Simptomi kombiniranih imunodeficienc T in B celic

Pri ljudeh je bila huda kombinirana imunska pomanjkljivost najprej opisana leta 1950 v Švici pri nekaterih dojenčkih z limfopenijo, ki so umrli zaradi okužb v prvem letu življenja. Zato je že več let v literaturi veljal izraz »švicarski tip TKIN«. V naslednjih letih je bilo ugotovljeno, da huda kombinirana imunska pomanjkljivost vključuje množico sindromov z različnimi genetske narave in različnih vrst dediščine (X-enchained v 46% primerov in avtosomna recesivna 54%). Celotna pogostnost SCID je 1:50 000 novorojenčkov. Trenutno znani genskega narava okoli 15 oblik SCID, da glede na razlike v imunološkega fenotipa so lahko razdeljena v 5 skupin: T-B + NK + TB- NK + T-B + NK-, T + B + NK- in T -B-NK-.

Glavne klinične manifestacije hude kombinirane imunske pomanjkljivosti so praktično neodvisne od genetske napake. Pri bolnikih z SCID je značilna zgodaj, v prvih tednih in mesecih življenja, začetek kliničnih manifestacij bolezni v obliki hipoplastična limfnem tkivu, dolgotrajne driske, malabsorpcije, okužbe kože in sluznice, postopno uničenje dihalnih poti. Infektivne snovi so bakterije, virusi, glive, oportunistični mikroorganizmi (predvsem Pneumocyctis carini). Okužba s citomegalovirusom se pojavi v obliki intersticijske pljučnice, hepatitisa, enterovirusov in adenovirusa, ki povzročajo meningoencefalitis. Zelo se nahaja pri kandidiji sluznice in kože, onihomikoze. Karakteristika je razvoj regionalne in / ali generalizirane okužbe BCG po cepljenju. V ozadju hudih okužb je v fizičnem in motoričnem razvoju zaostanek. Opozoriti je treba, da tudi v prisotnosti hudo kombinirano imunsko pomanjkljivostjo pri dojenčkih ni takoj razvijejo vse od zgoraj naštetih simptomov, in v roku 2-3 mesecev, da lahko rastejo in se razvijajo skoraj normalno, še posebej, če cepljenje BCG ni bilo storjeno. Prenos prehajanje iz materine limfocitov reakcije lahko povzroči simptome "presadka proti gostitelju« bolezni (GVHD), v tem primeru imenovane GVHD matere na otroka. Pojavlja se predvsem kot kožni eritematozni ali papularni izpuščaj in poškodbe jeter.

Pri laboratorijskem pregledu so v večini primerov zaznana limfopenija, hipogamaglobulinemija in zmanjšanje proliferativne aktivnosti limfocitov. V bližini normalnega števila limfocitov je lahko posledica transplacentalnega prenosa limfocitov od matere. Kot smo že omenili, se T-limfociti pomembno zmanjšajo pri vseh oblikah hudih kombiniranih imunskih pomanjkljivosti, vendar sta število in funkcija B limfocitov in NK celic odvisna od genetske napake, ki je osnova SCID. V redkih primerih je opazna normalna koncentracija imunoglobulinov, vendar njihova neustrezna specifičnost vodi v popolno neučinkovitost humoralne povezave. Nadalje bomo preučili nekatere značilnosti patogeneze različnih oblik hude kombinirane imunske pomanjkljivosti.

Molekularne genetske značilnosti različnih oblik hude kombinirane imunske pomanjkljivosti

T-B-NK-TKIN

• Retikularna disgeneza

Retikularna disgeneza je redka oblika hude kombinirane imunske pomanjkljivosti, za katero je značilno poslabšanje zorenja limfoidnih in mieloidnih progenitorjev v zgodnjih fazah razvoja v kostnem mozgu. Predpostavlja se avtosomna recesivna dedovanja, vendar zaradi redkosti bolezni ni dokazano. Molekularna genetska osnova bolezni ni znana. Za bolezen je značilna huda limfopenija, granulocitopenija, trombocitopenija, hude okužbe, ki vodijo k zgodnji smrti bolnikov.

T-B + NK- TKIN

• X-povezana huda kombinirana imunska pomanjkljivost

X-povezana TKIN ali g-pomanjkanje je najpogostejša oblika (več kot 50% vseh oblik hude kombinirane imunske pomanjkljivosti). Razvija se kot posledica mutacije genja, ki je pogost v verigi (CD132) interlevkinskih receptorjev 2, 4, 7, 9, 15. Mutacija v verigi povzroči blokado receptorjev, zaradi česar se tarčne celice ne morejo odzvati na delovanje ustreznih interlevkinov. Za imunološke motnje, ki se pojavijo pri teh bolnikih, je značilno odsotnost T celic in NK celic ter povečanje števila celic B. Zaradi pomanjkanja regulacije T celic je proizvodnja imunoglobulinov po celicah B močno zmanjšana.

• Pomanjkanje Jak3

Janos-Jak3 družinsko tirozin kinazo je potreben za prenos aktivacijskega signala iz celične vezi ligamentov IL2, 4, 7, 9, 15 na jedro celice. Pomanjkanje jak3 povzroči enake globoke kršitve diferenciacije T- in NK-celic kot splošne pomanjkljivosti kohoša. Imunološke nepravilnosti in klinične manifestacije pri bolnikih s pomanjkanjem Jak3 so podobne tistim v X-vezanem SCID.

• Pomanjkanje CD45

Transmembranski protein tirozin kinaze CD45, specifičen za hematopoetske celice, je potreben za prenos signala iz antigenega receptorja T- in B-celic. Mutacije CD45 gena vodijo do razvoja SCID, za katero je značilno močno zmanjšanje števila T celic, normalne vsebnosti celic B in progresivno zmanjšanje koncentracij imunoglobulina v serumu. Število NK limfocitov se zmanjša, vendar ne v celoti.

T-B-NK + TKIN

• Skupna pomanjkljivost RAG1 / RAG2

Proteinski produkti genomov, ki aktivirajo rekombinacijo (RAG1 in RAG2), spodbujajo nastanek imunoglobulinov in T-celičnih receptorjev, ki so potrebni za diferenciacijo B- in T-celic. Tako mutacije genih RAG povzročajo nastanek hude kombinirane imunske pomanjkljivosti. S to obliko imunske pomanjkljivosti ni celic T in B, medtem ko je število NK celic normalno. Količina serumskih imunoglobulinov se močno zmanjša.

• Radiosenzitivno TKIN (pomanjkanje Artemisa)

Leta 1998 godu bile ugotovljene pri bolnikih s T-B-NK + hudo kombinirano imunsko pomanjkljivostjo, ki nista genske mutacije RAG1 / RAG, označen z visoko občutljivostjo ionizirajočim sevanjem, ki imajo motnje vračilo prelomov dvojnoverižni DNA (DNA dvojno sklop prelom popravila), T- in B limfociti prizna antigenskih molekul preko T-celični receptor (TCR) in immunoglobulinoz. Antigen specifičnih odseki te receptorje so sestavljeni iz treh delov: N- (spremenljivke), D (različnost) in J (združenje). Polimorfizma antigen specifičnih TCR in imunoglobulinskih odsekov opremljen postopek somatske rearranzhirovki in V (D) J rekombinacijo. V procesu rekombinacije imunoglobulinskih genov in TCR rag proteini povzroči dvojno vijačnico prelomov DNA. Obnova odmori-sevanja povzroča DNK in spontana zahteva sodelovanje več proteinskih kinaz in na novo opredeljene dejavnik imenovano Artemis. Artemis mora zaustaviti celični cikel v primeru poškodbe DNA.

Mutacije gena Artemis privedejo do razvoja avtosomalne recesivne hude kombinirane imunske pomanjkljivosti s povečano radioobčutljivostjo, za katero so značilni odsotnost T in B limfocitov in kromosomske nestabilnosti. Posebna značilnost kliničnih manifestacij, poleg tistih, značilnih za SCX SCS, je prisotnost nome podobnih lezij ustne sluznice in drugih lokacij.

T-B + NK + TKIH

• Pomanjkanje IL-7R

Predniki iz T in B celic izražajo funkcionalni IL7R, sestavljen iz verige in skupne verige. Izražanje tega receptorja je kritično za zorenje T-limfocitov, vendar ni kritično za razvoj B-limfocitov. Mutacije gena alfa-IL-7R vodijo do razvoja SCID, s fenotipom TB-NK + in izrazitim zmanjšanjem serumskih koncentracij; imunoglobulini.

T + B + NK- TKIN

Leta 2001 so prvič Gilmour KC et al. Opisal bolnika z nizko absolutno število T-limfocitov, normalno število celic B in popolno odsotnost celic NK. Čeprav v genih, ki so skupne verigi ali JAK3 niso bile odkrite nobene mutacije, so funkcionalne študije pokazale motnje fosforilacije JAK3 skozi kompleks IL2R. Kasnejša citometrična analiza je pokazala znatno zmanjšanje ekspresije beta verige IL15 receptorja (IL15Rbeta). Vendar mutacij gena IL15Rbeta ni bilo mogoče zaznati, kar kaže, da so prisotne napake pri transkripciji, ki so bili odgovorni za odsotnost IL15Rbeta verige.

• Pomanjkanje encimov izmenjave puranov

Pomanjkanje dveh encimov, ki katalizirajo presnovo purinski - adenozin deaminaze (ADA) in purinnukleozidfosfarilazy (PNP), ki je povezana z razvojem kombiniranih imunsko pomanjkljivostjo. Zaradi odsotnosti teh encimov za strupenih snovi kopičijo celice - deeoksiadenozin in deoksigvanozina, delno fosforilirata v limfnih celic, preoblikuje v ustreznih trifosfatov deoksinukleozid. Toksičnost teh proizvodov je še posebej pomembno pri hitrem ločujejo celicah in vključujejo inhibicijo sinteze DNA, indukcijo apoptoze in druge dosti metilacije. Oba pogoji so heterogene klinične manifestacije odvisno od lokacije mutacijo genov za parova kot posledica trpijo funkcijo ustreznega encima.

• Pomanjkanje adenozin deaminaze (ADA)

Pomanjkanje adenozin deaminaze je ena od prvih opredeljenih oblik SCID. Gen adenozin deaminaza je pri 20ql3.ll. Obstaja več kot 50 variant mutacij ADA gena. Obstaja povezava med genetsko določenimi preostalo aktivnostjo adenozin deaminaze in presnovnim in kliničnim fenotipom. ADA se izrazi v različnih tkivih, še posebej pri njenih izrazih v nezrelih timocitih in v limfocitih, saj zorenja celice, se zmanjša izražanje ADA. Pri pomanjkanju adenozin deaminaze se v celicah kopičijo deoksiadenozin trifosfat in S-adenozil homocistein. Ti metaboliti zavirajo proliferacijo limfocitov TT in B.

Pri večini bolnikov s pomanjkanjem adenozin deaminaze se vsi znaki SCID pojavijo v zgodnjih letih. To je ponavadi bolnik z najnižjim številom limfocitov in prvimi in najhujšimi manifestacijami. Ti bolniki nimajo prereza materinskih limfocitov. Poleg imunološkega, lahko krvavitev presnove purina povzroči tudi skeletne motnje. Tako so z rentgenskim pregledom razkriti razširjeni kostno-hondralni sklepi (kot pri rahitisu), razširitev konca rebra, medenične displazije. Bolniki so opisali tudi naslednje nevrološke spremembe: nistagmus, senzorično gluhost, spastične motnje, moteni psihomotorični razvoj (ne glede na okužbe). Pogost znak pomanjkanja adenozin deaminaze je povečanje transaminaz, kar verjetno kaže na prisotnost toksičnega hepatitisa.

V zadnjih letih so bile variante opisane z "poznim začetkom" pomanjkanja ADA in odkrili so tudi zdravi posamezniki z delno pomanjkljivostjo encima.

Upravljanje bolnikov s hudimi znaki pomanjkanja ADA je praktično enako kot pri drugih SCID. Vendar pa je poskusna metoda imenovanje nadomestne intramuskularne terapije z encimom PEG-ADA v odmerku 15-30 mg / kg / teden. Popravljanje napak zahteva dolgotrajno in stalno zdravljenje. Število in funkcija limfocitov T se običajno izboljša na 6-12 tednov zdravljenja, vendar tudi po podaljšanem zdravljenju (10 let) večina bolnikov zadrži limfopenijo in mitogeni odziv.

• Pirin-nukleozondna fosforilazna pomanjkljivost (PNP)

Gen PNP se nahaja na 14ql3. V nasprotju z ADA se aktivnost purinske nukleosinfosforilaze poveča z zorenjem T limfocitov. Pri pomanjkanju PNP v celicah se kopiči deoksiganozin trifosfat, ki zavira proliferacijo T-limfocitov.

Kot s pomanjkanjem adenozin deaminaze, večina bolnikov s pomanjkanjem purinskih-nukleozndfosforilazy klinične manifestacije SCID razvije v otroštvu, čeprav je v nekaterih primerih opisano kasneje začeti. Sočasni sindromi s pomanjkanjem PNP so urikemija in uricuria. Pogosto pri bolnikih s pomanjkanjem purin-nukleozndfosforilazy opazili avtoimunskih (hemolitično anemijo, trombocitopenijo, neytroleniya, sistemski eritematozni lupus) in nevrološke (plegia, pareza, ataksija, tresenje, mentalna retardacija) simptome. Bolniki s povečano težnjo k raku. V laboratorijskem študiji je bila močno zmanjšanje števila limfocitov T in v glavnem pravokotno števila limfocitov B. Manifestacija disregulacijo limfocitov B se dvigne raven imunoglobulinov, gamopatijo, prisotnost avtoprotiteles.

• Pomanjkanje MHC II

Sindrom "preizkusni limfocit" je prirojeno imunsko napako, razvija zaradi pomanjkanja površinske izražanja razreda II molekul poglavitnega histokompatibilnega kompleksnih celic (MHC II). Pri tej bolezni zaradi napak v genih, ki nadzorujejo MHC II, št izraz pojavi njenih molekul, potrebnih za diferenciacijo in aktivacijo CD4 + celic, raztrgani izbiri T-celic v timusu in razvije hudo imunsko pomanjkljivostjo. Poškodovani geni kodirajo štiri zelo specifične transkripcijske faktorje (RFXANK, RFX5, RFXAP in SITA), ki regulirajo izražanje MHC II. Prve tri so podenote RFX (Regulatory Factor X), trimerni DNA-vezavni kompleks, ki ureja vse promotorje MHC II. CIITA {Class II Trans aktivator) je nezavezujoči DNK-aktivator, ki nadzira izražanje MHC II.

Za bolezen so značilni tipični klinični znaki SCID, ki pa se lažje nadaljujejo. Tako je bila v skupini 9 neprestruktiranih bolnikov s to boleznijo povprečna pričakovana življenjska doba 7 let.

V laboratorijski študiji je prišlo do znatnega zmanjšanja limfocitov CD4 + z normalno normalno število CD8 + limfocitov. Pri nekaterih bolnikih ni ekspresije ne le molekul MHC II, temveč tudi MHC I. Na splošno je izražena pomanjkljivost odzivnosti T celic, prav tako se močno zmanjša proizvodnja imunoglobulinov.

• Pomanjkanje TAP

TAP {Transporter povezan protein) je potreben za prevoz antigenskih peptidov v endollazmatichesky retikuluma in jih veže na MHC razreda I. Ugotovljene so bile napake 1 in 2 podenot TAP (TAP1 in TAP2). Tipične laboratorijske manifestacije pri bolnikih s pomanjkanjem TAP so: pomanjkanje ekspresijo MHC razreda I, v bližini normalnih ravneh imunoglobulinov (nekateri pacienti so imeli selektivno pomanjkljivosti IgM), pomanjkanje protiteles proti antigenom polisaharid. Različni bolniki so imeli običajno ali postopno zmanjševanje števila CD8 T limfocitov, preostale subpopulacije limfocitov pa so bile navadno normalne. V tej obliki CIN je zelo občutljiva na bakterijskih okužb sluz respiratornega trakta, označen s granulomatozne lezije kože. Virusne okužbe in okužbe, ki jih povzročajo intracelularni patogeni, so redki. Posamezni bolniki so opisali asimptomatski potek in pozno nastop kliničnih manifestacij imunske pomanjkljivosti.

• Pomanjkanje CD25

Mutacije gena alfa verige IL-2 receptorja (IL2Rct) {CD25) je privedlo do razvoja CIN z zmanjšanjem števila in kršenja proliferacije perifernih T-celic in normalnega razvoja B celic. Diferenciacija timocitov se lomljeno, vendar kljub običajni izražanja CD2, CD3, CD4 in CD8, CD25, kortikalne timocitov ne izražajo CD1. Pacienti imajo povečano občutljivost za virusne okužbe (CMV et al.) In že v zgodnjem otroštvu trpijo ponavljajoče bakterijskih in glivičnih okužb, kronična diareja, pacienti tudi kaže lymphoproliferation, podoben tistemu v ALP. Predpostavlja se, da je na podlagi kršitve regulaciji apoptoze v timusu, ki nastane pri širitvi avtoreaktivnih klonov v različnih tkivih.

• Pomanjkanje CBZ in CD3e

T receptorsko kompleks receptorjev, ki prepozna antigen, sestavljajo sam T celični receptor (TCR) in molekula CD3. Obstajata dve vrsti TCR, od katerih vsaka sestavljata dve verigi peptidov - ab in yv. Glavna naloga TCR je vezava antigenicnega peptida, povezanega s produkti glavnega kompleksa histokompatibilnosti, CD3 pa je prenos antigenskega signala v celico. CD3 vključuje molekule 4-5 vrst. Vse verige kompleksnega CD3 (y, v, e, £, t) so transmembranski proteini. Mutacije v genskih verigah y, v ali £ privedejo do zmanjšanja števila zrelih T celic z nizko TCR ekspresijo. Mutacije e-gena verige privedejo do kršitve diferenciacije tiomocitov na ravni CD4-CD8-. Pri ljudeh pomanjkljivost CD3 zmanjšuje nastajanje limfocitov CD8 + T CD4 + CD45RA +, vsebine CD4 + CD45R0 +, B- in NK-celice in koncentracije serumskih imunoglobulinov - normalno. Klinični fenotip s pomanjkanjem CD3y in CD3e se med člani ene družine razlikuje tudi od manifestacij do precej blagega poteka bolezni.

• Pomanjkanje ZAP70

Proteinski tirozin kinaze družine ZAP70 / Syk igrajo pomembno vlogo pri prenosu signala iz antigenovega receptorja, ki so potrebni za normalen razvoj T-limfocitov. ZAP70 je potreben za diferenciacijo ab T limfocitov. Pri pomanjkanju ZAP70 se razvije selektivna pomanjkljivost CD8 + celic. Število CD4 + krožnih celic je normalno, vendar imajo izrazite okvare v obliki pomanjkanja produkcije IL-2 in proliferativne aktivnosti. Koncentracije serumskih imunoglobulinov so zmanjšane.