Navirel

Zdravilo Navirel, ki spada v farmakološko skupino antineoplastičnih in imunomodulatornih zdravil, proizvaja nemško farmacevtsko podjetje Medak GmbH. Navirel je organska spojina rastlinskega izvora in neposredni alkaloid zimzelena. Mednarodno ime je vinorelbin.

Indikacije Navirel

Zdravilo so razvili zdravniki in farmacevti za strogo ciljno usmerjen namen, zato so indikacije za uporabo zdravila Navirel omejene na:

• Uporaba zdravila kot edine terapije za zadnjo stopnjo IV malignega tumorja mlečne žleze, zapletenega z metastazami.
• Kot druga faza delovanja na rakave celice, po neuspešni kemoterapiji na osnovi zdravil taksana ali antraciklina. In tudi v primeru, če takšna metoda iz nekega razloga bolniku ne ustreza.
• Nedrobnocelični pljučni rak, huda oblika (III., IV. stopnja bolezni).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Obrazec za sprostitev

Glavna in edina oblika sproščanja do danes je koncentrirana snov, ki se po potrebi uporablja za pripravo infuzijske raztopine. Glavna aktivna sestavina farmakološkega zdravila je vinorelbin, ki je del njegove sestave v obliki vinorelbinijevega tartrata. Kvantitativna koncentracija aktivne snovi je 10 mg v enem mililitru koncentrata. Pomožna kemična spojina je lahko prečiščena destilirana voda, ki se uporablja za injekcije.

Farmakodinamika

Vinorelbin je imunomodulatorno in antineoplastično farmakološko zdravilo, od tod tudi farmakodinamika zdravila Navirel. Zdravilo je snov s protitumorskim delovanjem iz družine alkaloidov zimzelena, vendar se za razliko od drugih zdravil, ki so alkaloidi te rastline, preostali katarantin v vinorelbinu strukturno spremeni. Zdravilna učinkovina Navirel na molekularno-celični ravni vpliva na krhko dinamično ravnovesje tubulina v sistemu celičnih mikrotubulov.

Navirel ne moti procesa nastajanja visokomolekularnih snovi (polimerov) z večkratnim dodajanjem molekul nizkomolekularnih kemičnih spojin (monomerov), in sicer tubulina. Zdravilo se selektivno veže predvsem na mitotične mikrotubule, šele pri veliki kvantitativni komponenti začne vplivati na aksonske mikrotubule. Spiralizacija tubulina se pojavi v manjši meri kot v primeru uporabe vinkristina v protokolu zdravljenja. Navirel v fazi G2-M uspešno blokira preprosto delitev patološko spremenjenih celic, kar vodi v njihovo smrt. To se zgodi bodisi v obdobju "mirovanja" celice (interfaza) bodisi med naslednjim ciklom razmnoževanja (mitoza).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Farmakokinetika

Po intravenski bolusni injekciji ali infuziji so plazemske koncentracije vinorelbina značilne po trieksponentni krivulji izločanja. Končna faza izločanja ima za posledico precej dolg razpolovni čas, več kot štirideset ur. Farmakokinetika zdravila Navirel omogoča visok skupni očistek: od 0,97 do 1,26 l/h/kg. Učinkovina se v telesu široko porazdeli s porazdelitvenim volumnom od 25,4 do 40,1 l/kg. Penetracija vinorelbina v pljučno tkivo je pomembna, saj je razmerje med koncentracijo v tkivu in plazmi v študiji kirurške biopsije preseglo 300. Vezava na plazemske beljakovine je precej zmerna, le približno 13,5 %, medtem ko je vezava na trombocite 78 %. Pri intravenski uporabi zdravila Navirel v odmerkih do 45 mg/ ^m2 so opazili linearno farmakološko kinetiko.

Vinorelbin se presnavlja predvsem s citokromom P450 CYP3A4. Vsi presnovki so bili identificirani in vsi so neaktivni, z izjemo 4-O-deacetilvinorelbina, ki je glavni presnovek v krvi.

Izločanje skozi ledvice je zelo nizko, manj kot 20 % zaužitega odmerka. Pri ljudeh z okvaro ledvic so odkrili nizke koncentracije deacetilvinorelbina, vendar se Navirel v urinu nahaja predvsem kot nespremenjena spojina. Izločanje zdravilne učinkovine poteka predvsem skozi žolčevod in je sestavljeno iz presnovkov, predvsem nespremenjenega vinorelbina.

Vpliv ledvične disfunkcije na porazdelitev zdravilne učinkovine ni bil preučen, vendar zaradi nizke stopnje ledvičnega izločanja ni razloga za zmanjšanje količine uporabljenega zdravila. Pri bolnikih z jetrnimi metastazami so bile spremembe povprečnega očistka vinorelbina opažene le, če je bilo prizadetih več kot 75 % jeter.

Študije zdravila pri starejših bolnikih (starejših od 70 let) z nedrobnoceličnim pljučnim rakom je izvedel proizvajalec inovativnega zdravila. Pokazale so, da starost ne vpliva na farmakokinetiko zdravila Navirel. Ker pa je telo "starejšega" bolnika zaradi sočasne patologije močno oslabljeno, je treba odmerek vinorelbina povečevati previdno.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Odmerjanje in dajanje

Protitumorsko zdravilo Navirel se uporablja izključno pod nadzorom onkologa, ki ima izkušnje s kemoterapevtskim zdravljenjem. Način uporabe in odmerjanje določata intravensko dajanje vinorelbina in samo v obliki infuzij. Intratekalna uporaba zdravila je strogo kontraindicirana.

Pri nedrobnoceličnem pljučnem raku. V primeru uporabe kot terapevtskega tečaja, ki temelji izključno na uporabi zdravila Navirel, je odmerek za odrasle bolnike od 25 do 20 mg na kvadratni meter. Zdravilo se bolniku daje enkrat na teden.

Če se uporablja kompleksna terapija skupaj z drugimi citostatiki, se natančna količina uporabljenega vinorelbina določi v skladu s protokolom zdravljenja. Zdravilo Navirel se v glavnem predpisuje v enakih odmerkih kot pri monoterapiji (25–30 mg/m2 telesne površine). Interval med odmerki zdravila se prilagodi in ga je mogoče izbrati kot prvi in peti dan zdravljenja ter prvi in osmi dan. To merilo določi lečeči zdravnik. Trajanje kemoterapije je običajno tri tedne.

Pri malignih novotvorbah mlečne žleze, zapletenih z metastazami in široko razširjenostjo, se vinorelbin daje predvsem v količini od 25 do 30 mg/m2 telesne površine bolnika enkrat na teden.

Največji dovoljeni enkratni odmerek zdravila Navirel je 35,4 mg/m2.

Protitumorsko sredstvo je treba bolniku dajati zelo previdno, z bolusno infuzijo (v petih do desetih minutah), takoj po redčenju s 50 mg/ml 5 % raztopine glukoze ali 0,9 % raztopine natrijevega klorida v količini 20–50 ml. Prav tako s kratkotrajno intravensko penetracijo (dvajset do trideset minut) po redčenju s 125 ml 0,9 % raztopine natrijevega klorida ali 5 % raztopine glukoze 50 mg/ml. Po zaključku postopka dajanja citostatikov je nujno veno sprati z 0,9 % raztopino natrijevega klorida.

Pri bolnicah z rakom dojke, ki imajo v anamnezi zmerno patološko okvaro jeter (metastaze zavzemajo manj kot 75 % volumna jeter), se očistek vinorelbina ne spremeni. To pomeni, da ni farmakokinetične utemeljitve za zmanjšanje odmerka zdravila Navirel pri takšnih bolnicah.

V prisotnosti obsežnih metastaz v jetrih bolnika (tj. več kot 75 % volumna organa nadomesti maligni tumor) dejanski vpliv zmanjšanega volumna izločanja zdravila skozi jetra ni bil raziskan. Zato je bilo v tej situaciji predlagano empirično zmanjšanje količine uporabljenega zdravila Navirel za eno tretjino. V tem primeru je treba skrbno spremljati hematološko toksičnost.

Če so bolnikove ledvice patološko prizadete, ni farmakokinetične utemeljitve za zmanjšanje količine vinorelbina.

Nevtropenija lahko omeji ali zmanjša odmerek zdravila zaradi toksičnosti protitumorskega sredstva. 8. do 12. dan po uporabi zdravila Navirel opazimo zmanjšanje ravni nevtrofilcev, vendar je to kratkotrajno in ne kaže nagnjenosti k kopičenju v telesu.

Če je število nevtrofilcev manjše od 2 tisoč/mm3 ⁱⁿ /ali število trombocitov manjše od 75 tisoč/mm3 ^, je treba zdravljenje odložiti, dokler se njihove ravni ne obnovijo. Pričakuje se, da se bo dajanje zdravila v prvem tednu odložilo pri približno 35 % ciklov zdravljenja. Največji enkratni odmerek zdravila je 60 mg.

Klinične izkušnje niso pokazale pomembnih razlik v rezultatih in značilnostih zapletov pri starejših bolnikih, čeprav ni mogoče izključiti, da so nekateri od njih bolj občutljivi in da je vpliv sočasnih starostnih patologij povezan z njimi pomemben. Starost ne vpliva na farmakološko kinetiko zdravilne učinkovine Navirel.

Pri uporabi zdravil proti raku je treba upoštevati posebne varnostne ukrepe.

Če se zdravilo Navirel prši pod tlakom, obstaja nevarnost hudega draženja in celo razjede roženice. Zelo pomembno je, da se izognete stiku zdravila z očmi. Če zdravilo pride v oči, jih je treba takoj in temeljito sprati z izotonično raztopino natrijevega klorida ali z veliko vode. Po pripravi raztopine je treba obrisati vse površine, ki so prišle v stik z zdravilom, ter si umiti roke in obraz.

Pripravo in dajanje vinorelbina izvaja le izkušeno osebje, ki je sposobno delati s takimi snovmi. Pred postopkom je treba nadeti zaščitna oblačila: rokavice za enkratno uporabo, zaščitna očala in zaščitno obleko. Če se raztopina razlije, jo je treba skrbno pobrati in mesto razlitja temeljito oprati. Neuporabljeno zdravilo je treba uničiti v skladu s standardi za odstranjevanje strupenih kemičnih spojin.

1. Protitumorsko zdravilo je treba dajati intravensko zelo previdno. Pred začetkom infuzije vinorelbina je treba preveriti, ali je kanila natančno nameščena v kubitalni veni. Ekstravazacija zdravila med intravenskim dajanjem lahko povzroči hudo lokalno draženje. V takem primeru infuzijo takoj ustavimo, prizadeto veno speremo z 0,9 % raztopino natrijevega klorida in preostalo zdravilo injiciramo v veno druge roke. V primeru ekstravazacije lahko glukokortikosteroidi damo intravensko, da zmanjšamo tveganje za flebitis.
2. Zdravljenje je treba začeti z določanjem hematoloških parametrov (število belih krvničk, raven hemoglobina, granulocitov in trombocitov pred vsako novo injekcijo). Če je število nevtrofilcev manjše od 2000/mm3 ⁱⁿ /ali število trombocitov manjše od 75.000/mm3 ^, je treba zdravljenje odložiti, dokler se njihove ravni ne obnovijo, bolnikovo stanje pa je treba stalno spremljati.
3. Če bolnik kaže znake ali simptome, ki kažejo na okužbo, je treba nemudoma opraviti temeljit pregled.
4. V primeru znatne okvare jeter je treba odmerek zmanjšati (vendar naj to stori le zdravnik - onkolog): priporočljiva je previdnost in obvezno skrbno spremljanje hematoloških parametrov.
5. V primeru okvare ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno zaradi nizke hitrosti izločanja skozi ledvice.
6. Zdravilo Navirel se ne daje v kombinaciji z radioterapijo, če zdravljenje vključuje jetra.
7. Močne zaviralce ali induktorje CYP3A4 je treba uporabljati previdno zaradi tveganja za spremembe koncentracij vinorelbina.
8. Praviloma se to zdravilo ne priporoča za uporabo v kombinaciji z živimi atenuiranimi cepivi.
9. Praviloma se to zdravilo ne priporoča za uporabo v kombinaciji z itrakonazolom in fenitoinom.
10. Vinorelbin ima lahko genotoksične učinke. Zato se moškim, ki se zdravijo, odsvetuje zanositev med celotnim obdobjem zdravljenja in še naslednjih šest mesecev po koncu zdravljenja.
11. Da bi se izognili bronhospazmu, zlasti pri sočasni uporabi z mitomicinom C, je treba upoštevati ustrezne previdnostne ukrepe. Bolnikom, ki se zdravijo ambulantno, je treba svetovati, naj se v primeru dispneje obrnejo na svojega zdravnika.
12. Priporočljivo je, da odmerek uporabljenega zdravila odmerite še posebej natančno, če ima bolnik v anamnezi ishemično bolezen srca.
13. Ker lahko zdravljenje z zdravili proti raku povzroči nepopravljivo neplodnost, moškim, ki želijo v prihodnosti izkusiti veselje očetovstva, svetujemo, da pred začetkom zdravljenja premislijo in se zatečejo k krioprezervaciji sperme.
14. Pri uporabi zdravila Navirel v medicinski terapiji obstaja možnost njegovega vpliva na kakovost reakcij in pozornosti pri delu z gibljivimi mehanizmi in pri vožnji vozil.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Uporaba Navirel med nosečnostjo

Do danes ni podatkov o uporabi zdravila Navirel med nosečnostjo in rezultatih tega učinka. V študijah, izvedenih na živalih, je bilo ugotovljeno, da ima vinorelbin teratogeni učinek na biološki organizem, pa tudi embrioletalni in fetoletalni učinek. Ženskam se močno svetuje, naj se med zdravljenjem z vinorelbinom izogibajo zanositvi. V tem času se je vredno zaščititi z uporabo učinkovitih kontracepcijskih sredstev. Ne smete jih zavrniti še tri mesece od datuma prenehanja jemanja zadevnega zdravila. Zdravila se ne sme predpisovati ženskam med nosečnostjo. Edine izjeme so lahko primeri zaradi medicinskih indikacij, povezanih z življenjsko nujnostjo pacientke. Če ženska med zdravljenjem zanosi, je nujno, da o tem obvesti svojega zdravnika in opravi genetsko testiranje glede tveganja patoloških sprememb pri plodu.

Zdravilo Navirel ima lahko genotoksičen učinek na bolnikovo telo. Zato moškim, ki se zdravijo z vinorelbinom, ni priporočljivo zanositi med celotnim potekom zdravljenja in še šest mesecev po njegovem zaključku.

Ni podatkov o prodiranju zdravilne učinkovine v materino mleko. Zato je treba dojenje novorojenčka prekiniti, preden se zdravilo da v telo. Zdravilo se ne predpisuje otrokom.

Kontraindikacije

Vsako farmakološko zdravilo je kompleks kemičnih spojin, ki lahko vplivajo na človeško telo, tako v pozitivnem kot negativnem polju. Zato je pred uvedbo v protokol zdravljenja treba dobro poznati ne le razloge za uporabo, temveč tudi kontraindikacije za uporabo zdravila Navirel. V našem primeru so to:

• Individualna intoleranca bolnikovega telesa na vinorelbin, pa tudi na druge alkaloide periwinkle.
• Nizka raven nevtrofilcev v bolnikovi krvi (manj kot 2 tisoč na kubični milimeter).
• Huda trenutna ali nedavna, v zadnjih dveh tednih, nalezljiva bolezen.
• Raven trombocitov v plazmi je pod 75 tisoč na kubični milimeter.
• Ne sme se dajati v kombinaciji z drugimi živimi atenuiranimi cepivi.
• Huda oblika patoloških sprememb v jetrih, ki niso povezane z razvojem onkoloških neoplazem.
• Uporaba zdravila Navirel v kombinaciji s cepivom proti rumeni mrzlici je kontraindicirana.
• Zdravila ni priporočljivo vključiti v protokol zdravljenja za bolnice v rodni dobi, če ne uporabljajo učinkovite kontracepcijske zaščite.
• Sočasna uporaba itrakonazola in fenitoina ni dovoljena.

Strogo je prepovedano dajati zdravilo intratekalno (dajanje zdravila v subarahnoidni prostor hrbtenjače in možganov ali v možganske ventrikle).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Stranski učinki Navirel

Farmakološko sredstvo je razvrščeno kot strupena kemikalija. Zato so neželeni učinki zdravila Navirel pri monoterapiji precej obsežni in najpogosteje prizadenejo prebavila in kostni mozeg. Prav tako je treba razumeti, da uporaba aktivne snovi v kombinirani kemoterapiji skupaj z drugimi protitumorskimi zdravili pogosteje povzroča spodaj navedene neželene učinke kot pri monoterapiji. Hkrati je intenzivnost njihove manifestacije veliko močnejša. Ne smemo zanemariti specifičnih neželenih učinkov in tandemskih zdravil v poteku zdravljenja.

• Sekundarna okužba s progresivno superinfekcijo - glivična, virusna ali bakterijska okužba različnih lokalizacij.
• Anemija.
• Manj pogosto lahko opazimo hudo sepso z odpovedjo notranjih organov.
• V posameznih primerih se diagnosticira zapletena sepsa.
• Paralitični ileus. Zaviranje delovanja kostnega mozga, ki v večini primerov povzroči nevtropenijo (tretje ali četrte stopnje – z monoterapijo).
• Akutne manifestacije trombocitopenije.
• Alergija, ki se kaže kot reakcija kože - rdečina, srbenje in izpuščaji, pa tudi težave z dihali.
• Obstajajo posamezni primeri Quinckejevega edema in anafilaktičnega šoka.
• Hiponatremija je nizka raven natrijevih ionov v krvi.
• Zaprtje.
• Zmanjšan odziv globokih tetivnih refleksov.
• Nevrološke motnje.
• Parestezija prebavil s senzoričnimi in motoričnimi simptomi.
• Oslabitev mišične aktivnosti v spodnjih okončinah.
• V redkih primerih lahko opazimo negativne simptome srčno-žilnega sistema: ishemično bolezen srca, tahikardijo, miokardni infarkt, motnje srčnega ritma.
• Arterijska hipotenzija.
• Okvarjena občutljivost v okončinah.
• Motnje termoregulacije okončin.
• Dispneja.
• Krči bronhialnih tkiv. Takšna reakcija se lahko pojavi takoj po vstopu zdravila v telo in po nekaj urah.
• Intersticijska pljučna bolezen.
• Obstajajo posamezni primeri odpovedi dihanja.
• Disfunkcija jeter (zvišane ravni alkalne fosfataze, aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze in celotnega bilirubina).
• Koprivnica.
• Eritematozna lezija kože, lokalizirana na dlaneh in podplatih.
• Mialgija je boleč simptom v mišičnem tkivu.
• Artralgija je pojav bolečine v sklepih.
• Manj pogosta je bolečina v predelu čeljusti.
• Povišane ravni kreatinina.
• Zmanjšan splošni tonus telesa, hitra utrujenost.
• Vročina.
• Rdečina, bolečina in flebitis na mestu injiciranja. Manj pogosto - celulitis in nekroza tkiva okoli mesta injiciranja.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Preveliko odmerjanje

Pri vseh protitumorskih zdravilih je potrebna izjemna previdnost. To velja tudi za zdravilo Navirel. Pri dajanju večjega odmerka zdravila pride do prevelikega odmerjanja in bolnikovo telo se lahko odzove s patološkimi simptomi. To so lahko:

• Hipoplazija kostnega mozga je nerazvitost tkiva.
• Lahko se pojavi tudi sekundarna okužba – superinfekcija.
• Vročina.
• Paralitična črevesna obstrukcija.

Takšne simptome prevelikega odmerjanja zdravimo s podporno simptomatsko terapijo, kot so transfuzije krvi ali antibiotiki širokega spektra. Trenutno ni znanega posameznega protistrupa.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Zadevno zdravilo se v marsičem obnaša podobno kot vsa citotoksična zdravila. Ker se uporablja pri kemoterapiji onkoloških bolezni, je treba interakcije zdravila Navirel z drugimi zdravili preučiti s posebno pozornostjo.

Uporaba vinorelbina v kombinaciji s cisplatinom (dokaj pogosto uporabljena kombinacija) ne vpliva na farmakokinetične lastnosti obeh zdravil. Vendar pa je verjetnost razvoja granulocitopenije pri uporabi kombinacije zdravila Navirel s cisplatinom večja kot pri monoterapiji z zadevnim zdravilom.

L-asparaginaza lahko zmanjša očistek vinorelbina v jetrih in s tem poveča njegovo toksičnost. Za zmanjšanje manifestacij te interakcije je treba zdravilo Navirel vzeti 12–24 ur pred uporabo L-asparaginaze.

Pri predpisovanju takrolimusa ali ciklosporina je treba upoštevati tveganje za razvoj prekomerne imunosupresije z limfoproliferacijo.
Sočasna uporaba z vinka alkaloidi in mitomicinom C poveča tveganje za razvoj bronhospazma in dispneje. V posameznih primerih, zlasti pri uporabi v kombinaciji z mitomicinom, so opazili primere intersticijske pljučnice.

Ker je CYP3A4 primarno vključen v presnovo vinorelbina, lahko kombinacija z induktorji (npr. rifampicinom, fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom) ali zaviralci tega encima (npr. ketokonazolom, ritonavirjem, itrakonazolom, eritromicinom in klaritromicinom) povzroči spremembe v farmakološki kinetiki vinorelbina.

Itrakonazola se ne sme uporabljati sočasno z zdravilom Navirel zaradi možnosti progresivne nevrotoksičnosti.

Vinorelbin je substrat P-glikoproteina, zato lahko njegova sočasna uporaba z zaviralci (na primer kinidinom, ciklosporinom, verapamilom) ali induktorji tega transportnega proteina vpliva na koncentracijo aktivne snovi zadevnega zdravila.

Če bolnik prejema antikoagulantno zdravljenje, je treba pogosteje spremljati koagulacijski indeks (INR) zaradi velike individualne variabilnosti ravni koagulacije skozi potek bolezni in možnosti interakcij med peroralnimi antikoagulanti in kemoterapijo proti raku.

Domneva se, da Navirel poveča vezavo metotreksata na celice, če se zdravila uporabljajo sočasno. V tem primeru je za dosego terapevtskega učinka treba zmanjšati količino uporabljenega metotreksata. Med zdravljenjem z Navirelom se cepiva proti rumeni mrzlici ne smejo uporabljati zaradi precej velike verjetnosti razvoja patologije, ki lahko povzroči smrt bolnika. Druga živa atenuirana cepiva se ne smejo uporabljati vzporedno (zlasti pri bolnikih z nizko imunsko zaščito zaradi obstoječe bolezni) zaradi možnega tveganja za razvoj sistemske, morda smrtne bolezni. Uporabiti je treba inaktivirana cepiva, če obstajajo (na primer proti otroški paralizi).

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Pogoji shranjevanja

Pogoji shranjevanja zdravila proti raku Navirel zahtevajo prostor, ki izpolnjuje določene zahteve.

• Temperatura v prostoru je med dvema in osmimi stopinjami nad ničlo (hladilnik).
• Zdravila ne smemo zamrzovati.
• Zaščita pred svetlobo in neposredno sončno svetlobo.
• Kraj mora biti nedostopen otrokom.

[ 32 ], [ 33 ]

Rok uporabnosti

Rok uporabnosti zadevnega zdravila je tri leta. Datum proizvodnje in rok uporabnosti morata biti navedena na embalaži, rok uporabnosti pa je treba skrbno upoštevati. Če zdravilo ni bilo uporabljeno v priporočenem roku, je njegova nadaljnja uporaba strogo prepovedana.

Po pripravi raztopine se fizikalna in kemična stabilnost zdravila Navirel opazuje še en dan (24 ur), če se je temperatura shranjevanja gibala med dvema in osmimi stopinjami nad ničlo. Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj po redčenju. Za ustrezne kazalnike je odgovoren specializirani zdravstveni delavec.

[ 34 ], [ 35 ]