Sindrom primarne odpornosti na glukokortikoidne receptorje

Sindrom primarnega upora glukokortikoidnih receptorjev je bolezen, za katero so značilni hiperkortizolemija, normalen cirkadiani ritem izločanja kortizola, povišane ravni ACTH v krvi in povečano izločanje prostega kortizola z urinom ob odsotnosti kliničnih manifestacij Cushingovega sindroma.

Vzroki primarnega sindroma odpornosti na glukokortikoidne receptorje

Ta sindrom, imenovan »Spontani hiperkortizolizem brez Cushingovega sindroma«, so prvi opisali Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH in Schwarz F. leta 1976 pri očetu in sinu.

Pri 52-letnem bolniku, pregledanem zaradi arterijske hipertenzije v kombinaciji s hipokalemično alkalozo neznane geneze, so ugotovili povišanje ravni serumskega kortizola. Poleg povišane vsebnosti kortizola v krvi so opazili tudi povišano izločanje 17 KS z urinom. Klinični znaki Cushingovega sindroma so bili odsotni. Aktivnost renina v plazmi je bila normalna, izločanje aldosterona z urinom pa zmanjšano. Pri 20-letnem sinu so prav tako opazili povišanje serumskega kortizola in povečanje hitrosti njegovega izločanja. Izločanje 17 KS z urinom je bilo povišano. Krvni tlak in elektroliti so bili v normalnih mejah. Klinični znaki Cushingovega sindroma so bili odsotni. Glede na ultrazvočne podatke velikost nadledvičnih žlez ni odstopala od norme. Geneza sindroma pri pregledanih bolnikih ni bila jasna.

Leta 1980 so Kontula K. in sodelavci pri preučevanju perifernih receptorjev pri bolnikih z boleznimi nadledvične žleze poročali o bolniku z visoko ravnjo serumskega kortizola (brez kliničnega Cushingovega sindroma), pri katerem je bilo število glukokortikoidnih receptorjev na limfocitih znatno zmanjšano ob njihovi normalni afiniteti.

V letih 1982–1983 so Chrousos in sodelavci objavili rezultate podrobnega ponovnega pregleda dveh bolnikov s hiperkortizolizmom, ki sta bila prvič opisana. Šest let po tem, ko so pri bolnikih odkrili hiperkortizolemijo, klinični znaki Cushingovega sindroma niso bili prisotni. Ravni serumskega kortizola, dehidroepiandrosterona in androstendiona ter dnevno izločanje prostega kortizola so bile povišane pri obeh bolnikih, še bolj pa pri očetu.

17-hidroksiprogesteron in 11-deoksikortizol sta bila povišana le pri očetu. Ravni ACTH so bile pri obeh bolnikih dvakrat normalne. Test supresije deksametazona je bil pozitiven (tj. bazalne ravni kortizola so se znižale na normalno vrednost) po enkratnem odmerku 3 mg pri očetu in 1,2 mg pri sinu. Avtorji so predlagali, da je stopnja odpornosti hipofize na deksametazon povezana z resnostjo sindroma. Testiranje glukokortikoidnih receptorjev na mononuklearnih levkocitih in fibroblastih je pri obeh bolnikih pokazalo normalne ravni, vendar zmanjšano afiniteto za kortizol, zaradi česar so avtorji za označevanje tega sindroma uporabili izraz "primarna odpornost na kortizol".

V zadnjem času se v literaturi pogosteje uporablja izraz »družinska primarna odpornost na glukokortikoide«, saj je bila med raziskovalnim procesom odkrita tudi delna odpornost glukokortikoidnih receptorjev (GR) na deksametazon.

Sindrom primarne odpornosti glukokortikoidnih receptorjev je redka bolezen. Do leta 1999 je bilo v literaturi objavljenih približno 50 primerov, ki vključujejo bolnike s polimorfnimi kliničnimi manifestacijami in asimptomatskimi oblikami, ki se kažejo le s hormonskimi motnjami. Večina objavljenih primerov je družinskih oblik bolezni, za katere je značilno avtosomno dominantno dedovanje. Vendar pa so bili opisani tudi sporadični primeri sindroma. Študija možnih vzrokov delne odpornosti glukokortikoidnih receptorjev na kortizol, izvedena pri vseh objavljenih primerih, tako pri probandih kot pri sorodnikih, je privedla do dvoumnih rezultatov.

Izkazalo se je, da lahko sindrom primarne odpornosti receptorjev na glukokortikoide povzroči kvantitativna in/ali kvalitativna poškodba glukokortikoidnih receptorjev v obliki zmanjšanja njihovega števila, afinitete, termolabilnosti in/ali motnje interakcije jedrnega GR z DNK. Poleg tega so lahko vzrok mutacije v genu glukokortikoidnih receptorjev, ki zmanjšujejo vezavo GR na DNK, pa tudi delecije gena glukokortikoidnega receptorja. Točkovna mutacija in mikrodelecija gena glukokortikoidnih receptorjev, ki jo spremlja zmanjšanje števila glukokortikoidnih receptorjev in njihove afinitete za deksametazon, je bila vzrok za sindrom primarne odpornosti na glukokortikoide. Mutacija v genu glukokortikoidnega receptorja je bila ugotovljena pri sorodnikih štirih od petih družin s sindromom odpornosti na glukokortikoide, pa tudi prisotnost zmanjšane občutljivosti hipofiznih in hipotalamičnih receptorjev na kortizol.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneza

Patogeneza kliničnih manifestacij tega sindroma je trenutno predstavljena na naslednji način. Delna odpornost tkivnih receptorjev, vključno s hipofiznimi receptorji, na kortizol vodi v kršitev povratne zanke, zaradi česar se izločanje kortizola kompenzacijsko poveča, da bi premagalo odpornost. Povečana proizvodnja ACTH spodbuja izločanje mineralokortikoidov in androgenov, zaradi česar povečana proizvodnja DOXA in kortikosterona povzroči arterijsko hipertenzijo z ali brez alkaloze. Možno je, da je povečanje proizvodnje teh nadledvičnih steroidov prisotno, dokler se ne poveča volumen plazme, kar v nekaterih primerih vodi do zaviranja izločanja aldosterona in renina brez razvoja arterijske hipertenzije.

Povečano izločanje 8-androstendiona, DHEA in DHEA sulfata povzroča znake presežka androgenov. Pri ženskah se to kaže v kompleksu simptomov z razvojem aknehirzutizma, plešavosti, dis- in opsomoreje, anovulacije in neplodnosti. Pri moških se lahko zaradi oslabljene povratne zanke med androgeni in FSH pojavijo motnje spermatogeneze in neplodnost. Pri 6-letnem dečku je bil opisan sindrom primarne kortizolne rezistence, ki se je kazal z izoseksualno prezgodnjo puberteto.

Veliko število bolnikov ima le hormonske manifestacije v odsotnosti kliničnih znakov sindroma primarne odpornosti na glukokortikoidne receptorje. Te bolnike odkrijemo šele pri pregledu sorodnikov probanda. Tako sta M. Karl in sodelavci opisala 26-letno žensko s hirzutizmom, alopecijo in dismenorejo z bazalno ravnjo kortizola 1110–1290 nmol/l brez arterijske hipertenzije in hipokaliemije. Klinične slike Cushingovega sindroma ni bilo. Dnevni ritem kortizola je bil normalen, raven ACTH, 8-androstendiona in testosterona pa povišana. Kot odziv na insulinsko hipoglikemijo je bil dosežen normalen odziv ACTH in kortizola. Hiperkortizolemijo so zmanjšali na 580 nmol/l z jemanjem 1 mg deksametazona. Pri očetu in dveh bratih je bil edini znak sindroma primarne odpornosti na glukokortikoidne receptorje hiperkortizolemija.

Tako je narava kliničnih manifestacij primarnega sindroma odpornosti na glukokortikoidne receptorje v veliki meri odvisna od stopnje odpornosti glukokortikoidnih receptorjev na kortizol in odziva ACTH, ki v večji ali manjši meri spodbuja steroidogenezo mineralokortikoidov in androgenov. Poleg tega igra vlogo individualna občutljivost na hormone, ki se lahko znatno razlikuje.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostika primarnega sindroma odpornosti na glukokortikoidne receptorje

Diagnoza sindroma primarnega upora glukokortikoidnih receptorjev je precej težka zaradi visokega polimorfizma kliničnih manifestacij in odsotnosti kardinskega kliničnega znaka bolezni. Zato je bila diagnoza sindroma v veliki meri naključna, saj je narava bolezni nakazovala sodelovanje nadledvičnih hormonov pri njenem nastanku. Najpogosteje lahko na sindrom primarnega upora glukokortikoidnih receptorjev posumimo med pregledom bolnikov z arterijsko hipertenzijo v kombinaciji s hipokaliemijo, pa tudi med pregledom bolnic z znaki androgenije.

Diagnozo potrdimo s povečanjem vsebnosti kortizola in mineralokortikoidnih presnovkov steroidogeneze v krvi (z normalno ali znižano ravnjo aldosterona) ali nadledvičnih androgenov (dehidroepiandrosteron ali njegov sulfat, androstendion v kombinaciji s testosteronom). Glavni simptom je prisotnost hiperkortizolemije pri sorodnikih probanda. Normalen cirkadiani ritem in zaviralni učinek deksametazona na raven kortizola v serumu ter po potrebi inzulinski test, CT in MRI nam omogočajo, da izključimo druge bolezni in stanja, ki jih ne spremljajo klinične manifestacije Cushingovega sindroma (ektopični ACTH sindrom, ki ga v 60 % primerov ne spremlja klinični Cushingov sindrom, tumorji nadledvične skorje, odpornost glukokortikoidnih receptorjev na kortizol zaradi terapevtske uporabe zdravila Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Zdravljenje primarnega sindroma odpornosti na glukokortikoidne receptorje

Zdravljenje sindroma primarnega upora glukokortikoidnih receptorjev vključuje dnevno dajanje supresivnega odmerka deksametazona, ki se lahko giblje od 1 do 3 mg, odvisno od resnosti upora glukokortikoidov.

Zdravljenje z deksametazonom pomaga normalizirati ACTH, serum in dnevno izločeni prosti kortizol, s čimer preprečuje morebitno hiperplazijo nadledvičnih žlez in hipofize. Zmanjšanje izločanja kortizola in ACTH na normalno raven odpravi prekomerno proizvodnjo mineralokortikoidnih presnovkov in androgenov, kar se izraža v odpravi arterijske hipertenzije in kliničnih manifestacij hiperandrogenizma.