Tako se ohrani zaviranje simpatičnega refleksnega odziva kot odziv na hipotenzijo. Propofol zmanjša koronarni pretok krvi in porabo kisika v miokardu, medtem ko razmerje med dostavo in porabo ostane nespremenjeno.

Zaradi vazodilatacije propofol zavira sposobnost termoregulacije, kar vodi v hipotermijo.

Vpliv na dihala

Po uvedbi propofola pride do izrazitega zmanjšanja VO2 in kratkotrajnega povečanja RR. Propofol povzroči zastoj dihanja, katerega verjetnost in trajanje sta odvisna od odmerka, hitrosti dajanja in prisotnosti premedikacije. Apneja po uvedbi indukcijskega odmerka se pojavi v 25–35 % primerov in lahko traja več kot 30 sekund. Trajanje apneje se poveča z dodajanjem opioidov k premedikaciji ali indukciji.

Propofol ima daljši učinek na desni pljučni dihalni dih (RV) kot na defibrilacijski dihalni...

Propofol ima nekaj bronhodilatacijskega učinka, tudi pri bolnikih s KOPB. Vendar je v tem bistveno slabši od halotana. Laringospazem je malo verjeten.

Učinki na prebavila in ledvice

Propofol ne spremeni bistveno motilitete prebavil ali delovanja jeter. Zmanjšanje pretoka krvi v jetrih se pojavi zaradi znižanja sistemskega krvnega tlaka. Pri dolgotrajni infuziji je možna sprememba barve urina (zelen odtenek zaradi prisotnosti fenolov) in njegove prosojnosti (motnost zaradi kristalov sečne kisline), vendar to ne spremeni delovanja ledvic.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Vpliv na endokrini odziv

Propofol ne vpliva bistveno na nastajanje kortizola, aldosterona, renina ali na odziv na spremembe koncentracije ACTH.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Vpliv na živčno-mišični prenos

Tako kot natrijev tiopental tudi propofol ne vpliva na živčno-mišični prenos, ki ga blokirajo mišični relaksanti. Ne povzroča mišične napetosti in zavira faringealne reflekse, kar zagotavlja dobre pogoje za namestitev laringealne maske in intubacijo sapnika po uporabi samega propofola. Vendar pa poveča verjetnost aspiracije pri bolnikih s tveganjem za bruhanje in regurgitacijo.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Drugi učinki

Propofol ima antioksidativne lastnosti, podobne vitaminu E. Ta učinek je lahko delno povezan s fenolno strukturo zdravila. Fenolni radikali propofola imajo zaviralni učinek na procese lipidne peroksidacije. Propofol omejuje pretok kalcijevih ionov v celice in s tem zagotavlja zaščitni učinek na celično apoptozo, ki jo povzroča kalcij.

Natrijev oksibat ima izrazite sistemske antihipoksične, radioprotektivne lastnosti, povečuje odpornost na acidozo in hipotermijo. Zdravilo je učinkovito pri lokalni hipoksiji, zlasti pri hipoksiji mrežnice. Po dajanju aktivno vstopi v celični metabolizem, zato ga imenujemo metabolni hipnotik.

Propofol ne povzroča maligne hipertermije. Uporaba propofola in etomidata pri bolnikih z dedno porfirijo je varna.

Toleranca in odvisnost

Toleranca na propofol se lahko pojavi pri ponavljajoči se anesteziji ali večdnevni infuziji za sedacijo. Poročali so o odvisnosti od propofola.

Farmakokinetika

Propofol se daje intravensko, kar omogoča hitro doseganje visokih koncentracij v krvi. Njegova izjemno visoka topnost v maščobah določa hitro prodiranje zdravila v možgane in doseganje ravnotežnih koncentracij. Začetek delovanja ustreza enemu krogu krvnega obtoka podlakti-možganske cirkulacije. Po indukcijskem odmerku se največji učinek pojavi v približno 90 sekundah, anestezija traja 5–10 minut.

Trajanje učinka večine intravenskih hipnotikov je v veliki meri odvisno od danega odmerka in je določeno s hitrostjo prerazporeditve iz možganov in krvi v druga tkiva. Farmakokinetika propofola pri uporabi različnih odmerkov je opisana z uporabo dvo- ali trisektorskega (trikomornega) modela, ne glede na velikost danega bolusa. Pri uporabi dvokomornega modela je začetni T1/2 propofola v fazi porazdelitve od 2 do 8 minut, T1/2 v fazi izločanja pa od 1 do 3 ure. Kinetični model s tremi sektorji je predstavljen s trieksponentno enačbo in vključuje primarno hitro porazdelitev, počasno prerazporeditev in medsektorsko porazdelitev, pri čemer se upošteva neizogibno kopičenje zdravil. T1/2 propofola v začetni fazi hitre porazdelitve se giblje od 1 do 8 minut, v fazi počasne porazdelitve - 30-70 minut, v fazi izločanja pa se giblje od 4 do 23 ur. Ta daljši T1/2 v fazi izločanja natančneje odraža počasno vračanje zdravila iz slabo prekrvavljenih tkiv v osrednji sektor za nadaljnje izločanje. Vendar to ne vpliva na hitrost prebujanja. Pri dolgotrajni infuziji je pomembno upoštevati kontekstualno občutljiv T1/2 zdravila.

Volumen porazdelitve propofola takoj po injiciranju ni zelo visok in znaša približno 20–40 l, vendar se v stanju dinamičnega ravnovesja poveča in niha od 150 do 700 l pri zdravih prostovoljcih, pri starejših pa lahko doseže 1900 l. Zdravila odlikuje visok očistek iz centralnega sektorja in počasno vrnitev iz slabo prekrvavljenih tkiv nazaj. Glavna presnova poteka v jetrih, kjer propofol tvori v vodi topne neaktivne presnovke (glukuronid in sulfat). Do 2 % zdravila se izloči nespremenjeno z blatom, manj kot 1 % pa z urinom. Za propofol je značilen visok skupni očistek (1,5–2,2 l/min), ki presega jetrni pretok krvi, kar kaže na zunajjetrne presnovne poti (morda skozi pljuča).

Tako je zgodnja prekinitev hipnotičnega učinka propofola posledica hitre porazdelitve v velik volumen farmakološko neaktivnih tkiv in intenzivne presnove, ki prehiteva njegovo počasno vrnitev v centralni sektor.

Na farmakokinetiko propofola vplivajo dejavniki, kot so starost, spol, sočasne bolezni, telesna teža in sočasno jemana zdravila. Pri starejših bolnikih sta volumen centralne komore in očistek propofola nižja kot pri odraslih. Pri otrocih je, nasprotno, volumen centralne komore večji (za 50 %), očistek pa višji (za 25 %), če se izračuna glede na telesno težo. Zato je treba odmerke propofola pri starejših bolnikih zmanjšati, pri otrocih pa povečati. Vendar je treba opozoriti, da podatki o spremembah indukcijskih odmerkov propofola pri starejših niso tako prepričljivi kot pri benzodiazepinih. Pri ženskah so vrednosti porazdelitvenega volumna in očistka višje, čeprav se T1/2 ne razlikuje od tistega pri moških. Pri boleznih jeter se volumen centralne komore in porazdelitveni volumen propofola povečata, medtem ko se T1/2 nekoliko podaljša, očistek pa se ne spremeni. Z zmanjšanjem pretoka krvi v jetrih lahko propofol upočasni svoj lastni očistek. Pomembnejši pa je njegov vpliv na lastno prerazporeditev med tkivi z zmanjšanjem SV. Upoštevati je treba, da se pri uporabi IR naprave poveča volumen osrednje komore in s tem potreben začetni odmerek zdravila.

Vpliv opioidov na kinetiko propofola je v veliki meri protisloven in individualen. Obstajajo dokazi, da enkratni bolus fentanila ne spremeni farmakokinetike propofola. Po drugih podatkih lahko fentanil zmanjša volumen porazdelitve in skupni očistek propofola ter zmanjša privzem propofola v pljuča.

Čas, ki je potreben, da se koncentracija propofola po 8-urni infuziji prepolovi, je krajši od 40 minut. In ker klinično uporabljene hitrosti infuzije običajno zahtevajo zmanjšanje koncentracije propofola na manj kot 50 % koncentracije, potrebne za vzdrževanje anestezije ali sedacije, je okrevanje po zavesti hitro tudi po dolgotrajnih infuzijah. Zato je propofol skupaj z etomidatom bolj primeren kot drugi hipnotiki za dolgotrajno infuzijo za anestezijo ali sedacijo.

Kontraindikacije

Absolutna kontraindikacija za uporabo propofola je intoleranca na to zdravilo ali njegove sestavine. Relativna kontraindikacija je hipovolemija različnega izvora, huda koronarna in možganska ateroskleroza, stanja, pri katerih je znižanje CPP nezaželeno. Propofola ne priporočamo za uporabo med nosečnostjo in za anestezijo v porodništvu (razen za prekinitev nosečnosti).

Propofol se ne uporablja za anestezijo pri otrocih, mlajših od 3 let, in za sedacijo na oddelku za intenzivno nego pri otrocih vseh starosti, saj je njegova vloga pri več smrtnih izidih v tej starostni skupini še vedno v raziskavah. Uporaba nove farmacevtske oblike propofola, ki vsebuje mešanico dolgoverižnih in srednjeverižnih trigliceridov, je dovoljena od starosti enega meseca dalje. Uporaba etomidata je kontraindicirana pri bolnikih z insuficienco nadledvične žleze. Zaradi zaviranja proizvodnje kortikosteroidov in mineralokortikoidov je kontraindiciran za dolgotrajno sedacijo na oddelku za intenzivno nego. Uporaba etomidata pri bolnikih z visokim tveganjem za PONV velja za neprimerno.

[ 30 ], [ 31 ]

Prenašanje in neželeni učinki

Propofol in etomidat bolniki na splošno dobro prenašajo. Vendar pa se bolniki v mnogih primerih po anesteziji z etomidatom še nekaj časa počutijo šibke in utrujene. Večina neželenih učinkov propofola je povezanih s prevelikim odmerkom in začetno hipovolemijo.

Bolečina pri vstavitvi

Propofol in pregnenolon povzročata zmerno bolečino.

Pri dajanju propofola je bolečina manjša kot pri etomidatu, vendar večja kot pri natrijevem tiopentalu. Bolečino zmanjšamo z uporabo ven večjega premera, predhodnim dajanjem (20–30 sekund) 1 % lidokaina, drugih lokalnih anestetikov (prilokain, prokain) ali hitro delujočih opioidov (alfentanil, remifentanil). Možno je mešanje propofola z lidokainom (0,1 mg/kg). Nekoliko manjši učinek dosežemo s predhodnim (1 uro) nanosom kreme, ki vsebuje 2,5 % lidokaina in 2,5 % prilokaina, na mesto predvidenega dajanja propofola. Bolečino zmanjšamo s predhodnim dajanjem 10 mg labetalola ali 20 mg ketamina. Tromboflebitis je redek (< 1 %). Poskusi ustvarjanja nelipidnega topila za propofol so bili doslej neuspešni zaradi visoke incidence tromboflebitisa, ki ga povzroča topilo (do 93 %). Paravazalna aplikacija zdravila povzroči eritem, ki izgine brez zdravljenja. Nenamerno intraarterijsko aplikacijo propofola spremlja huda bolečina, vendar ne povzroči poškodbe žilnega endotelija.

Depresija dihanja

Pri uporabi propofola se apneja pojavlja z enako pogostostjo kot po dajanju barbituratov, vendar pogosteje traja več kot 30 sekund, zlasti v kombinaciji z opioidi.

Hemodinamski premiki

Med indukcijo anestezije s propofolom ima največji klinični pomen znižanje krvnega tlaka, katerega stopnja je višja pri bolnikih s hipovolemijo, pri starejših in pri kombinirani uporabi opioidov. Poleg tega naknadna laringoskopija in intubacija ne povzročata tako izrazitega hiperdinamičnega odziva kot med indukcijo z barbiturati. Hipotenzijo preprečimo in odpravimo z infuzijsko obremenitvijo. V primeru neučinkovitosti profilakse vagotoničnih učinkov z antiholinergičnimi zdravili je treba uporabiti simpatomimetike, kot sta izoproterenol ali adrenalin. Med dolgotrajno sedacijo s propofolom pri otrocih na oddelku za intenzivno nego je bil opisan razvoj metabolne acidoze, "lipidne plazme", refraktorne bradikardije s progresivnim srčnim popuščanjem, ki je v nekaterih primerih povzročilo smrt.

Alergijske reakcije

Čeprav po uporabi propofola niso zaznali sprememb v ravneh imunoglobulinov, komplementa ali histamina, lahko zdravilo povzroči anafilaktoidne reakcije v obliki zardjevanja, hipotenzije in bronhospazma. Poročajo, da je incidenca takšnih reakcij manjša od 1:250.000. Verjetnost anafilaksije je večja pri bolnikih z anamnezo alergijskih reakcij, vključno s tistimi na mišične relaksante. Za alergijske reakcije sta odgovorna fenolno jedro in diizopropilna stranska veriga propofola, ne pa maščobna emulzija. Anafilaksa med prvo uporabo je možna pri bolnikih, ki so preobčutljivi na diizopropilni radikal, ki je prisoten v nekaterih dermatoloških zdravilih (finalgon, zinerit). Fenolno jedro je tudi del strukture mnogih zdravil. Propofol ni kontraindiciran pri bolnikih z alergijo na jajčni beljak, saj se realizira preko albuminske frakcije.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Sindrom pooperativne slabosti in bruhanja

Propofol se redko povezuje s provokacijo PONV. Mnogi raziskovalci ga namesto tega smatrajo za hipnotik z antiemetičnimi lastnostmi.

Reakcije prebujanja

Pri anesteziji s propofolom se prebujanje pojavi najhitreje, z jasno orientacijo, jasno obnovo zavesti in duševnih funkcij. V redkih primerih so možne vznemirjenost, nevrološke in duševne motnje, astenija.

Vpliv na imunost

Propofol ne spremeni kemotaksije polimorfonuklearnih levkocitov, vendar zavira fagocitozo, zlasti Staphylococcus aureus in Escherichia coli. Poleg tega maščobno okolje, ki ga ustvari topilo, spodbuja hitro rast patogene mikroflore, če se ne upoštevajo aseptični ukrepi. Zaradi teh okoliščin je propofol potencialno odgovoren za sistemske okužbe pri dolgotrajni uporabi.

Drugi učinki

Propofol nima klinično pomembnega učinka na hemostazo in fibrinolizo, čeprav maščobna emulzija in vitro zmanjša agregacijo trombocitov.

Interakcija

Propofol se najpogosteje uporablja kot hipnotik v kombinaciji z drugimi zdravili za anestezijo (drugi intravenski anestetiki, opioidi, inhalacijski anestetiki, mišični relaksanti, pomožna zdravila). Farmakokinetične interakcije med anestetiki se lahko pojavijo zaradi sprememb v porazdelitvi in očistku, ki jih povzročajo hemodinamski premiki, spremembe v vezavi na beljakovine ali presnovi zaradi aktivacije ali inhibicije encimov. Vendar so farmakodinamične interakcije anestetikov veliko večji klinični pomen.

Priporočeni izračunani odmerki se pri bolnikih s premedikacijo, s sočasnim dajanjem, zmanjšajo. Kombinacija s ketaminom omogoča, da se izognemo inherentni hemodinamski depresiji propofola in nevtralizira njegove negativne hemodinamske učinke. Sočasna uporaba midazolama prav tako zmanjša količino uporabljenega propofola, kar zmanjša depresivni učinek propofola na hemodinamiko in ne upočasni obdobja prebujanja. Kombinacija propofola z BD preprečuje morebitno spontano mišično aktivnost. Pri uporabi propofola z natrijevim tiopentalom ali BD opazimo sinergizem v zvezi s sedativnimi, hipnotičnimi in amnestičnimi učinki. Vendar pa je očitno nezaželena uporaba propofola skupaj z zdravili, ki imajo podoben učinek na hemodinamiko (barbiturati).

Uporaba dušikovega oksida in izoflurana prav tako zmanjša porabo propofola. Na primer, pri vdihavanju mešanice s 60 % dušikovega oksida se EC50 propofola zmanjša s 14,3 na 3,85 μg/ml. To je pomembno z ekonomskega vidika, vendar TIVA odvzame njene glavne prednosti. Esmolol prav tako zmanjša potrebo po propofolu v fazi indukcije.

Močni opioidi fentanilne skupine (sufentanil, remifentanil) pri sočasni uporabi zmanjšajo tako porazdelitev kot očistek propofola. To zahteva njihovo previdno kombinacijo pri bolnikih s pomanjkanjem bazalnoceličnega karcinoma (BCC) zaradi tveganja za hudo hipotenzijo in bradikardijo. Iz istih razlogov so možnosti kombinirane uporabe propofola in vegetostabilizirajočih zdravil (klonidin, droperidol) omejene. Pri uporabi suksametonija med indukcijo anestezije je treba upoštevati vagotonični učinek propofola. Sinergizem opioidov in propofola omogoča zmanjšanje količine danega propofola, kar pa ne poslabša parametrov okrevanja po anesteziji v primeru kratkotrajnih posegov. Z nadaljnjo infuzijo se prebujanje z remifentanilom zgodi hitreje kot s kombinacijo propofola z alfentanilom, sufentanilom ali fentanilom. To omogoča uporabo relativno nižjih hitrosti infuzije propofola in višjih hitrosti remifentanila.

Propofol, odvisno od odmerka, zavira aktivnost citokroma P450, kar lahko zmanjša hitrost biotransformacije in okrepi učinke zdravil, ki se presnavljajo s sodelovanjem tega encimskega sistema.

Previdnostni ukrepi

Kljub očitnim individualnim prednostim in relativni varnosti sedativov-hipnotikov, ki niso barbiturati, je treba upoštevati naslednje dejavnike:

• starost. Za zagotovitev ustrezne anestezije pri starejših bolnikih je potrebna nižja koncentracija propofola v krvi (za 25–50 %). Pri otrocih morajo biti indukcijski in vzdrževalni odmerki propofola glede na telesno težo višji kot pri odraslih;
• trajanje posega. Edinstvene farmakokinetične lastnosti propofola omogočajo njegovo uporabo kot hipnotične komponente za vzdrževanje dolgotrajne anestezije z nizkim tveganjem za dolgotrajno depresijo zavesti. Vendar pa do določene mere pride do kopičenja zdravila. To pojasnjuje potrebo po zmanjšanju hitrosti infuzije z daljšanjem trajanja posega. Uporaba propofola za dolgotrajno sedacijo pri bolnikih na oddelku za intenzivno nego zahteva redno spremljanje ravni lipidov v krvi;
• sočasne srčno-žilne bolezni. Uporaba propofola pri bolnikih s srčno-žilnimi in izčrpavajočimi boleznimi zahteva previdnost zaradi njegovega zaviralnega učinka na hemodinamiko. Kompenzatorno povečanje srčnega utripa se morda ne bo pojavilo zaradi določene vagotonične aktivnosti propofola. Stopnjo hemodinamske depresije med dajanjem propofola je mogoče zmanjšati s predhodno hidracijo in počasnim dajanjem s titracijo. Propofola se ne sme uporabljati pri bolnikih v šoku in v primerih suma na obsežno izgubo krvi. Propofol je treba previdno uporabljati pri otrocih med operacijo korekcije strabizma zaradi verjetnosti povečanega okulokardialnega refleksa;
• Sočasne bolezni dihal nimajo pomembnega vpliva na režim odmerjanja propofola. Bronhialna astma ni kontraindikacija za uporabo propofola, je pa indikacija za uporabo ketamina.
• sočasne bolezni jeter. Čeprav pri jetrni cirozi niso opazili sprememb v farmakokinetiki propofola, je okrevanje po njegovi uporabi pri takih bolnikih počasnejše. Kronična odvisnost od alkohola ne zahteva vedno povečanih odmerkov propofola. Kronični alkoholizem povzroča le manjše spremembe v farmakokinetiki propofola, vendar je lahko okrevanje tudi nekoliko počasnejše;
• sočasne ledvične bolezni ne spremenijo bistveno farmakokinetike in režima odmerjanja propofola;
• lajšanje bolečin med porodom, učinek na plod, GHB je neškodljiv za plod, ne zavira kontraktilnosti maternice, olajša odpiranje njenega materničnega vratu in se zato lahko uporablja za lajšanje bolečin med porodom. Propofol zmanjšuje bazalni tonus maternice in njeno kontraktilnost, prodira skozi placentno pregrado in lahko povzroči depresijo ploda. Zato se ga ne sme uporabljati med nosečnostjo in anestezijo med porodom. Uporablja se lahko za prekinitev nosečnosti v prvem trimesečju. Varnost zdravila za novorojenčke med dojenjem ni znana;
• intrakranialna patologija. Na splošno si je propofol pridobil simpatije nevroanesteziologov zaradi svoje obvladljivosti, cerebroprotektivnih lastnosti in možnosti nevrofiziološkega spremljanja med operacijami. Njegova uporaba pri zdravljenju parkinsonizma ni priporočljiva, saj lahko izkrivlja učinkovitost stereotaktične kirurgije;
• Nevarnost kontaminacije. Uporaba propofola, zlasti med dolgimi operacijami ali za sedacijo (več kot 8–12 ur), je povezana s tveganjem okužbe, saj je intralipid (topilo propofol lipidov) ugodno okolje za rast mikroorganizmov. Najpogostejši patogeni so Staphylococcus epidermidis in Staphylococcus aureus, glive Candida albicans, manj pogosta rast Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella in mešane flore. Zato je potrebno strogo upoštevanje aseptičnih pravil. Shranjevanje zdravil v odprtih ampulah ali brizgah ni sprejemljivo, prav tako pa tudi večkratna uporaba brizgalk. Vsakih 12 ur je treba zamenjati infuzijske sisteme in trismerne pipe. Ob strogem upoštevanju teh zahtev je pogostost kontaminacije zaradi uporabe propofola nizka.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]