Rasilez

Rasilez je zdravilo, ki zavira renin.

[ 1 ]

Indikacije Rasileza

Uporablja se za znižanje krvnega tlaka pri razvoju hipertenzije.

Obrazec za sprostitev

Sproščanje v tabletah; 7 kosov na pretisni omot. V ločenem pakiranju sta 2 ali 4 pretisni omot. Lahko se sprosti tudi s 14 tabletami na pretisni omot; v tem primeru sta v pakiranju 1 ali 2 taki pretisni omot.

Rasilez nst

Rasilez NST je zdravilo, ki deluje na RAS. Zdravilo je kombinirano s hidroklorotiazidom.

Uporablja se za zdravljenje primarne hipertenzije pri posameznikih z neustrezno urejenim krvnim tlakom (pri monoterapiji z aliskirenom ali hidroklorotiazidom) ali pri posameznikih z ustrezno urejenim krvnim tlakom (pri uporabi hidroklorotiazida z aliskirenom, ki se jemljeta v kombinaciji – v odmerkih, podobnih tistim, ki so jih opazili pri kombiniranem zdravilu).

Farmakodinamika

Aliskiren je močan nepeptidni zaviralec renina pri ljudeh (neposredno selektivno sredstvo z močnim delovanjem).

Z zaviranjem encima renin aktivna snov aliskiren takoj zavre sistem RAA v trenutku njegove aktivacije. To se zgodi z blokiranjem procesa pretvorbe elementa angiotenzinogena v angiotenzin I in s tem zmanjšanjem kazalnikov angiotenzina I in II.

Druga zdravila, ki zavirajo delovanje sistema RAAS (kot so zaviralci ACE in zaviralci angiotenzina II), povzročajo kompenzacijsko povečanje aktivnosti renina v plazmi. Aliskiren pa pri ljudeh z zvišanim krvnim tlakom zmanjša aktivnost tega encima (za približno 50–80 %). Podoben učinek so opazili pri kombinirani uporabi aliskirena in drugih antihipertenzivnih zdravil. Zdravilni pomen takšne razlike v učinku na aktivnost renina v plazmi še ni ugotovljen.

Farmakokinetika

Po zaužitju zdravila se aliskiren absorbira, najvišjo raven pa doseže po 1–3 urah. Biološka uporabnost snovi je približno 2–3 %. Upoštevati je treba, da prekomerno mastna hrana zmanjša najvišjo raven za 85 % in AUC za 70 %.

Plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene 5–7 dni po enkratnem dnevnem odmerku. Vrednosti zdravila Rasilez v stanju dinamičnega ravnovesja so približno dvakrat večje od tistih, doseženih po začetnem odmerku.

Predklinično testiranje je pokazalo, da je MDR1/Mdr1a/1b (P-glikoprotein) glavni iztočni sistem, ki sodeluje pri absorpciji aliskirena v črevesju in njegovem izločanju z žolčem.

Po zaužitju tablete je povprečni volumen porazdelitve (vrednost v stanju dinamičnega ravnovesja) približno 135 l, kar kaže na dobro porazdelitev aktivne sestavine zdravila v ekstravaskularnem okolju.

Sinteza komponente s plazemskimi beljakovinami je precej zmerna (približno 47-51%). Koncentracijski kazalniki nanjo ne vplivajo.

Razpolovni čas je približno 40 ur (razpon 34–41 ur). Aliskiren se izloči večinoma nespremenjen z blatom (78 %). Presnovi se približno 1,4 % celotnega odmerka zdravila (za to je odgovoren encim CYP3A4). Po peroralni uporabi se 0,6 % odmerka nahaja v urinu. Povprečna hitrost očistka po intravenski injekciji je približno 9 l/uro.

Parametri izpostavljenosti aliskirenu se z naraščajočim odmerkom povečujejo več kot sorazmerno. V razponu enkratnih odmerkov od 75 do 600 mg je podvojitev odmerka povzročila povečanje najvišje ravni in AUC (2,6- oziroma 2,3-krat).

Nelinearnost zdravila pri parametrih dinamičnega ravnovesja je lahko še bolj izrazita. Mehanizma, ki povzroča odstopanja v linearnosti zdravila, ni bilo mogoče ugotoviti. Razlog je lahko nasičenost nosilcev na mestu absorpcije ali pot izločanja s hepatobiliarno kislino.

Odmerjanje in dajanje

Priporočljivo je jemati 150 mg zdravila enkrat na dan. Ljudje, pri katerih krvnega tlaka ni mogoče ustrezno nadzorovati, lahko odmerek povečajo na enkratni odmerek 300 mg na dan.

Hipotenzivni učinek zdravila se razvije v 2 tednih (približno 85-90 %) od začetka jemanja zdravila v enkratnem odmerku 150 mg.

Zdravilo Rasilez se lahko jemlje tudi v kombinaciji z drugimi antihipertenzivnimi zdravili (edine izjeme so zaviralci ACE in zaviralci receptorjev angiotenzina II (ARB) pri ljudeh s sladkorno boleznijo ali težavami z ledvicami (čas SCF je <60 ml/minuto/1,73 m2 ⁾.

Priporočljivo je jemati zdravilo z lahko hrano. Prav tako je priporočljivo jemati tablete vsak dan ob istem času. Med zdravljenjem z zdravilom Rasilez se je treba vzdržati pitja grenivkinega soka.

[ 2 ]

Uporaba Rasileza med nosečnostjo

Ni podatkov o uporabi snovi pri nosečnicah. Zdravilo Rasilez pri testiranju na živalih ni imelo teratogenega učinka. Druga zdravila, ki neposredno vplivajo na delovanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), so povzročila razvoj resnih prirojenih anomalij, pa tudi smrt novorojenčkov.

Tako kot druga zdravila, ki neposredno vplivajo na sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), se tudi zdravila Rasilez ne sme uporabljati med načrtovanjem nosečnosti ali v prvem trimesečju. Prav tako je kontraindicirano v drugem in tretjem trimesečju. Pri predpisovanju katerega koli zdravila iz zgornje skupine je treba ženske, ki načrtujejo nosečnost, opozoriti na možno tveganje za zaplete pri uporabi zdravila med nosečnostjo. Če se med zdravljenjem odkrije nosečnost, je treba zdravilo preklicati.

Ni podatkov o prehajanju aliskirena v materino mleko, zato je jemanje zdravila med dojenjem prepovedano.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije so:

• preobčutljivost na aktivno sestavino zdravila ali katero koli od njegovih dodatnih sestavin;
• anamneza angioedema zaradi uporabe aliskirena;
• idiopatska ali dedna oblika Quinckejevega edema;
• kombinacija aliskirena z itrakonazolom ali ciklosporinom (sta zelo učinkovita zaviralca elementa P-gp), kot tudi drugi močni zaviralci komponente P-gp (na primer s kinidinom);
• kombinacija zdravila z zdravili, ki blokirajo angiotenzinske prevodnike, ali z zaviralci ACE - za ljudi s sladkorno boleznijo ali ledvično disfunkcijo (SCF <60 ml/minuto/1,73 m2 ⁾;
• dojenčki, mlajši od 2 let.

Stranski učinki Rasileza

Uporaba zdravila lahko povzroči pojav določenih neželenih učinkov:

• imunske reakcije: občasno se pojavijo anafilaktične reakcije in znaki preobčutljivosti;
• ravnotežje in slušni organi: včasih se lahko pojavi vrtoglavica;
• motnje v delovanju srca: pogosto se opazi omotica; periferni edem in tahikardija se pojavljata manj pogosto;
• reakcije žilnega sistema: občasno opazimo znižanje tlaka;
• dihala: lahko se pojavi kašelj;
• Prebavne motnje: pogosto se pojavi driska. Lahko se pojavi bruhanje ali slabost;
• reakcije hepatobiliarnega sistema: lahko se pojavi disfunkcija jeter, pa tudi hepatitis, zlatenica ali odpoved jeter;
• podkožne plasti, pa tudi koža: občasno se razvijejo kožne manifestacije, vključno s Stevens-Johnsonovim ali Lyellovim sindromom, srbenjem in izpuščaji, pa tudi urtikarija, poleg tega pa se pojavijo tudi manifestacije na ustni sluznici. Včasih se razvije eritem ali Quinckejev edem;
• reakcije vezivnega tkiva in mišično-skeletnega sistema: pogosto se pojavi artralgija;
• sečil in ledvic: občasno se razvije ledvična disfunkcija ali akutna ledvična odpoved;
• Izvidi laboratorijskih preiskav: večinoma opazimo hiperkaliemijo. Redkeje se zviša raven jetrnih encimov. Redko se pojavi znižanje ravni hemoglobina ali hematokrita, poleg tega pa se zviša tudi raven kreatinina v krvi.

Preveliko odmerjanje

Podatki o prevelikem odmerjanju zdravil so omejeni. Domnevamo lahko, da je najverjetnejši izid prevelikega odmerjanja znižanje krvnega tlaka, kar je posledica hipotenzivnih lastnosti aliskirena. Če se razvije simptomatsko znižanje tlaka, je treba uvesti podporno zdravljenje.

Interakcije z drugimi zdravili

Klinični testi so pokazali, da zdravilo nima farmakokinetične interakcije z naslednjimi snovmi: celekoksib z acenokumarolom, pa tudi alopurinol in atenolol s pioglitazonom ter hidroklorotiazid z izosorbid-5-mononitratom.

Nekatera zdravila v kombinaciji z aliskirenom lahko spremenijo njegovo najvišjo koncentracijo (za 20–30 %) ali AUC. Med njimi so metformin (zmanjša najvišjo vrednost za 28 %), amlodipin (zmanjša se za 29 %) in cimetidin (poveča se za 19 %).

Kombinacija z atorvastatinom je povzročila 50-odstotno povečanje najvišjih vrednosti in AUC zdravila. Zdravilo Rasilez nima pomembnega vpliva na farmakokinetične lastnosti metformina, atorvastatina in amlodipina. Posledično pri kombiniranju teh zdravil z aliskirenom ni potrebna prilagoditev odmerka.

Jemanje zdravila Rasilez lahko nekoliko zmanjša biološko uporabnost digoksina.

Predhodni podatki kažejo, da lahko irbesartan zmanjša najvišje vrednosti in vrednosti AUC zdravila.

Interakcija z elementom CYP450.

Zdravilna učinkovina ne zavira izoencimov CYP450 (tudi CYP1A2 z 2C8, pa tudi 2C9 in 2C19 z 2D6, 2E1 s 3A). Poleg tega ne inducira elementa CYP3A4. Zato ni razloga za pričakovanje, da bo aliskiren vplival na AUC zdravil, ki jih ti encimi inducirajo, zavirajo ali presnavljajo.

Aliskiren se minimalno presnavlja z encimi hemoproteina P450, zato ni pričakovati razvoja interakcij po zaviranju ali stimulaciji izoencimov CYP450. Vendar pa zaviralci elementa CYP3A4 precej pogosto vplivajo na P-gp. To nam omogoča, da pričakujemo povečanje AUC aliskirena med sočasno uporabo z zaviralci elementa CYP3A4, ki upočasnijo delovanje P-gp.

Interakcija z elementom P-gp.

Predklinično testiranje je pokazalo, da je MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) glavni iztočni sistem, ki sodeluje pri absorpciji aliskirena v črevesju in njegovem izločanju z žolčem. Klinično testiranje je pokazalo, da rifampicin (induktor P-gp) zmanjša biološko uporabnost aliskirena za približno 50 %. Tudi drugi induktorji P-gp (kot je šentjanževka) lahko zmanjšajo biološko uporabnost zdravila.

Čeprav takšne študije z aliskirenom niso bile izvedene, je znano, da ima komponenta P-gp pomembno vlogo tudi pri privzemu različnih substratov v tkivo in da lahko snovi, ki zavirajo P-gp, povečajo razmerje med tkivom in plazmo. To omogoča, da imajo zaviralci komponente P-gp večji učinek na ravni zdravil v tkivu (njihovo povečanje) kot na vrednosti v plazmi. Možnost interakcij z zdravili na mestu P-gp bo verjetno odvisna od stopnje zaviranja tega prenašalca.

Substrati ali zdravila, ki zavirajo P-gp (s šibko učinkovitostjo).

Z digoksinom, cimetidinom, amlodipinom ali atenololom niso opazili pomembnih interakcij. Po kombinaciji z atorvastatinom (80 mg) sta se najvišja vrednost v stanju dinamičnega ravnovesja in vrednost AUC aliskirena (300 mg) povečala za 50 %. Študije na živalih so pokazale, da je P-gp glavni dejavnik biološke uporabnosti zdravila Rasilez.

Zdravila z zmernim zaviralnim učinkom na P-gp.

Kombinacija zdravila (v odmerku 300 mg) s ketokonazolom (v odmerku 200 mg) ali verapamilom (v odmerku 240 mg) je povzročila povečanje njegovih najvišjih plazemskih vrednosti (za 97 %) in AUC (za 76 %). Pričakuje se, da se bodo plazemske vrednosti aliskirena v kombinaciji z verapamilom ali ketokonazolom spremenile v enakem območju kot zaradi uporabe dvojnega odmerka zdravila Rasilez. Klinični testi so pokazali, da je bil aliskiren v odmerkih do 600 mg (dvakratnik priporočene vrednosti) prenašan brez neželenih učinkov.

Predklinični testi so pokazali, da kombinacija zdravila s ketokonazolom poveča absorpcijo aliskirena iz prebavil in tudi oslabi izločanje snovi z žolčem. Vendar pa je pričakovati, da uporaba zaviralcev P-gp bolj prispeva k povečanju koncentracije snovi v tkivih kot v plazmi. V zvezi s tem je treba zdravilo previdno kombinirati s ketokonazolom ali drugimi zaviralci P-gp (z zmernim učinkom) - kot so telitromicin, amiodaron, pa tudi eritromicin s klaritromicinom.

Zdravila, ki zavirajo P-gp (močna).

Testi medsebojnega delovanja enkratnega odmerka pri prostovoljcih so pokazali, da je ciklosporin (200 in 600 mg) povečal najvišje ravni aliskirena (75 mg) za približno 2,5-krat in AUC za približno 5-krat. Povečanje se lahko pojavi tudi pri večjih odmerkih aliskirena.

Itrakonazol v odmerku 100 mg je pri prostovoljcih povečal najvišje vrednosti zdravila (pri odmerku 150 mg) za 5,8-krat, prav tako pa tudi njegovo AUC (za 6,5-krat). Zaradi tega je jemanje zdravila Rasilez v kombinaciji z močnimi zaviralci P-gp prepovedano.

Inhibitorji polipeptidnih organskih anionskih transporterjev.

Predklinična testiranja kažejo, da je aliskiren substrat za TPOA, kar nakazuje na možnost interakcij z zaviralci TPOA, kadar se ta zdravila uporabljajo skupaj.

Torasemid s furosemidom.

Kombinirana peroralna uporaba furosemida in aliskirena ne vpliva na farmakokinetične značilnosti slednjega, vendar se učinek furosemida oslabi za približno 20–30 % (študije o učinku aliskirena na furosemid, apliciran intravensko ali intramuskularno, niso bile izvedene).

Pri večkratni uporabi furosemida (60 mg na dan) v kombinaciji z aliskirenom (300 mg na dan) pri bolnikih s srčnim popuščanjem se je izločanje natrija v urinu in volumen urina v prvih 4 urah zmanjšalo (za 31 % oziroma 24 %) v primerjavi s primeri, ko je bil uporabljen samo furosemid. Povprečna teža bolnikov, ki so jemali aliskiren (300 mg) skupaj s furosemidom, je bila višja kot pri bolnikih, ki so jemali samo furosemid (84,6/83,4 kg).

Pri uporabi zdravila v odmerku 150 mg so bile opažene nepomembne spremembe v učinkovitosti in farmakokinetičnih parametrih furosemida.

V obstoječih kliničnih podatkih ni podatkov o kombinaciji aliskirena s torasemidom v visokih odmerkih. Znano je, da se izločanje torasemida skozi ledvice odvija s posrednim sodelovanjem organskih anionskih prenašalcev. Minimalni odmerki aliskirena se izločajo skozi ledvice, pri peroralnem jemanju zdravila pa je v urinu mogoče opaziti le 0,6 % odmerka snovi. Ker pa je bilo ugotovljeno, da je aliskiren substrat za polipeptid organskega anionskega prenašalca 1A2 (OATP1A2), je pod vplivom aliskirena potencialno možno znižanje ravni torasemida v plazmi (vpliva na proces absorpcije).

Pri bolnikih, ki jemljejo aliskiren s torasemidom ali furosemidom (peroralno), je treba učinke teh zdravil skrbno spremljati na začetku zdravljenja ali pri prilagajanju odmerkov zgoraj navedenih zdravil. To je potrebno za preprečevanje sprememb volumna intersticijske tekočine in morebitne preobremenitve z volumnom.

Uporaba v kombinaciji z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID).

Kot pri uporabi drugih zdravil, ki vplivajo na delovanje RAS, se lahko pri uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) hipotenzivne lastnosti aliskirena oslabijo.

Pri nekaterih ljudeh z ledvičnimi težavami (starejši bolniki, dehidracija) lahko kombinacija teh zdravil prispeva k poznejšemu poslabšanju delovanja ledvic (na primer akutna ledvična odpoved; ta patologija je pogosto reverzibilna). Zato je treba ta zdravila kombinirati previdno (zlasti pri starejših).

Zdravila, ki vplivajo na raven kalija v serumu.

Če se zdravilo Rasilez uporablja sočasno z zdravili, kot so diuretiki, ki varčujejo s kalijem, prehranski dodatki kalija, nadomestki soli, ki vsebujejo kalcij, in drugimi snovmi, ki lahko vplivajo na raven kalija (na primer heparin), se lahko raven kalija zviša. Če je takšno zdravljenje potrebno, ga je treba izvajati zelo previdno.

Z dvojno blokado funkcije RAAS z zaviralci angiotenzina II, aliskirenom ali zaviralci ACE.

Rezultati kliničnih preskušanj so pokazali, da dvojna blokada delovanja sistema RAAS s kombinacijo aliskirena z zaviralci angiotenzina II ali zaviralci ACE poveča pojavnost neželenih učinkov (kot so možganska kap, hipotenzija, zmanjšano delovanje ledvic (npr. akutna ledvična odpoved) in hiperkaliemija) v primerjavi z monoterapijo samo z zaviralci angiotenzina II.

[ 3 ], [ 4 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Rasilez je treba shranjevati na mestu, kjer vlaga ne prodre, in poleg tega nedostopno otrokom. Temperaturne vrednosti - največ 30 °C.

[ 5 ]

Rok uporabnosti

Zdravilo Rasilez se lahko uporablja 2 leti od datuma izdelave zdravila.