Sepsa pri otrocih

Do danes je sepsa pri otrocih še vedno vodilni vzrok bolnišnične umrljivosti med pediatričnimi bolniki.

V zadnjih 10 letih se je definicija sepse pri otrocih uporabljala enako kot pri odraslih, z različnimi kritičnimi pragovi SIRS. Medtem je znano, da delež otrok s sočasnimi boleznimi (vključno z imunskimi motnjami) med bolnimi otroki s hudo sepso presega delež pri odraslih.

Trenutno se sepsa razume kot sistemska vnetna reakcija s sumom na okužbo ali okužbo, ki je posledica okužbe (bakterijskega, virusnega, glivičnega ali rikecijskega izvora).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Huda sepsa je četrti najpogostejši vzrok smrti pri otrocih, mlajših od 1 leta, in drugi najpogostejši vzrok smrti pri otrocih, starih od 1 do 14 let. Leta 1995 je bilo v Združenih državah Amerike zabeleženih več kot 42.000 primerov bakterijske ali glivične sepse pri otrocih, stopnja umrljivosti pa je bila 10,3 % (tj. približno 4.300 bolnikov, kar je 7 % vse umrljivosti otrok). Stroški zdravljenja sepse pri otrocih v Združenih državah Amerike znašajo 1,97 milijarde dolarjev na leto.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Klasifikacija sepse

Sindrom sistemskega vnetnega odziva - prisotnost vsaj dveh od naslednjih štirih meril, od katerih mora biti eno nenormalna temperatura ali število belih krvničk.

1. centralna temperatura >38,5 °C ali <36,0 °C,
2. tahikardija, opredeljena kot povprečna srčna frekvenca, ki presega dva kvadratna odstopanja od starostne norme (ob odsotnosti zunanjih in bolečih dražljajev, dolgotrajne uporabe zdravil) več kot 30 minut, za otroke, mlajše od 1 leta - bradikardija, opredeljena kot povprečna srčna frekvenca, manjša od 10. starostnega percentila (ob odsotnosti zunanjega vagalnega dražljaja, uporabi zaviralcev beta ali prirojenih srčnih napak), ki traja več kot 30 minut,
3. povprečna frekvenca dihanja, ki presega dva kvadratna odstopanja od starostne norme, ali potreba po mehanski ventilaciji pri akutni bolezni, ki ni povezana s splošno anestezijo ali živčno-mišičnimi boleznimi,
4. število levkocitov je večje ali manjše od starostne norme (ne sekundarna levkopenija, ki jo povzroča kemoterapija) ali več kot 10 % nezrelih nevtrofilcev.

Okužba – domnevna ali dokazana (bakterijska kultura, histološka potrditev okužbe ali pozitivna PCR), ki jo povzroča kateri koli patogeni mikroorganizem ali klinični sindromi, povezani z veliko verjetnostjo okužbe. Dokazi o okužbi vključujejo pozitivne ugotovitve ali klinično razlago na slikovnih ali laboratorijskih preiskavah (levkociti v sterilnih telesnih tekočinah in votlinah, petehialni ali purpurni izpuščaj ali akutna purpura, pljučni infiltrati na rentgenskih slikah, črevesna perforacija).

Sepsa - SIRS ob prisotnosti ali kot posledica suma ali dokazane okužbe.

Huda sepsa je sepsa in eden od naslednjih simptomov: disfunkcija kardiovaskularnih organov ali ARDS ali disfunkcija dveh ali več drugih organov in sistemov (respiratornega, ledvičnega, nevrološkega, hematološkega, hepatobiliarnega).

Septični šok - sepsa in disfunkcija kardiovaskularnih organov.

Opredelitev in klasifikacija pediatrične sepse sta temeljili na merilih SIRS, uporabljenih v kliničnem preskušanju ENHANCE rekombinantnega humanega aktiviranega proteina C pri hudi sepsi pri otrocih. Strokovnjaki so upoštevali, da sta pri otrocih tahikardija in tahipneja nespecifični simptomi številnih patoloških procesov. V zvezi s tem so glavne razlike v opredelitvi SIRS med odraslimi in otroki v tem, da so za diagnozo SIRS pri otrocih potrebne bodisi spremembe telesne temperature bodisi spremembe števila belih krvničk (SIRS pri otroku ni mogoče diagnosticirati samo na podlagi dispneje in tahikardije). Poleg tega je treba nekatere merila spremeniti ob upoštevanju otrokove starosti. Zlasti bradikardija je lahko znak SIRS pri novorojenčkih in dojenčkih, medtem ko je pri starejših otrocih redek srčni utrip znak predterminalnega stanja. Hipotermija (telesna temperatura pod 36 °C) lahko kaže tudi na resno okužbo, zlasti pri dojenčkih.

Telesna temperatura nad 38,5 °C poveča specifičnost in vpliva na naravo intenzivne nege. Temperature, izmerjene na prstu na nogi s temporalnim ali aksilarnim dostopom, ni mogoče šteti za dovolj natančno. Centralno temperaturo je treba meriti z rektalnim, mehurnim ali centralnim katetrom (v pljučni arteriji).

Pri odraslih in majhnih otrocih se diagnostični kriteriji za septični šok bistveno razlikujejo. V pediatrični praksi je šok opredeljen kot tahikardija (lahko je odsotna pri hipotermiji) s simptomi zmanjšane perfuzije (oslabitev perifernega pulza v primerjavi s centralnim, spremembe v njegovem polnjenju, povečanje časa polnjenja kapilar na 2 s ali več, marmorirane in hladne okončine, zmanjšana diureza). Ne smemo pozabiti, da je pri otrocih arterijska hipotenzija pozen znak šoka, manifestacija dekompenzacije krvnega obtoka, tj. šok pri otroku se lahko pojavi že dolgo pred nastopom arterijske hipotenzije.

Treba je opozoriti, da za zgornje točke ni dokazne podlage, zato podane informacije temeljijo na strokovnih mnenjih in podatkih iz medicinske literature.

Upoštevati je treba starostne značilnosti bolnikov, saj so klinične razlike med SIRS in odpovedjo organov v veliki meri odvisne od fizioloških sprememb, ki se pojavljajo v otrokovem telesu med odraščanjem. Zaradi tega je definicija sepse pri otroku odvisna tako od biološke kot dejanske starosti in laboratorijskih podatkov. Ob upoštevanju značilnosti poteka sepse je predlaganih 6 klinično in fiziološko pomembnih starostnih skupin ter pragovnih diagnostičnih vrednosti znakov SIRS.

Starostne skupine otrok v povezavi z definicijo hude sepse

Novorojenčki	0-7 dni življenja
Novorojenčki	1 teden - 1 mesec
Dojenčki	1 mesec - 1 leto
Predšolski otroci	2–5 let
Šolarji	6–12 let
Najstniki	13–18 let

Te starostne skupine so bile določene ob upoštevanju značilnosti morebitnega tveganja invazivnih okužb, starostne specifičnosti, antibiotične terapije in s starostjo povezanih kardiorespiratornih fizioloških sprememb. Pomembna značilnost starostne gradacije je delitev novorojenčkov v dve skupini do 7 dni in od 7 dni do 1 meseca.

[ 12 ]

Diagnostična merila za disfunkcijo organov pri otrocih s hudo sepso

Kardiovaskularna disfunkcija - arterijska hipotenzija kljub intravenskemu dajanju tekočine 40 ml/kg 2 uri (sistolični krvni tlak se je zmanjšal za dva kvadratna odstopanja od starostno specifične normalne vrednosti) ali potreba po vazopresorjih za vzdrževanje krvnega tlaka v normalnem območju (dopamin ali dobutamin več kot 5 mcg/kg na minuto ali kateri koli odmerek adrenalina ali noradrenalina) ali dva od naslednjih petih simptomov:

1. metabolična acidoza (bazni primanjkljaj nad 5 mmol/l),
2. laktacidemija nad 4 mmol/l,
3. oligurija (diureza <0,5 ml/kg na uro, pri novorojenčkih <1 ml/kg na uro),
4. podaljšanje časa polnjenja kapilar za več kot 5 sekund,
5. temperaturni gradient med kožo in rektumom, ki presega 3 °C.

Respiratorna disfunkcija paO2/FiO2 <300 v odsotnosti cianotične prirojene srčne bolezni ali pridružene pljučne patologije ali paCO2 >60 mmHg ali 20 mmHg nad normalnim paCO2 ali potreba po FiO2 >0,5 za vzdrževanje SaO2 >92 % ali potreba po mehanski ventilaciji.

Nevrološka disfunkcija z oceno na Glasgowski lestvici kome <11 točk ali akutno spremembo duševnega stanja z znižanjem ocene na Glasgowski lestvici kome za 3 točke.

Hematološka disfunkcija - število trombocitov <80x109 ^/ l ali zmanjšanje za 50 % najvišjega števila v zadnjih 3 dneh (pri kroničnih onkohematoloških bolnikih).

Ledvična disfunkcija - kreatinin v plazmi je 2-krat višji od starostne norme ali se je 2-krat povečal od izhodiščne vrednosti.

Disfunkcija jeter:

• skupna koncentracija bilirubina > 68,4 μmol/l (razen novorojenčkov),
• Aktivnost ALT je dvakrat višja od starostne norme

Mikrobiološka diagnostika sepse vključuje pregled verjetnega vira okužbe in periferne krvi. Kadar je isti patogeni mikroorganizem izoliran iz obeh lokusov, se njegova etiološka vloga šteje za dokazano. Kadar so iz vira okužbe in periferne krvi izolirani različni patogeni, je treba oceniti etiološki pomen vsakega od njih. Ne smemo pozabiti, da bakteriemija (prisotnost mikroorganizma v sistemskem krvnem obtoku) ni patognomoničen znak sepse. Odkrivanje mikroorganizmov brez klinične in laboratorijske potrditve SIRS ne smemo obravnavati kot sepso, temveč kot prehodno bakteriemijo.

Pri izolaciji tipičnih patogenih mikroorganizmov (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, glive) zadostuje en pozitiven rezultat za postavitev diagnoze. Pri izolaciji kožnih saprofitov sta za potrditev prave bakteriemije potrebni dve hemokulturi.

Nekateri strokovnjaki priporočajo zgodnje agresivno zdravljenje pediatričnih bolnikov s hudo sepso in septičnim šokom, da se umrljivost v naslednjih 5 letih zmanjša za 25 %. Celovita intenzivna oskrba pediatrične sepse mora vključevati nadzor vira (v sodelovanju s kirurgi), ustrezno antibakterijsko terapijo, večkomponentno sočasno intenzivno nego in preprečevanje pridružene disfunkcije organov.

[ 13 ]

Zdravljenje sepse pri otrocih

Antibakterijska terapija

Najpomembnejša komponenta intenzivne nege za sepso so antibiotiki, saj zgodnje ustrezno empirično antibakterijsko zdravljenje sepse pomaga zmanjšati umrljivost in pogostost njenih zapletov. Zato je treba antibiotike za sepso predpisati takoj po postavitvi nozološke diagnoze in pred prejemom rezultatov bakteriološke študije. Po prejemu rezultatov bakteriološke študije se lahko režim antibiotične terapije spremeni ob upoštevanju občutljivosti izolirane mikroflore.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Odmerki antibiotikov (enkratni) za zdravljenje sepse pri otrocih

Penicilini

Amoksicilin/klavulanat	30 mg/kg amoksicilina 2-krat/dan	30–40 mg/kg amoksicilina 3-krat/dan
Ampicilin	50 mg/kg 3-krat/dan	50 mg/kg 4-krat/dan
Oksacilin	50 mg/kg 3-krat/dan	50 mg/kg 4-krat/dan
Tikarcilin/klavulanat	80 mg/kg 2-krat/dan	80 mg/kg 3-krat/dan

Cefazolini I-III generacije brez antipsevdomonasnega delovanja

Cefazalin	20 mg/kg 2-3-krat/dan	30 mg/kg 3-krat/dan
Cefotaksim	50 mg/kg 3-krat/dan	30–50 mg/kg 3-krat/dan
Ceftriakson	50 mg/kg 1-krat/dan	50–75 mg/kg 1-krat/dan
Cefuroksim	50 mg/kg 3-krat/dan	50 mg/kg 3-krat/dan
Cefazolini I-III generacije z antipsevdomonasnim delovanjem
Cefepim	30 mg/kg 3-krat/dan	30 mg/kg 3-krat/dan
Cefoperazon	30 mg/kg 2-krat/dan	30 mg/kg 3-krat/dan
Ceftazidim	50 mg/kg 2-3-krat/dan	50 mg/kg 3-krat/dan
Cefoperazon/sulbaktam	20 mg/kg cefoperazona 2-krat/dan	20 mg/kg cefoperazona 2-krat/dan

Karbapenemi

Meropenem	20 mg/kg 3-krat/dan	20 mg/kg 3-krat/dan
Imipenem/cilastatin	| 15 mg/kg 4-krat/dan |	15 mg/kg 4-krat/dan

Aminoglikozidi

Amikacin	7,5–10 mg/kg 1-krat/dan	10–15 mg/kg 1-krat/dan
Gentamicin	2–4 mg/kg 2-krat/dan	4 mg/kg 2-krat/dan
Netilmicin	4–6 mg/kg 1-krat/dan	5–7 mg/kg 1-krat/dan

Fluorokinoloni

Ciprofloksacin

Ni relevantno

5–10 mg/kg 2-krat/dan

Zdravila z antianaerobnim delovanjem

Metronidazol

3,5 mg/kg 2-krat/dan

7,5 mg/kg 2-krat/dan

Zdravila z antistafilokoknim delovanjem

Vankomicin	20 mg/kg 2-krat/dan	20–30 mg/kg 2-krat/dan
Linezolid	10 mg/kg 2-krat/dan	10 mg/kg 2-krat/dan
Rifampicin	5 mg/kg 2-krat/dan	5 mg/kg 2-krat/dan
Fusidin	20 mg/kg 3-krat/dan	20 mg/kg 3-krat/dan

Zdravila z antimikotičnim delovanjem

Amfotericin B	0,25–1 mg/kg 1-krat na dan	0,25–1 mg/kg 1-krat na dan
Vorikonazol	Ni podatkov	8 mg/kg 2-krat/prvi dan, nato 4 mcg 2-krat/dan
Kaspofungin	50 mg/m2 1-krat/dan	50 mg/m2 1-krat/dan
Flukonazol	10–15 mg/kg 1-krat/dan	10–15 mg/kg 1-krat/dan

Za izvedbo ustreznega mikrobiološkega krvnega testa je treba upoštevati naslednja pravila:

• Kri za preiskavo je treba odvzeti pred predpisovanjem antibiotikov. Če se antibakterijsko zdravljenje že izvaja, je treba kri odvzeti pred dajanjem zdravila. Odvzem krvi na vrhuncu vročine ne poveča občutljivosti metode.
• Kri za testiranje je treba odvzeti iz periferne vene.
• Kri za mikrobiološko testiranje iz venskega katetra je treba odvzeti le, če obstaja sum na sepso, povezano s katetrom. V tem primeru je treba opraviti sočasno kvantitativno bakteriološko preiskavo krvi, odvzete iz nepoškodovane periferne vene in iz sumljivega katetra. Če je iz obeh vzorcev izoliran isti mikroorganizem in je kvantitativno razmerje števila bakterij v vzorcih katetra in vene enako ali večje od 5, je kateter najverjetneje vir sepse in ga je treba odstraniti.

Skrbna priprava kože na mestu vboda periferne vene, pokrovčka stekleničke z medijem in uporaba komercialnih sistemov za odvzem krvi z adapterjem lahko zmanjša stopnjo kontaminacije vzorcev na 3 % ali manj.

Empirična izbira antibakterijskih zdravil že v prvi fazi zdravljenja določa uporabo antibiotikov z dovolj širokim spektrom delovanja, včasih v kombinaciji, glede na obsežen seznam potencialnih patogenov z različno občutljivostjo. Kadar je primarna lezija lokalizirana v trebušni votlini in orofarinksu, je treba posumiti tudi na sodelovanje anaerobnih mikroorganizmov v infekcijskem procesu. Drug parameter, ki določa začetni empirični program zdravljenja sepse, je resnost bolezni. Huda sepsa z MOF ima višjo stopnjo umrljivosti in terminalnega septičnega šoka, zato je treba uporabo maksimalnega režima antibakterijske terapije pri otroku s hudo sepso izvajati v najzgodnejši fazi zdravljenja. Ker zgodnja uporaba ustrezne antibakterijske terapije zmanjšuje tveganje za smrt, bi moral dejavnik učinkovitosti antibiotika prevladovati nad njegovimi stroški.

Poleg tega racionalna izbira začetnega režima antibakterijske terapije za sepso ni odvisna le od lokalizacije vira (žarišča) okužbe, temveč tudi od pogojev nastanka okužbe (zunanjostno pridobljena ali nozokomialna). Prav tako je treba načrtovati ne le pokritost vseh potencialnih patogenov, temveč tudi možnost sodelovanja v infekcijskem procesu multirezistentnih bolnišničnih sevov mikroorganizmov (tako imenovanih problematičnih mikroorganizmov). Sem spadajo številne grampozitivne (meticilin-rezistentni stafilokoki, penicilin-rezistentni pnevmokoki, multirezistentni enterokoki) in gramnegativne (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp) bakterije. V zvezi s tem je optimalni režim empirične terapije za hudo nozokomialno sepso uporaba karbapenemov (meropenem, imipenem) kot zdravil z najširšim spektrom delovanja in najnižjo stopnjo odpornosti med "problematičnimi" sevi gramnegativnih bakterij. Pri predpisovanju imipenema otroku je treba upoštevati, da je treba pripravljeno raztopino porabiti v 1 uri, sicer postane neuporabna (tj. nesprejemljivo je, da bolniku daste zdravilo iz ene stekleničke v 24 urah). Poleg tega meropenem bolje prodre v možgansko tkivo in zato služi kot zdravilo izbire za sepso na ozadju meningitisa, medtem ko lahko imipenem z moteno prepustnostjo krvno-možganske barijere povzroči epileptične napade zaradi delovanja cilastatinske komponente.

Antibakterijsko zdravljenje sepse z neznanim primarnim žariščem

Pogoji nastanka	Zdravila prve izbire	Alternativna zdravila
Sepsa se je razvila v skupnostnem okolju	Amoksicilin/klavulanat (sulbaktam) ± aminoglikozid	Ciprofloksacin + metronidazol
	Ampicilin/sulbaktam + aminoglikozid
	Ceftriakson ± metronidazol
	Cefotaksim ± metronidazol
Bolnišnična sepsa brez MODS	Cefepim ± metronidazol	Meropenem
	Cefoperazon/sulbaktam	Imipenem
		Ceftazidim ± metronidazol
		Ciprofloksacin + metronidazol
Sepsa, razvita v bolnišničnem okolju, prisotnost MODS	Meropenem	Cefepim + metronidazol
	Imipenem	Cefoperazon/sulbaktam
		Ciprofloksacin ± metronidazol

Če so navedeni režimi zdravljenja neučinkoviti, je treba oceniti smiselnost dodatnega dajanja vankomicina ali linezolida ter sistemskih protiglivičnih zdravil (flukonazol, kaspofungin, vorikonazol).

Ko se v krvi ali primarnem viru okužbe odkrije etiološko pomemben mikroorganizem, je mogoče izvesti etiotropno terapijo ob upoštevanju občutljivosti, kar znatno poveča učinkovitost zdravljenja.

Priporočila za etiotropno zdravljenje sepse

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus faecalis

Burcholdena cepacica

Grampozitivni organizmi
Zlati stafilokok, epidermalni stafilokok	Oksacilin	Amoksicilin/klavulanat
	Cefazolin	Cefuroksim
OH
Zlati stafilokok, epidermalni stafilokok	Vankomicin	Rifampicin + kotrimoksazol (ciprofloksacin)
	Linezolid
OP		Fusidin + kotrimoksazol (ciprofloksacin)
Ampicilin	Vankomicin
Benzilpenicilin	Cefotaksim
	Ceftriakson
Cefotaksim	Ampicilin
Ceftriakson	Benzilpenicilin
Cefepim	Vankomicin
	Meropenem
	Imipenem
Ampicilin + gentamicin	Vankomicin ± gentamicin
	Linezolid
Enterococcus faecium	Linezolid	Vankomicin + gentamicin
Gramnegativni organizmi
E. coli,	Amoksicilin/klavulanat	Meropenem
P. mirabilis	Cefotaksim	Imipenem
	Ceftriakson	Cefepim
		Ciprofloksacin
K. pneumoniae	Meropenem	Amikacin
P. vulgaris	Imipenem	Cefepim
		Cefoperazon/sulbaktam
		Cefotaksim
		Ceftriakson
		Ciprofloksacin
Enterobacter spp.	Meropenem	Amikacin
Citrobacter spp.	Imipenem	Cefotaksim
Serratia spp.	Cefepim	Ceftriakson
		Ciprofloksacin
Acinetobacter spp.	Meropenem	Ampicilin/sulbaktam
	Imipenem	Ceftazidim + amikacin
	Cefoperazon/sulbaktam	Ciprofloksacin + amikacin
P. aeruginosa	Meropenem	Cefoperazon/sulbaktam + amikacin
	Ceftazidim + amikacin	Ciprofloksacin ± amikacin
	Cefepim + amikacin	Imipenem
Meropenem	Ceftazidim
Ciprofloksacin	Cefoperazon
	Ko-trimoksazol
Stenotrophomonas maltophilia	Ko-trimoksazol	Tikarcilin/klavulanat
Candida spp.	Flukonazol	Vorikonazol
	Kaspofungin	Amfotericin B

Anaerobni mikroorganizmi niso klinično pomembni pri vseh oblikah sepse, predvsem pa, kadar je primarno žarišče lokalizirano v trebušni votlini (običajno Bacteroides spp.) ali mehkih tkivih (Clostridium spp. itd.). V teh primerih je priporočljivo predpisati antibakterijske terapevtske režime z antianaerobnim delovanjem. Zaščiteni ß-laktami in karbapenemi kažejo visoko aktivnost proti anaerobnim mikroorganizmom in se lahko uporabljajo v monoterapiji. Cefalosporini, aminoglikozidi in fluorokinoloni (razen moksifloksacina) nimajo klinično pomembne aktivnosti proti anaerobom, zato jih je treba kombinirati z metronidazolom.

Glivična sepsa velja za najhujšo obliko bolezni, katere stopnja umrljivosti presega 50 %. V praksi intenzivne nege se glivična sepsa najpogosteje nanaša na kandidemijo in akutno diseminirano kandidozo. Kandidemija je enkratna izolacija Candida spp. med krvno kulturo, odvzeto v obdobju dviga telesne temperature nad 38 °C ali ob prisotnosti drugih znakov SIRS. Akutna diseminirana kandidoza se razume kot kombinacija kandidemije z mikološkimi ali histološkimi znaki poškodbe globokega tkiva ali izolacija Candida spp. iz dveh ali več normalno sterilnih lokusov v telesu.

Žal so možnosti zdravljenja glivične sepse trenutno omejene na štiri zdravila: amfotericin B, kaspofungin, flukonazol in vorikonazol. Pri izbiri protiglivičnega zdravila je pomembno poznati rod Candide, saj so nekatere od njih (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) najpogosteje odporne na azole, vendar ostanejo občutljive na amfotericin B in kaspofungin, ki je za makroorganizem veliko manj toksičen. Poleg tega je treba vedeti, da neupravičeno pogosta uporaba flukonazola za preprečevanje glivične superinfekcije vodi do selekcije sevov C. albicans, ki so prav tako odporni na azole, vendar so običajno občutljivi na kaspofungin.

Ne smemo pozabiti, da uporaba antibakterijske terapije ne pomeni potrebe po sočasnem dajanju protiglivičnih zdravil za preprečevanje glivične superinfekcije. Uporaba protiglivičnih zdravil za primarno preprečevanje invazivne kandidiaze je priporočljiva le pri bolnikih z visokim tveganjem za razvoj tega zapleta (nedonošenost, imunosupresija, ponavljajoča se črevesna perforacija).

Pri izbiri režima antibakterijskega zdravljenja je treba upoštevati tudi delovanje jeter in ledvic. Pri akutni odpovedi ledvic so aminoglikozidi in vankomicin kontraindicirani, potrebna je prilagoditev odmerka flukonazola, pri akutni odpovedi ledvic in hiperbilirubinemiji novorojenčkov pa se ceftriakson, metronidazol in amfotericin B ne uporabljajo.

Merila za ustreznost antibakterijske terapije za sepso:

• Pozitivna dinamika glavnih organskih simptomov okužbe.
• Ni znakov SIRS.
• Normalizacija delovanja prebavil.
• Normalizacija števila levkocitov v krvi in levkocitne formule.
• Negativna krvna kultura.

Vztrajanje samo enega znaka bakterijske okužbe (vročina ali levkocitoza) se ne šteje za absolutno indikacijo za nadaljevanje antibakterijske terapije. Izolirana subfebrilna vročina (najvišja dnevna temperatura znotraj 37,9 °C) brez mrzlice in sprememb v krvnih preiskavah običajno ni indikacija za nadaljevanje antibiotične terapije, prav tako vztrajanje zmerne levkocitoze (9-12x10 ⁹ /l) brez premika v levo in drugih znakov bakterijske okužbe.

Če v 5–7 dneh ni stabilnega kliničnega in laboratorijskega odziva na ustrezno antibakterijsko zdravljenje, so potrebne dodatne preiskave (ultrazvok, CT, MRI itd.) za iskanje zapletov ali infekcijskega žarišča druge lokalizacije. Poleg tega je treba vedeti, da je pri sepsi na ozadju osteomielitisa, endokarditisa, gnojnega meningitisa potrebno daljše trajanje antibakterijske terapije zaradi težav pri doseganju učinkovitih koncentracij zdravil v zgoraj omenjenih organih. Pri okužbah, ki jih povzroča S. aureus, se običajno priporočajo daljši cikli antibiotične terapije (2–3 tedne).

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Infuzijsko-transfuzijsko zdravljenje sepse

Intenzivna infuzijska terapija velja za začetno zdravljenje sepse. Njeni cilji so nadomestiti primanjkljaj volumna krvi v krvnem obtoku in obnoviti ustrezno perfuzijo tkiv, zmanjšati plazemsko koncentracijo strupenih presnovkov in provnetnih citokinov ter normalizirati homeostatske motnje.

V primeru sistemske hipotenzije je potrebno dajati intravensko tekočino v volumnu 40 ml/kg 2 uri. Nato naj otrok prejme največjo dnevno količino tekočine, dovoljeno za njegovo starost, če je potrebno - ob ozadju diuretične terapije.

Trenutno ni jasnih priporočil glede izbire vrste infuzijskega medija za sepso pri otrocih. Uporabljajo se lahko tako kristaloidi (uravnotežene raztopine soli, izotonična raztopina natrijevega klorida, 5% raztopina glukoze) kot koloidi (albumin, raztopine hidroksietil škroba). Kristaloidne raztopine ne vplivajo negativno na hemostazo, ne povzročajo anafilaktoidnih reakcij, koloidi pa v žilnem tkivu dlje krožijo ob ozadju sindroma krožnega puščanja in v večji meri povečajo CCP. Na splošno so izkušnje z uporabo sintetičnih koloidov pri otrocih (zlasti novorojenčkih) bistveno manjše kot pri odraslih bolnikih. V zvezi s tem se pri novorojenčkih in otrocih prvega leta življenja s hipovolemijo kristaloidi v kombinaciji z raztopinami albumina (10-20 ml/kg) štejejo za zdravila izbire. Pri starejših otrocih se sestava programa infuzijske terapije ne razlikuje od sestave pri odraslih in je odvisna od stopnje hipovolemije, prisotnosti in faze DIC, prisotnosti perifernega edema in koncentracije albumina v krvi. Raztopine sode ali trometamola (trisamina) se ne smejo dajati pri pH vrednostih > 7,25.

Ne smemo pozabiti, da pri hudem ARDS intravensko apliciran albumin prodre v pljučni intersticij in lahko poslabša izmenjavo plinov. Zaradi tega je pri hudem ALF potrebno dajati testni odmerek 5 ml/kg albumina in prekiniti infuzijo, da se oceni izmenjava plinov; če v 30 minutah ne pride do poslabšanja oksigenacije, se lahko da preostala količina albumina. Transfuzija FFP in krioprecipitata je indicirana le ob prisotnosti kliničnih znakov DIC. Kar zadeva transfuzijo eritrocitov, ni nedvoumnih priporočil za njihovo uporabo pri pediatrični sepsi. Večina strokovnjakov priporoča vzdrževanje hemoglobina pri 100 g/l pri sepsi. Obvezen pogoj za transfuzijo FFP in donorskih eritrocitov je uporaba levkocitnih filtrov, saj imajo donorski levkociti vodilno vlogo pri poslabšanju manifestacij SIRS in ARDS.

Inotropno in vazoaktivno zdravljenje sepse

Če po intravenskem dajanju 40 ml/kg tekočine v 2 urah ali doseganju centralnega venskega tlaka 10–12 mm Hg krvni tlak ostane pod starostno normo, je treba začeti z infuzijo kateholaminov (dopamin, dobutamin, adrenalin, norepinefrin). Zaradi nezmožnosti uporabe Swan-Ganzovega katetra in termodilucijske metode za merjenje CO pri otrocih je treba pri izbiri kateholamina upoštevati podatke ehokardiografije. Če pride do zmanjšanja iztisnega deleža levega prekata (LVEF) na 40 % ali manj, je treba začeti z infuzijo dopamina ali dobutamina v odmerku 5–10 mcg/(kg × min). Kombinacija infuzije dopamina in dobutamina je možna, če monoterapija z enim od njiju v odmerku 10 mcg/(kg × min) ne povzroči hemodinamske stabilizacije. Če se ob normalnem iztisnem deležu levega prekata (LVEF) (več kot 40 %) opazi sistemska hipotenzija, sta zdravili izbire norepinefrin ali adrenalin (v odmerku 0,02 mcg/kg na minuto in več - dokler ni dosežena sprejemljiva vrednost krvnega tlaka). Infuzija adrenalina je indicirana tudi pri zmanjšanju LVEF, če dajanje kombinacije dopamina in dobutamina [v odmerku vsaj 10 mcg/(kg × min) vsakega] ni zadostno za vzdrževanje stabilnega krvnega obtoka.

Pomembno si je zapomniti, da Frank-Starlingov zakon pri majhnih otrocih ne deluje in da je edini način za kompenzacijo zmanjšanega srčnega iztisa visok srčni utrip. V zvezi s tem se je pri otroku nemogoče boriti proti tahikardiji, vsa antiaritmična zdravila pa so kontraindicirana v pogojih nizkega srčnega iztisa.

Prehranska podpora

Razvoj multiple skleroze pri sepsi običajno spremlja hipermetabolizem. Avtokanibalizem (pokrivanje energijskih potreb na račun snovi lastnih celic) vodi do poslabšanja manifestacij multiple skleroze. V zvezi s tem ima ustrezna prehranska podpora pri sepsi enako pomembno vlogo kot antibiotična terapija. Izbira metode prehranske podpore je odvisna od stopnje prehranske pomanjkljivosti in disfunkcije prebavil - oralna enteralna prehrana, prehrana po sondi, parenteralna prehrana, mešana prehrana.

Z enteralno prehrano je treba začeti čim prej, če je mogoče - v prvih 24-36 urah po sprejemu otroka na oddelek intenzivne nege. Kot začetno mešanico za enteralno prehrano je treba uporabiti pol-elementarne otroške enteralne formule, ki jim sledi (ob ozadju normalizacije delovanja prebavil) prehod na standardne prilagojene mlečne formule. Začetni volumen enkratnega hranjenja je 3-4 ml/kg, nato pa se v 2-3 dneh postopno povečuje do starostne norme.

Parenteralna prehrana pri sepsi je indicirana, kadar enteralne prehrane ni mogoče izvesti v celoti, in se ne razlikuje od prehrane v drugih pogojih. Edino, kar si je treba zapomniti, je, da je v akutni fazi potrebno vnesti minimalno količino energije za dano starost, v fazi stabilnega hipermetabolizma pa največjo količino energije. Obstajajo dokazi, da obogatitev tako enteralne kot parenteralne prehrane z glutaminom (dipeptivenom) pri sepsi pomaga zmanjšati bolnišnično umrljivost in obolevnost.

Kontraindikacije za katero koli prehransko podporo:

• Refraktorni šok (hipotenzija zaradi infuzije adrenalina ali noradrenalina v odmerku več kot 0,1 mcg/kg na minuto).
• Nenadzorovana arterijska hipoksemija.
• Dekompenzirana metabolična acidoza.
• Neurejena hipovolemija.

Aktivirani protein C

Pojav aktiviranega proteina C (Zigris), ki temelji na podatkih, pridobljenih v multicentričnih študijah (PROWESS, ENHANCE), je postal pomemben preboj pri zdravljenju hude sepse pri odraslih. Medtem študija o učinkovitosti aktiviranega proteina C pri otrocih (RESOLVE) v času pisanja teh smernic še ni bila zaključena. Kljub temu nam pridobljeni predhodni podatki omogočajo, da priporočimo njegovo uporabo pri hudi sepsi z MOF in pri otrocih.

Indikacije za uporabo aktiviranega proteina C pri otrocih vključujejo prisotnost akutne respiratorne odpovedi ali akutne respiratorne odpovedi v ozadju sepse. Kardiovaskularna disfunkcija, kot se nanaša na dajanje aktiviranega proteina C, se razume kot potreba po infuziji > 5 mcg/kg na minuto dopamina ali dobutamina ali adrenalina/noradrenalina/fenilefrina v katerem koli odmerku, kljub dajanju 40 ml/kg tekočine v 2 urah. Respiratorna disfunkcija se razume kot potreba po invazivni mehanski ventilaciji v ozadju sepse. Posebnost uporabe aktiviranega proteina C je njegova uporaba v prvih 24 urah od pojava zgoraj navedenih indikacij. Glede na študijo ENHANCE je bila umrljivost v skupini bolnikov, ki so začeli infundirati aktivirani protein C v prvih 24 urah po pojavu disfunkcije organov, nižja kot v skupini s kasnejšim začetkom infuzije. Zdravilo se daje intravensko kapalno v 24 urah v odmerku 24 mcg/kg na uro.

Med diagnostičnimi in terapevtskimi invazivnimi posegi je potreben premor v infuziji zdravil. Spremljanje parametrov koagulacije lahko pomaga prepoznati bolnike z večjim tveganjem za krvavitev, vendar njegovi rezultati ne služijo kot osnova za prilagoditev odmerka zdravila. OPN in HD se ne štejeta za kontraindikacijo za zdravljenje z aktiviranim proteinom C, medtem ko prilagoditev odmerka v ozadju zunajtelesnih razstrupljevalnih metod s sistemsko heparinacijo ni indicirana.

Prekinitve infuzije aktiviranega proteina C med invazivnimi posegi Priporočeni ukrepi

"Majhni" postopki
Kateterizacija radialne ali femoralne arterije	Infuzijo prekinite 2 uri pred posegom in jo nadaljujte takoj po posegu, če ni krvavitve.
Kateterizacija femoralne vene
Intubacija ali menjava traheostomske cevi (če ni nujno)
Bolj invazivni postopki
Vstavitev centralnega venskega katetra ali Swan-Ganzovega katetra (v subklavijsko ali jugularno veno)	Infuzijo prekinite 2 uri pred posegom in jo nadaljujte 2 uri po posegu, če ni krvavitve.
Lumbalna punkcija
Drenaža prsnega koša ali torakocenteza Paracenteza Perkutana drenaža Nefrostomija Gastroskopija (možna je biopsija) Kirurško zdravljenje rane (dekubitalna razjeda, okužena rana, menjava obloge na odprti trebušni votlini itd.)
"Veliki" postopki
Operacija (laparotomija, torakotomija, razširjeno kirurško zdravljenje rane itd.)	Infuzijo prekinite 2 uri pred postopkom in jo nadaljujte 12 ur po njegovem zaključku.
Epiduralni kateter	Drotrekogina alfa (aktiviranega) ne uporabljajte med epiduralno kateterizacijo in ne začnite z infuzijo zdravila 12 ur po odstranitvi katetra.

Kontraindikacije in previdnostni ukrepi pri uporabi aRS

Kontraindikacije

Previdnostni ukrepi

Aktivna notranja krvavitev Nedavna (v zadnjih 3 mesecih) hemoragična možganska kap Nedavna (v zadnjih 2 mesecih) operacija možganov ali hrbtenjače ali huda poškodba glave, ki je zahtevala hospitalizacijo Travma s povečanim tveganjem za smrtno nevarno krvavitev (npr. poškodba jeter, poškodba vranice ali zapleten zlom medenice) Bolniki z epiduralnim katetrom Bolniki z intrakranialnim tumorjem ali uničenjem možganov, potrjeno s možgansko herniacijo

Heparin v odmerku > 15 enot/kg na uro Mednarodno normalizirano razmerje (INR) > 3 Število trombocitov <30.000/ mm3, tudi če se število poveča po transfuziji trombocitov (ZDA). To je kontraindikacija v skladu z merili Evropske agencije za vrednotenje zdravil. Nedavna krvavitev v prebavilih (v zadnjih 6 tednih) Nedavna (v zadnjih 3 dneh) uporaba trombolitične terapije Nedavna (<7 dni) uporaba peroralnih antikoagulantov ali zaviralcev glikoproteina IIb/IIIa Nedavna (<7 dni) uporaba aspirina >650 mg/dan ali drugih zaviralcev trombocitov Nedavna (<3 mesece) ishemična možganska kap Intrakranialna arteriovenska malformacija Anamneza hemoragične diateze Kronična huda odpoved jeter Vsako drugo stanje, pri katerem krvavitev predstavlja znatno tveganje ali krvavitev, ki bi jo bilo zaradi lokacije še posebej težko zdraviti

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Glukokortikoidi

Trenutni podatki kažejo, da uporaba visokih odmerkov glukokortikoidov (zlasti metilprednizolona, betametazona) pri septičnem šoku ne zmanjša umrljivosti, temveč jo spremlja povečanje incidence gnojno-septičnih zapletov. Edini glukokortikoid, ki ga danes priporočamo za vključitev v kompleksno zdravljenje sepse, je hidrokortizon v odmerku 3 mg/kg na dan (v 3-4 injekcijah). Indikacije zanj so precej ozke:

• septični šok, odporen na kateholamine,
• huda sepsa zaradi insuficience nadledvične žleze (koncentracija kortizola v plazmi manjša od 55 nmol/l pri novorojenčkih in manjša od 83 nmol/l pri starejših otrocih).

Imunoglobulini

Uporaba intravenskih imunoglobulinov v okviru imunonadomestne terapije za hudo sepso je trenutno edina preverjena metoda imunokorekcije. Najboljši rezultati so bili doseženi z uvedbo kombinacije in (pentaglobin). Zdravilo se daje v odmerku 5 ml/kg 3 dni. Pri septičnem šoku je dovoljeno dati 10 ml/kg prvi dan in 5 ml/kg naslednji dan.

Antikoagulanti

Za preprečevanje trombemboličnih zapletov pri bolnikih s sepso je potrebno dajati natrijev heparin (200 U/kg na dan). V prisotnosti trombocitopenije je treba dati prednost nizkomolekularnim heparinom. Preprečevanje nastanka stresnih razjed prebavil.

Tako kot pri odraslih bolnikih je tudi pri starejših otrocih (starejših od 1 leta) treba preprečiti nastanek stresnih razjed v gastroduodenalnem predelu. Zdravilo izbire je zaviralec protonske črpalke omeprazol. Pri hudi sepsi ali septičnem šoku se daje intravensko v odmerku 1 mg/kg (ne več kot 40 mg) enkrat na dan.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Glikemični nadzor

Podatkov, pridobljenih v kohorti odraslih bolnikov, da se umrljivost zaradi sepse zmanjša z nadzorom glikemije z insulinom (vzdrževanje koncentracije glukoze v plazmi na ravni 4,4–6,1 mmol/l), ni mogoče ekstrapolirati na majhne otroke (in s tem na tiste z nizko telesno težo). Razlog za to so tehnične težave pri natančnem odmerjanju in dajanju insulina otrokom, lažjim od 10 kg. Pri teh bolnikih je tveganje, da se hiperglikemija spremeni v hipoglikemijo, izjemno veliko.

Glede na zgoraj navedeno je verjetno treba pri otrocih, ki tehtajo 15 kg ali več, izvajati glikemični nadzor (vzdrževanje koncentracije glukoze v plazmi z insulinom v območju 4,5–6,1 mmol/l).

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]