Simptomi pomanjkanja vitamina B12

Obstajajo dedne in pridobljene oblike anemije zaradi pomanjkanja vitamina _B12.

Dedne oblike anemije zaradi pomanjkanja vitamina _B12

So redke. Klinično jih zaznamuje tipična slika megaloblastne anemije s simptomi okvare prebavil in živčnega sistema.

Vzroki za prirojene (dedne) oblike anemije zaradi pomanjkanja vitamina_B12

1. Motnja absorpcije _{vitamina B12}
   1. Nezadostno izločanje intrinzičnega faktorja:
      1. prirojena pomanjkljivost intrinzičnega faktorja
         1. kvantitativni
         2. kvalitativni
      2. juvenilna psoriatična anemija (avtoimunska)
      3. juvenilna perikardialna anemija (protitelesa proti želodčni sluznici) z avtoimunsko poliendokrinopatijo
      4. juvenilna perniciozna anemija s pomanjkanjem IgA
   2. Nezadostna absorpcija v tankem črevesu (selektivna malabsorpcija vitamina B12 ₎.
      1. nenormalni intrinzični faktor
      2. motnje v transportu kobalamina v enterocite (Imerslund-Gresbeckov sindrom)
2. Motnja transporta _{vitamina B12}
   1. Prirojeno pomanjkanje transkobalamina II
   2. Prehodno pomanjkanje transkobalamina II
   3. Delno pomanjkanje transkobalamina I
3. Motnja presnove _{vitamina B12}
   1. Pomanjkanje adenozilkobalamina: bolezni, povezane s kobalaminom A in B
   2. Pomanjkanje mutaze metilmalonil-CoA (mut°, mut~)
   3. Kombinirano pomanjkanje adenozilkobalamina in metilkobalamina: bolezni kobalamina C, D in F
   4. Pomanjkanje metilkobalamina: bolezni, povezane s kobalaminom E in G.

Motnja absorpcije _{vitamina B12}

Bolezni se dedujejo avtosomno recesivno, pogoste so krvne poroke. Ugotovljeno je bilo, da je gen za človeški intrinzični faktor lokaliziran na kromosomu I; lokus Imerslund-Gräsbeckovega sindroma se nahaja na kromosomu 10. Simptomi bolezni se običajno pojavljajo postopoma. Otroci občutijo letargijo ali razdražljivost, tesnobo; zmanjšan apetit do anoreksije; počasno pridobivanje telesne teže, zakasnjen telesni razvoj. Možni so slabost, bruhanje in driska. Bledica kože in sluznic se postopoma stopnjuje, pojavi se subikteričnost. Značilni so aftozni stomatitis, glositis in hepatosplenomegalija. Tipične so nevrološke motnje - hiporefleksija, pojav patoloških refleksov, ataksija, govorne napake, parestezija, možen pa je tudi razvoj klonusa in kome. Laboratorijski testi pri bolnikih kažejo zmanjšano koncentracijo vitamina B12 _v krvnem serumu, opaža se metilmalonska acidurija. Zdravljenje se izvaja s parenteralnim dajanjem velikih odmerkov vitamina B12 ₍ 1000 mcg intramuskularno na dan vsaj 2 tedna); Po normalizaciji klinične in hematološke slike bolezni se vzdrževalno zdravljenje z vitaminom B12 _izvaja vse življenje (1000 mcg intramuskularno enkrat na mesec). Bolnikom z dedno pomanjkljivostjo srčnega popuščanja se poleg parenteralnega dajanja vitamina B12 _predpisuje nadomestno zdravljenje s humanim intrinzičnim faktorjem.

Motnja transporta _{vitamina B12}

Prirojena pomanjkljivost transkobalamina II (TC II)

TC je glavno transportno sredstvo za vitamin B12 _, njegova prirojena pomanjkljivost se deduje avtosomno recesivno in jo spremlja motena absorpcija in transport vitamina. Klinične manifestacije bolezni opazimo v starosti 3-5 tednov in so značilne po pojavu letargije, zmanjšanega apetita, počasnega pridobivanja telesne teže z razvojem hipotrofije, bruhanja, možne so driske; opažamo ponavljajoče se okužbe zaradi imunske pomanjkljivosti tako celične kot humoralne vrste; kasneje se pojavi poškodba živčnega sistema. V periferni krvi opazimo progresivno pancitopenijo - izrazito megaloblastno anemijo z nevtropenijo, trombocitopenijo. Raven kobalamina v krvnem serumu je običajno normalna. Opažena sta homocistinurija in metilmalonska acidurija. Za diagnozo pomanjkanja TK II se uporablja ionsko-izmenjevalna kromatografija ali serumska elektroforeza na poliakrilamidnem gelu, označenem s "CoB12 _". Ker TK II sintetizirajo amniociti, je možna prenatalna diagnoza pomanjkanja TK II.

Dedne anemije zaradi pomanjkanja vitamina _B12, ki jih povzroča oslabljena absorpcija vitamina

Znaki	Oblika bolezni
	Dedna pomanjkljivost intrinzičnega faktorja (prirojena perniciozna anemija)	Juvenilna perniciozna anemija (avtoimunska)	Juvenilna perniciozna anemija z avtoimunskimi poliendokrinopatijami ali selektivnim pomanjkanjem IgA	Imerslund-Graesbeckov sindrom (esencialna epitelizacija s sindromom megaloblastne anemije)
Razlog za razvoj	Prirojena odsotnost sinteze HF ali prirojene napake v molekuli HF	Prisotnost protiteles, ki blokirajo izločanje HF s strani želodčne sluznice	Prisotnost protiteles, ki blokirajo izločanje HF s strani želodčne sluznice	Okvarjen transport kompleksa VF-B 12 v enterocite zaradi odsotnosti receptorjev za kompleks VF-B 12
Čas pojava simptomov	Prvi dve leti življenja, včasih pri mladostnikih in odraslih	9 mesecev - 5 let (čas izčrpavanja rezerv vitamina B12, ki jih je plod pridobil v maternici)	10 let in več	Prvi dve leti življenja, včasih kasneje
Histologija želodčne sluznice	Sluznica je nespremenjena.	Atrofija sluznice	Atrofija sluznice	Sluznica je nespremenjena.

Zdravljenje: 1000 mcg vitamina B12 _{intramuskularno} 2-krat na teden. Po normalizaciji klinične in hematološke slike bolezni se izvaja vzdrževalno zdravljenje - 250-1000 mcg vitamina B12 _mesečno skozi vse življenje.

Delno pomanjkanje transkobalamina I (TK I)

Opisana je bila delna pomanjkljivost TK I (znanega tudi kot "R-vezavec" ali haptokorin). Koncentracija vitamina _B12 v krvnem serumu takšnih bolnikov je zelo nizka, vendar ni kliničnih in hematoloških znakov pomanjkanja vitamina B12 _, saj imajo bolniki normalne ravni TK I. Koncentracija TK I je 2,5 - 5,4 % norme. Klinično se bolezen kaže kot mielopatija, ki je ni mogoče pojasniti z drugimi vzroki.

Motnje presnove _{vitamina B12}

Kobalamin je kofaktor dveh znotrajceličnih encimov: metilmalonil-CoA mutaze in homocistein-metionin metiltransferaze (metionin sintetaze).

Metilmalonil-CoA mutaza je mitohondrijski encim, ki disimilira metionin in druge aminokisline - valin, izolevcin, treonin v fazi izomerizacije metilmalonil-CoA v sukcinil-CoA. Pri pomanjkanju vitamina B12 _se aktivnost metilmalonil-CoA mutaze zmanjša, kar vodi do motenj propionatne poti presnove aminokislin. Vmesni presnovek - metilmalonat - se izloči iz telesa, ne da bi se pretvoril v sukcinil-CoA in s tem ne bi vstopil v Krebsov cikel, ki je povezan s presnovo aminokislin, ogljikovih hidratov in lipidov.

Metionin sintetaza katalizira prenos metilnih skupin iz N-metiltetrahidrofolata v homocistein, da se tvori metionin; hkrati vzdržuje folatni sistem v aktivnem stanju, ki izvaja prenos enoogljikovih spojin pri presnovi histidina, biosintezi purinov, timidina in s tem pri sintezi nukleinskih kislin. Pri pomanjkanju vitamina B12 _se resinteza metionina s strani tega sistema ustavi, folna kislina pa se kopiči v obliki metiltetrahidrofolata, ki se ne uporablja v drugih reakcijah. Ta encim se nahaja v aktivno proliferirajočih celicah kostnega mozga in epitelija.

Zmanjšano aktivnost metilmalonil-CoA mutaze spremlja povečano izločanje metilmalonske kisline. Zmanjšana aktivnost metionin sintetaze vodi v hiperhomocisteinemijo in homocistinurijo. Za metilmalonsko acidurijo je značilna huda metabolična acidoza s kopičenjem velikih količin kislin v krvi, urinu in cerebrospinalni tekočini. Incidenca je 1:6 na 1000.

Vse motnje presnove kobalamina se dedujejo avtosomno recesivno; razlikujejo se po kliničnih manifestacijah; možna je njihova prenatalna diagnoza. Okvare kobalaminov A, B, C, E in F pri plodu se določajo z uporabo kulture fibroblastov ali biokemijsko v amnijski tekočini ali materinem urinu. V nekaterih primerih je dajanje kobalamina v maternici uspešno.

Pomanjkanje adenozilkobalamina: bolezni, povezane s kobalaminom A in B.

Adenosilkobalamin se v celicah bolnikov ne sintetizira, kar povzroči razvoj metilmalonske acidurije brez homocistinurije. V prvih tednih ali mesecih življenja bolniki razvijejo hudo metabolno acidozo, kar vodi do razvojnih zamud pri otroku. Opažena sta hipoglikemija in hiperglicinemija. Koncentracija vitamina B12 _v krvnem serumu je normalna, megaloblastna anemija je odsotna.

Zdravljenje: hidroksikobalamin ali cianokobalamin 1000–2000 mcg intramuskularno 2-krat na teden, vse življenje.

Pomanjkanje metilmalonil-CoA mutaze

Obstajata dve vrsti pomanjkanja encimov:

• mut" - encimska aktivnost ni določena;
• mutr je rezidualna encimska aktivnost, ki jo lahko spodbudijo visoki odmerki kobalamina. Pojavi se metilmalonska acidurija, ki povzroča hudo metabolno acidozo. Klinično se opazi ponavljajoče se bruhanje, ki vodi v eksikozo, mišično hipotonijo, apatijo in razvojne zaostanke. Raven ketonov, glicina in amonija v krvi in urinu je povišana. Mnogi bolniki doživljajo hipoglikemijo, levkopenijo in trombocitopenijo. Zdravljenje: omejite količino beljakovin v prehrani (izključite vnos aminokislin - valina, izolevcina, metionina in treonina). Bolnikom s pomanjkanjem se predpisuje karnitin. Za zmanjšanje nastajanja propionata v črevesju s strani anaerobnih bakterij se predpisujeta linkomicin in metronidazol. Kljub terapiji se lahko pri bolnikih pojavijo zapleti: infarkt bazalnih ganglijev, tubulointersticijski nefritis, akutni pankreatitis, kardiomiopatija.

Kombinirano pomanjkanje adenozilkobalamina in metilkobalamina: bolezni, povezane s kobalaminom C, D in F

Bolniki ne sintetizirajo niti metilkobalamina (kar vodi v homocistinurijo in hipometioninemijo) niti adenozilkobalamina (kar vodi v metilmalonsko acidurijo), kar povzroči pomanjkanje aktivnosti metilmalonil-CoA mutaze in metionin sintetaze. Bolezen se začne v prvih letih življenja. Klinično se pojavijo megaloblastna anemija, zaostanek v telesnem razvoju, duševna zaostalost, apatija, možni epileptični napadi, delirij. Opaženi so hidrocefalus, pljučna srčna bolezen, odpoved jeter, pigmentna retinopatija. Bolniki z zgodnjim pojavom bolezni lahko umrejo v prvih mesecih življenja, s poznim pojavom bolezni pa je prognoza ugodnejša. Zdravljenje: veliki odmerki vitamina B12 ₍ 1000–2000 mcg) intramuskularno 2-krat na teden, stalno.

Pomanjkanje sinteze metilkobalamina: bolezni kobalamina E in G

Okvarjena sinteza metilkobalamina povzroči zmanjšano aktivnost metionin sintetaze, kar povzroči razvoj homocistinurije in hipometioninemije, običajno brez metilmalonske acidurije, čeprav se pri bolezni, povezani s kobalaminom E, lahko opazi prehodno metilmalonsko acidurijo. Bolezen se začne v prvih dveh letih življenja, včasih pri odraslih. Klinično opazimo megaloblastno anemijo, razvojni zaostanek, nevrološke motnje, nistagmus, hipotenzijo ali hipertenzijo, možgansko kap, slepoto in ataksijo. Zdravljenje: hidroksikobalamin 1.000–2.000 mcg parenteralno 1–2-krat na teden. Prenatalna diagnoza bolezni, povezane s kobalaminom E, je možna; če je diagnoza potrjena, se materi od drugega trimesečja nosečnosti predpiše vitamin B12 parenteralno 2-krat na teden _.

Pridobljene oblike anemije zaradi pomanjkanja vitamina _B12

So veliko pogostejši kot dedni.

Vzroki za pridobljeno anemijo zaradi pomanjkanja vitamina _B12:

Nezadosten vnos vitamina _B12.

1. _{Pomanjkanje vitamina B12} pri materi (vegetarijanstvo, perniciozna anemija, sprue), ki vodi do pomanjkanja vitamina B12 _v materinem mleku - megaloblastna anemija pri dojenih otrocih se razvije v 7-24 mesecih (včasih že v zgodnejši starosti).
2. Pomanjkanje vitamina B12 v prehrani ₍ vnos s hrano < 2 mg/dan).
   1. strogo vegetarijanstvo (popolna odsotnost mleka, jajc in mesnih izdelkov v prehrani);
   2. stradanje;
   3. hitra hrana;
   4. pri majhnih otrocih, kadar se hranijo s kozjim mlekom ali razredčenim suhim kravjim mlekom.

Motnja absorpcije _{vitamina B12}

1. 1. Nezadostno izločanje intrinzičnega faktorja:
   1. perniciozna anemija (protitelesa proti želodčni sluznici);
   2. bolezni želodčne sluznice;
   3. erozivne lezije;
   4. delna ali popolna gastrektomija.
2. Nezadostna absorpcija v tankem črevesu:
   1. specifična malabsorpcija vitamina B12 uporaba kelatov (fitatov, EDTA), ki vežejo kalcij, kar vodi v moteno absorpcijo vitamina _B12;
   2. črevesne bolezni, ki jih spremlja generalizirana malabsorpcija, vključno z malabsorpcijo vitamina _B12;
   3. bolezni terminalnega ileuma (resekcija, bypass, Crohnova bolezen, tuberkuloza, limfom);
   4. insuficienca trebušne slinavke;
   5. Zollinger-Ellisonov sindrom;
   6. celiakija;
   7. sprue;
   8. črevesna skleroderma.
3. Konkurenca za vitamin _B12:
   1. sindrom "slepega črevesja" - anatomske spremembe v tankem črevesu (divertikule, anastomoze in fistule, slepe zanke in žepi, strikture) vodijo do motene absorpcije vitamina B ₁₂ zaradi sprememb bakterijske črevesne flore;
   2. Okužba s široko trakuljo (Diphyllobothrium latum) - helmint tekmuje z gostiteljem za vitamin B12 _, slednji pa je lahko v telesu helminta prisoten v količinah, potrebnih za doseganje terapevtske remisije.

Pridobljene motnje presnove vitamina _B12.

1. Povečana izraba vitamina _B12:
   1. bolezen jeter;
   2. maligne neoplazme;
   3. hipotiroidizem;
   4. pomanjkanje beljakovin (kvashiOrkor, marazem).
2. Jemanje zdravil, ki zmanjšujejo absorpcijo in/ali izkoriščanje vitamina B12 ₍ PAS, neomicin, kolhicin, etanol, metformin, cimetidin, peroralni kontraceptivi (?), dušikov oksid.

Simptomi bolezni se pojavljajo postopoma. Sprva se pojavijo izguba apetita, odpor do mesa, možni so dispeptični pojavi. Najbolj izrazit anemični sindrom je bledica, rahla zlatenica kože z limonino rumenim odtenkom, subikterija beločnice, šibkost, slabo počutje, utrujenost, omotica, tahikardija, zasoplost že pri majhnem fizičnem naporu. Značilne so spremembe v prebavilih - glositis (pojav svetlo rdečih vnetnih madežev na jeziku, občutljivih na vnos hrane, zlasti kisle), ki ga spremljata bolečina in pekoč občutek, možen pa je tudi pojav aft na jeziku. Ko se vnetni pojavi umirijo, papile jezika atrofirajo, jezik postane sijoč in gladek - "lakiran jezik". Spremembe v živčnem sistemu so minimalne, pri otrocih ni opaziti funičarske mieloze. Najpogosteje se opazi parestezija - občutek plazenja mravelj, odrevenelost okončin itd. Možna je zmerna hepatosplenomegalija. Včasih se ob povečani hemolizi opazi subfebrilna temperatura. Možne so funkcionalne spremembe v prebavilih in srcu. Bolniki pogosto občutijo močno zmanjšanje želodčne sekrecije. Zaradi dolgotrajne hipoksije se lahko razvije funkcionalna miokardna insuficienca (pride do motenj v prehrani srčne mišice, njene maščobne infiltracije).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]