Simptomi akromegalije in gigantizma

Tipične težave zaradi akromegalije vključujejo glavobol, spremembe videza ter povečanje rok in nog. Bolnice motijo otrplost rok, šibkost, suha usta, žeja, bolečine v sklepih ter omejeni in boleči gibi. Zaradi postopnega povečanja telesne velikosti so bolnice prisiljene pogosto menjati čevlje, rokavice, klobuke, spodnje perilo in oblačila. Skoraj vse ženske imajo menstrualne nepravilnosti, 30 % moških pa razvije spolno šibkost. Galaktorejo opazimo pri 25 % žensk z akromegalijo. Te nepravilnosti povzroča hipersekrecija prolaktina in/ali izguba gonadotropne funkcije hipofize. Pogoste so pritožbe zaradi razdražljivosti, motenj spanja in zmanjšane zmogljivosti.

Glavoboli se lahko razlikujejo po naravi, lokalizaciji in intenzivnosti. Občasno se pojavijo vztrajni glavoboli, ki jih spremlja solzenje, kar bolnika spravi v blaznost. Nastanek glavobolov je povezan s povečanim intrakranialnim tlakom in/ali stiskanjem diafragme turškega sedla zaradi rastočega tumorja.

Šibkost (brez nadledvične insuficience) je razložena z razvojem miopatije, pa tudi periferne nevropatije, ki je posledica edema mehkih tkiv in peri- ali endonevralne fibrozne proliferacije.

Sprememba videza je povezana z grobejšimi obraznimi potezami, povečanjem obrvi, ličnic, spodnje čeljusti z malokluzijo (prognatizem) in razširitvijo medzobnih prostorov (diastema). Opažena je povečava stopal in rok, hipertrofija mehkih tkiv obraza - nosu, ustnic, ušes. Jezik je povečan (makroglosija) z odtisi zob.

Za akromegalijo je pogosto značilna hiperpigmentacija kože, ki je najbolj izrazita na področju kožnih gub in območij povečanega trenja. Koža je vlažna in mastna (zaradi povečanega delovanja znojnic in lojnic, ki so povečane tako po velikosti kot po količini), gosta, odebeljena, z globokimi gubami, ki so bolj izrazite na lasišču. Opažena je hipertrihoza. Kožne spremembe pri akromegaliji so posledica proliferacije vezivnega tkiva in kopičenja znotrajceličnega matriksa. Povečane ravni kislih mukopolisaharidov vodijo do intersticijskega edema.

Povečanje volumna mišičnega tkiva se ne pojavi toliko zaradi hipertrofije mišičnih vlaken, temveč zaradi proliferacije vezivnotkivnih tvorb. Na začetku bolezni se fizična moč in zmogljivost znatno povečata, vendar z napredovanjem mišična vlakna postanejo sklerotična in degenerirana, podatki elektromiografije in biopsije pa kažejo na napredovanje proksimalne miopatije. Razvoj akromegalične artropatije je posledica hipertrofije hrustančnega tkiva. Proliferacija laringealnega hrustanca prispeva k nastanku nizkega hripavega glasu pri bolnikih.

Funkcionalno stanje povečanih notranjih organov v začetnih fazah bolezni praktično ni prizadeto. Vendar pa se z napredovanjem bolezni razvijejo znaki srčne, pljučne in jetrne odpovedi. Bolniki precej zgodaj razvijejo aterosklerotične spremembe v žilah, krvni tlak pa se zviša. Srce pri akromegaliji je povečano zaradi proliferacije vezivnega tkiva in hipertrofije mišičnih vlaken, vendar se zaklopni aparat ne poveča, kar prispeva k razvoju odpovedi krvnega obtoka. Razvije se miokardna distrofija, možne so tudi motnje srčne prevodnosti. Opažene so izrazite morfološke spremembe v dihalih, ki vodijo do motenj dihanja. Bolniki v aktivni fazi bolezni pogosto doživljajo sindrom spalne apneje, ki ga povzroča obstrukcija dihalnih poti.

Pri 30 % bolnikov so opazili akroparestezijo različne stopnje, ki je posledica stiskanja živcev s kostnimi strukturami ali hipertrofiranimi mehkimi tkivi. Najpogostejši je sindrom karpalnega kanala, ki je posledica stiskanja medianega živca v karpalnem kanalu in se kaže z otrplostjo in izgubo taktilne občutljivosti prstov.

Presnovne motnje so neposredno povezane s patološkim učinkom hipersekrecije somatotropnega hormona. Ugotovljeno je bilo, da ima somatotropni hormon številne osnovne biološke lastnosti: anabolične, lipolitične in antiinsularne (diabetogene), uravnava pa tudi rastne, anabolične in prilagoditvene procese v telesu. Učinek somatotropnega hormona na presnovo beljakovin se kaže predvsem v povečani sintezi beljakovin, povečanem zadrževanju dušika s povečanjem vgradnje aminokislin v beljakovine, pospešeni sintezi vseh vrst RNA in aktivaciji translacijskih mehanizmov. Za akromegalijo je značilna aktivacija procesov lipolize, zmanjšanje vsebnosti odloženih maščob v jetrih in povečanje njihove oksidacije v perifernih tkivih. Te spremembe se kažejo v povečanju vsebnosti neesterificiranih maščobnih kislin (NEFA), ketonskih teles, holesterola, lecitina, beta-lipoproteinov v krvnem serumu, in bolj aktivna kot je bolezen, višja je raven NEFA v krvi.

V povprečju ima 50–60 % bolnikov moteno toleranco za glukozo. Izrazita sladkorna bolezen se pojavi v približno 20 % primerov. Diabetogeni učinek somatotropnega hormona je posledica njegovega protiinzularnega delovanja, ki sestoji v spodbujanju glikogenolize, zaviranju aktivnosti heksokinaze in izkoriščanja glukoze v mišičnem tkivu ter povečanju aktivnosti jetrne insulinaze. Povečanje ravni prostih maščobnih kislin zaradi lipolitičnega učinka hormona ima zaviralni učinek na aktivnost glikolitičnih encimov v perifernih tkivih, kar preprečuje normalno izkoriščanje glukoze. Langerhansovi otočki so povečani in tudi pri hudi sladkorni bolezni beta celice vsebujejo zrnca insulina. Motnje v insularnem aparatu so značilne za dva prevladujoča učinka rastnega hormona: odpornost na hipoglikemični učinek insulina in pospešitev izločanja insulina, katerega raven je povezana z aktivnostjo bolezni. Pojav diabetične angioretinopatije pri akromegaliji in sladkorni bolezni se opazi redko.

Prisotne so tudi motnje v presnovi mineralov. Somatotropni hormon neposredno vpliva na delovanje ledvic, saj spodbuja povečano izločanje anorganskega fosforja, natrija, kalija in kloridov z urinom. Motnje v presnovi fosforja in kalcija so značilne za akromegalijo. Povečanje ravni anorganskega fosforja v krvi in pospešeno izločanje kalcija z urinom sta kazalnika aktivnosti bolezni. Izguba kalcija z urinom se kompenzira s pospešeno absorpcijo skozi prebavila zaradi povečane aktivnosti paratiroidnega hormona. Opisana je bila kombinacija akromegalije s terciarnim hiperparatiroidizmom in paratiroidnim adenomom.

Kar zadeva funkcionalno aktivnost perifernih endokrinih žlez, je za akromegalijo značilna dvofazna reakcija, ki se kaže v povečanju in poznejšem zmanjšanju funkcionalne aktivnosti. Prva faza je neposredno povezana z anaboličnim učinkom rastnega hormona, ki spodbuja aktivacijo hipertrofičnih in hiperplastičnih procesov v endokrinih organih. V približno polovici primerov bolezen spremlja difuzna ali nodularna evtiroidna golša, katere eden od vzrokov je povečan ledvični očistek joda. V nekaterih primerih je pojav golše posledica kombinirane hipersekrecije somatotropnih in tirotropnih hormonov s strani tumorskih celic. Kljub povečanju bazalnega metabolizma so bazalne ravni tiroksina in trijodotironina v krvnem serumu običajno v normalnih mejah.

Pri tumorski genezi se klinični sliki bolezni, ko tumor raste preko turškega sedla, dodajo simptomi disfunkcije možganskih živcev in diencefalona. Progresivna kompresija optične hiazme s strani tumorja se kaže z bitemporalno hemianopsijo, zmanjšano ostrino vida in zožitvijo vidnih polj. Hemianopsija je lahko pretežno enostranska, najzgodnejši znak pa je oslabljeno zaznavanje rdeče barve. V fundusu se dosledno opazijo edem, staza in atrofija optičnih živcev. Brez ustreznega zdravljenja te motnje neizogibno vodijo v popolno slepoto. Ko tumor raste proti hipotalamusu, bolniki občutijo zaspanost, žejo, poliurijo in nenadno zvišanje temperature; pri frontalni rasti - epilepsijo, v primeru poškodbe vohalnega trakta - anosmijo; pri temporalni rasti - epileptične napade, homonimno hemianopsijo, hemiparezo; ko se tumor razvije proti kavernoznim sinusom, so prizadeti III., IV., V. in VI. par možganskih živcev. To se kaže s ptozo, diplopijo, oftalmoplegijo, obrazno analgezijo in izgubo sluha.

Razvoj akromegalije vključuje več stopenj: preakromegalično, hipertrofično, tumorsko in kahektično. Za prvo stopnjo so značilni najzgodnejši znaki bolezni, ki jih je običajno težko diagnosticirati. Hipertrofična stopnja se zabeleži, ko imajo bolniki značilne pojave hipertrofije in hiperplazije tkiv in organov. V tumorski fazi klinično sliko prevladujejo znaki, ki jih posreduje patološki učinek tumorja hipofize na okoliška tkiva (povišan intrakranialni tlak, očesne in nevrološke motnje). Kahektična stopnja, ki jo običajno povzroči krvavitev v tumor hipofize, je logičen izid bolezni z razvojem panhipopituitarizma.

Glede na aktivnost patološkega procesa ločimo aktivno fazo bolezni in fazo remisije. Za aktivno fazo je značilno progresivno povečanje okončin, poslabšanje fundusa in zoženje vidnih polj, prisotnost izrazitega cefalgičnega sindroma, motena presnova ogljikovih hidratov, povečane ravni somatotropnega hormona, anorganskega fosforja, NEFA v krvi, zmanjšane ravni somatostatina, povečano izločanje kalcija z urinom, paradoksalna občutljivost na akutno hiper- in hipoglikemijo ter delovanje centralnih dopaminergičnih zdravil (L-dopa, parlodel).

Glede na anatomske in fiziološke značilnosti se centralne oblike akromegalije običajno delijo na hipofizne in hipotalamične. Ugotovljeno je bilo, da je patogeneza obeh oblik povezana s primarno lezijo hipotalamusa in/ali nadležnega dela centralnega živčnega sistema. Hipofizna oblika se odlikuje po moteni interakciji hipotalamus-hipofiza, kar vodi do sprostitve somatotropov izpod zaviralnega vpliva hipotalamusa in prispeva k njihovi nenadzorovani hiperplaziji. Za hipofizno obliko je značilna avtonomija razvoja tumorja, katere znaki so odpornost izločanja somatotropnega hormona na umetna nihanja glikemije (hiper-, hipoglikemija) in na vpliv zdravil, ki vplivajo na centralni živčni sistem (tiroliberin, parlodel), ter odsotnost povečanja somatotropnega hormona v začetni fazi spanja. Pri tej obliki bolezni se v krvi opazi znatno povečanje ravni somatotropnega hormona. Za hipotalamično obliko akromegalije je značilno ohranjanje centralne regulacije somatotropne funkcije. Glavna merila so občutljivost somatotropnega hormona na vnos glukoze, vključno s paradoksno reakcijo, prisotnostjo reakcije na stimulativni test z insulinsko hipoglikemijo, pojavom paradoksalne občutljivosti na centralno delujoča zdravila in nevropeptide (tiroliberin, luliberin, parlodel) ter ohranjanjem ritmičnega izločanja somatotropnega hormona.

Večina avtorjev razlikuje dve različici akromegalije: benigno in maligno. Prva se pogosteje pojavlja pri bolnikih, starejših od 45 let. Bolezen se razvija počasi, brez izrazitih kliničnih in laboratorijskih znakov aktivnosti procesa (vključno z ravnjo somatotropnega hormona) in z relativno majhnim povečanjem velikosti turškega sedla. Brez zdravljenja lahko ta oblika akromegalije traja od 10 do 30 let ali več. Pri malignem poteku akromegalije se bolezen pojavi v mlajši starosti, zanjo je značilen hitro napredujoč razvoj kliničnih simptomov, znatna togost procesa, izrazitejše povečanje velikosti tumorja hipofize z izstopom izven turškega sedla in okvara vida. Če ni pravočasnega in ustreznega zdravljenja, je pričakovana življenjska doba bolnikov 3-4 leta. Če se vrnemo k zgornji klasifikaciji oblik akromegalije, je treba poudariti, da je prva, benigna varianta poteka bolj značilna za hipotalamično obliko akromegalije, druga pa za hipofizno obliko s hitro avtonomno rastjo tumorja hipofize in bolj izrazito klinično sliko bolezni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]