Ziagen

Ziagen je protivirusno sistemsko zdravilo. Je zaviralec nukleotidne in nukleozidne reverzne transkriptaze.

Indikacije Ziagen

Uporablja se pri otrocih in odraslih kot del kompleksnega zdravljenja med ART – terapijo za okužbo z virusom HIV.

Obrazec za sprostitev

Izdano kot raztopina za peroralno uporabo v polietilenski steklenici s prostornino 240 ml. Paket vsebuje 1 steklenico z adapterjem za brizgo in odmerno brizgo.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodinamika

Zdravilna učinkovina zdravila je abakavir, ki spada v kategorijo nukleozidno-nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NRTI). Je močan zaviralec elementov HIV-1, pa tudi HIV-2 (to vključuje izolate HIV-1, ki imajo zmanjšano občutljivost na lamivudin z zidovudinom, pa tudi nevirapin z didanozinom in zalcitabinom). Ko je snov v celici, se pretvori v aktivni produkt razpada (karbovir trifosfat), njen glavni mehanizem delovanja pa je upočasnitev procesov reverzne transkriptaze HIV, ki uniči vez, potrebno za virus znotraj verige DNK, in ustavi proces njegove replikacije.

In vitro protivirusno testiranje abakavirja ni pokazalo antagonizma nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (kot sta lamivudin in zidovudin z didanozinom, pa tudi stavudina z emtricitabinom in zalcitabina s tenofovirjem), nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (kot je viramune) ali zaviralcev proteaz (kot je amprenavir) pri sočasni uporabi.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetika

Abakavir se po vstopu v prebavila absorbira precej hitro, njegova biološka uporabnost pri odraslih po peroralni uporabi pa doseže 83 %. Serumski maksimum snovi opazimo 1,5 ure po zaužitju tablete ali 60 minut po zaužitju peroralne raztopine.

Vrednosti AUC so enake tako za raztopino kot za tablete. Po zaužitju tablete zdravila v odmerku 600 mg/dan doseže najvišja koncentracija približno 3 mcg/ml, raven AUC v 12-urnem intervalu med odmerki pa je 6 mcg/uro/ml. Najvišje vrednosti snovi pri uporabi raztopine bodo višje (čeprav ne veliko) kot pri uporabi tablet. Uporaba zdravila s hrano upočasni čas doseganja najvišje vrednosti v serumu, vendar ne vpliva na skupne vrednosti zdravila v plazmi. To omogoča jemanje zdravila Ziagen s hrano.

Zdravilo zlahka prodre v različna tkiva. Klinični testi so pokazali, da pri ljudeh z okužbo z virusom HIV zdravilo dobro prehaja v cerebrospinalno tekočino. Povprečni deleži aktivne sestavine zdravila v cerebrospinalni tekočini in krvnem serumu so približno 30–44 %. Po zaužitju zdravila v zdravilnem odmerku je indeks vezave na beljakovine približno 49 %.

Zdravilo se presnavlja v jetrih (primarno), pri čemer se manj kot 2 % uporabljenega odmerka izloči skozi ledvice (nespremenjena oblika). Glavna razgradna produkta sta 5'-karboksilna kislina in 5'-glukuronid, ki nastaneta s sodelovanjem alkohol dehidrogenaze ali s procesom glukuronidacije.

Razpolovni čas zdravila je 90 minut. Pri večkratnem dajanju zdravila v količini 300 mg dvakrat na dan ni opaziti opaznega kopičenja snovi. Nespremenjen abakavir se z njegovimi razpadnimi produkti izloči skozi ledvice (83 %), preostanek pa z blatom.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo se lahko uporablja le pod nadzorom zdravnika z bogatimi izkušnjami pri zdravljenju ljudi z virusom HIV.

Pred začetkom zdravljenja z abakavirjem je potreben presejalni test, da se ugotovi, ali je oseba, okužena z virusom HIV, nosilec alela HLA B*5701. To je treba storiti ne glede na raso bolnika. Predpisovanje zdravila osebam, pri katerih je bil ugotovljen alel HLA B*5701, je prepovedano.

Raztopina se uporablja ne glede na vnos hrane. Zdravilo je na voljo tudi v obliki tablet.

Velikosti odmerkov za otroke, težje od 25 kg, in odrasle: priporočljivo je jemati 600 mg zdravila (ali 30 ml) na dan - bodisi v 2 odmerkih (300 mg/15 ml) bodisi celoten dnevni odmerek v 1 odmerku.

Otroci, ki tehtajo manj kot 25 kg.

Otroci, starejši od 1 leta, morajo jemati 8 mg/kg na dan (z dvema odmerkoma) ali 16 mg/kg (z enim odmerkom). Na dan ni dovoljeno vzeti več kot 600 mg (ali 30 ml) zdravila.

Dojenčki, stari od 3 do 12 mesecev, naj bi zdravilo prejemali v količini 8 mg/kg (dvakrat na dan). Če zdravila ni mogoče uporabljati dvakrat na dan, je treba razmisliti o možnosti jemanja enkratnega odmerka 16 mg/kg na dan. Upoštevati je treba, da so podatki o uporabi zdravila v enkratnem dnevnem odmerku za to starostno skupino zelo omejeni.

Pri prehodu z dvakratnega dnevnega odmerka na enkratni odmerek morate enkratni odmerek (naveden zgoraj) vzeti približno 12 ur po zaužitju dnevnega odmerka v dveh odmerkih in nato nadaljevati z jemanjem zdravila v presledkih, ki so potrebni za enkratni odmerek (24 ur). Pri prehodu z enkratnega odmerka na dvakratni dnevni odmerek morate prvi del dvakratnega dnevnega odmerka vzeti približno 24 ur po zaužitju zadnjega enkratnega odmerka.

[ 10 ], [ 11 ]

Uporaba Ziagen med nosečnostjo

Pri odločanju o uporabi protiretrovirusnih zdravil za zdravljenje okužbe z virusom HIV pri nosečnicah in za zmanjšanje tveganja vertikalnega prenosa bolezni na otroka se običajno upoštevajo informacije, pridobljene s poskusi na živalih, ter obstoječe klinične izkušnje z uporabo zdravila Ziagen pri nosečnicah.

Poskusi na živalih so pri podganah pokazali embriotoksičnost, pri kuncih pa ne. Pri živalskih modelih so opazili kancerogene učinke, vendar medicinski pomen teh podatkov ni bil ugotovljen. Ugotovljeno je bilo, da lahko abakavir in njegovi razgradni produkti prehajajo skozi človeško posteljico.

Pri nosečnicah, ki so zdravilo jemale v prvem trimesečju (več kot 800 primerov), kot tudi pri tistih, ki so ga jemale v drugem in tretjem trimesečju (več kot 1000 primerov), niso opazili nobenih neonatalnih/fetalnih reakcij ali prirojenih anomalij pri plodu. Na podlagi teh informacij lahko sklepamo, da je tveganje za prirojeno anomalijo pri ljudeh zelo majhno.

Mitohondrijske motnje: V in vitro ali in vivo testih je bilo dokazano, da nukleozidni in nukleotidni analogi zdravil povzročajo poškodbe mitohondrijev. Obstajajo informacije o mitohondrijski disfunkciji pri HIV-negativnih otrocih, katerih matere so med nosečnostjo ali v postnatalnem obdobju uporabljale nukleozidne analoge zdravil.

Testi na podganah so pokazali, da abakavir in njegovi presnovki prehajajo v njihovo mleko. Aktivna sestavina zdravila se lahko izloča tudi v materino mleko. Podatkov o uporabi zdravila pri dojenčkih, mlajših od 3 mesecev, ni. V zvezi s tem je priporočljivo, da se med zdravljenjem z zdravilom Ziagen vzdržite dojenja. Na splošno se materam z virusom HIV svetuje, naj v vsakem primeru ne dojijo, da bi se izognile tveganju prenosa okužbe na otroka.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• preobčutljivost za abakavir ali druge sestavine zdravila;
• zmerna do huda odpoved jeter;
• Ni podatkov o varnosti uporabe zdravila za dojenčke, mlajše od 3 mesecev, zato ga je za to starostno kategorijo prepovedano predpisovati.

Stranski učinki Ziagen

Izvor številnih neželenih učinkov še ni pojasnjen – ni znano, ali so povezani z uporabo zdravila Ziagen ali drugih zdravil ali pa so nastali kot posledica same bolezni. Glavne motnje:

• težave s prebavili in presnovnimi procesi: pogosto opazimo hiperlaktatemijo ali anoreksijo. Občasno se razvije laktacidoza;
• lezije v živčnem sistemu: pogosto se pojavijo glavoboli;
• manifestacije iz prebavnega sistema: pogosto se pojavijo bruhanje, driska ali slabost. Občasno se pojavi pankreatitis, vendar ni bilo mogoče ugotoviti, ali je njegov razvoj povezan z uporabo zdravil;
• lezije podkožnih plasti in površine kože: pogosto se pojavi izpuščaj (brez sistemskih manifestacij). Občasno se razvije Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem ali TEN;
• Sistemske motnje: pogosto se opazi občutek letargije ali utrujenosti, pa tudi vročina.

Preveliko odmerjanje

Klinična preskušanja so bila izvedena z enkratnimi odmerki do 1,2 g zdravila (in do 1,8 g zdravila na dan) in niso bili ugotovljeni nobeni novi neželeni učinki, razen tistih, o katerih so poročali pri standardnih odmerkih. Podatkov o uporabi višjih odmerkov raztopine ni.

Če se razvije zastrupitev, je treba bolnika stalno spremljati, da se ugotovijo znaki toksičnosti. Po potrebi je treba izvesti podporne postopke zdravljenja. Ni podatkov o možnosti odstranitve abakavirja s hemodializo ali peritonealno dializo.

[ 12 ], [ 13 ]

Interakcije z drugimi zdravili

In vitro eksperimentalno testiranje je pokazalo, da je potencial za interakcije z drugimi zdravili prek elementa 450 za abakavir precej nizek. Element 450 ni pomemben udeleženec v presnovi snovi, abakavir sam pa ne zavira presnovnih procesov prek encima CYP3A4, ki je del hemoproteinskega sistema P450. Ugotovljeno je bilo, da so in vitro testi pokazali, da zdravilo v zdravilno aktivnih koncentracijah ne zavira encimov CYP3A4, CYP2C9 ali CYP2D6. V kliničnih testih ni prišlo do indukcije presnovnih procesov v jetrih, zato je verjetnost interakcij z drugimi protiretrovirusnimi zaviralci proteaz, pa tudi z drugimi zdravili, katerih presnova poteka prek številnih encimov P450, izjemno nizka. Študije so tudi pokazale, da med zdravilom Ziagen in lamivudinom ali zidovudinom ni pomembne interakcije za terapevtske procese.

Zdravila, ki lahko inducirajo encime (npr. fenobarbital z rifampicinom ali fenitoinom), lahko z vplivom na UFDGT nekoliko znižajo raven abakavirja v plazmi.

Presnova zdravila se pod vplivom etilnega alkohola spremeni – raven AUC se poveča – za približno 41 %. Vendar ta kazalnik ni pomemben. Abakavir pa ne vpliva na presnovo etilnega alkohola.

Podatki, pridobljeni s farmakokinetičnimi testi, kažejo, da kombinacija 600 mg (dvakrat na dan) zdravila Ziagena z metadonom zmanjša najvišje vrednosti abakavirja za 35 % in podaljša čas do njihovega doseganja za 60 minut, vendar vrednost AUC ostane enaka. Spremembe farmakokinetičnih lastnosti zdravila nimajo kliničnega pomena. Testi so tudi pokazali, da zdravilo poveča povprečne vrednosti celotnega očistka metadona za 22 %. Zaradi tega lahko pride do indukcije encimov, ki presnavljajo zdravila. Osebe, ki se zdravijo z metadonom, morajo biti pod stalnim zdravniškim nadzorom – glede znakov odtegnitvenih simptomov, ki se pojavijo med odmerjanjem. Če se razvije takšna situacija, bo morda potrebna nova sprememba odmerka metadona.

Retinoidi se izločajo s sodelovanjem elementa alkohol dehidrogenaze. Lahko se razvijejo interakcije z zdravilom, čeprav niso bile preučene.

Ker se ribavirin in abakavir fosforilirata na podoben način, so pričakovane znotrajcelične interakcije med njima. To lahko povzroči zmanjšanje znotrajceličnih fosforiliranih razgradnih produktov ribavirina, kar lahko posledično zmanjša možnosti za doseganje trajnega virološkega odziva pri posameznikih, okuženih z virusom hepatitisa C (v primeru zdravljenja s pegiliranim interferonom/ribavirin). Medicinska literatura ponuja nasprotujoče si informacije o kombinaciji zdravila Ziagen z ribavirinom. Nekateri viri kažejo, da so posamezniki, sočasno okuženi z virusom HIV in virusom hepatitisa C, ki jemljejo protiretrovirusna zdravila, ki vsebujejo abakavir, izpostavljeni tveganju za oslabljen odziv na zdravljenje s pegiliranim ribavirinom/interferonom. Zato je pri kombiniranju teh zdravil potrebna previdnost.

[ 14 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Ziagen je treba shranjevati izven dosega majhnih otrok, pri temperaturi največ 30 °C.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Rok uporabnosti

Zdravilo Ziagen je treba uporabiti v 2 letih od datuma izdelave zdravila. Vendar pa ima odprta steklenička rok uporabnosti največ 2 meseca.

[ 18 ], [ 19 ]