Sindrom multiplih endokrinih tumorjev

Izraz »sindrom multiplih endokrinih tumorjev« (MES) vključuje bolezni, pri katerih se tumorji nevroektodermalnega izvora (adenomi ali raki) in/ali hiperplazija (difuzna, nodularna) odkrijejo v več kot dveh endokrinih organih.

Vzroki sindroma multiplih endokrinih tumorjev.

Večina primerov sindromov multipli endokrini tumorji se pojavlja v družinah z avtosomno dominantno ekspresijo določenih genov, zato jih imenujemo tudi družinski sindromi multipli endokrini tumorji (FMETS).

Prvi predlog o vpletenosti številnih endokrinih organov v sindrom je podal H. Erdheim leta 1904. Opisal je bolnika z adenomom hipofize in hiperplazijo obščitničnih žlez. Kasneje so bile opisane različne kombinacije tumorjev endokrinih žlez.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Simptomi sindroma multiplih endokrinih tumorjev.

Trenutno obstajajo 3 glavne vrste SSMEO: I, IIa in IIb, III.

Glavni klinični simptomi sindroma multiplih endokrinih tumorjev

I (Wermerjev sindrom)	Drugi		III.
	IIa (Sipplejev sindrom)	IIb
Tumorji obščitničnih žlez (posamezni, redko večkratni) ali hiperplazija vseh žlez Tumorji otočkov (insulinom, glukagonom, gastrinom, VIPom itd.) Tumorji (somatotropinom, prolaktinom, kortikotropinom itd.)	Medularni rak ščitnice Feokromocitom Hiperparatiroidizem (50 % primerov)	Medularni rak ščitnice Feokromocitom Hiperparatiroidizem (redko) Nevromi sluznice Mišična in skeletna patologija Nevropatija	Hiperparatiroidizem Feokromocitom Karcinoid dvanajstnika

Sindrom multiplih endokrinih tumorjev tipa I

V to skupino bolezni spadajo bolniki predvsem z družinsko obliko hiperparatiroidizma. Za ta sindrom je značilna hiperplazija vseh obščitničnih žlez v kombinaciji s tumorjem trebušne slinavke in/ali hipofize, ki lahko v prekomernem izločanju izloča gastrin, inzulin, glukagon, VIP, PRL, STH, ACTH, kar povzroči razvoj ustreznih kliničnih manifestacij. Več lipomov in karcinomov se lahko kombinira s sindromom multiplih endokrinih tumorjev tipa I. Hiperparatiroidizem je najbolj izrazita endokrinopatija pri sindromu multiplih endokrinih tumorjev tipa I in ga opazimo pri več kot 95 % bolnikov. Manj pogosti so gastrinomi (37 %) in prolaktinomi (23 %). Še manj pogosti, v 5 % primerov, so inzulinom, somatotropinom, tumor hipofize, ki proizvaja ACTH, VIPomi, karcinoidi itd.

Značilnost hiperparatiroidizma pri sindromu multiplih endokrinih tumorjev tipa I je njegova hitra ponovitev po začetni resekciji obščitničnih žlez. Hiperparatiroidizem je najpogosteje prva manifestacija sindroma. Odkrivanje hiperplazije obščitničnih žlez pri bolnikih je razlog za presejalni test za odkrivanje drugih nevroendokrinih motenj (odkrivanje patologije endokrinega dela trebušne slinavke in hipofize). Pri tem sindromu se hiperparatiroidizem sam redko pojavi pred 15. letom starosti. Hiperplazija obščitničnih žlez je humoralnega izvora, saj je bilo v zadnjih letih dokazano, da plazma teh bolnikov vsebuje faktor, ki spodbuja rast obščitničnih celic in vitro. Ugotovljeno je bilo tudi, da je njegova mitogena aktivnost v povprečju za 2500 % višja kot v plazmi zdravih ljudi in večkrat višja kot pri bolnikih s sporadičnimi primeri hiperparatiroidizma samega. Ugotovljeno je bilo, da je ta dejavnik povezan z glavnimi vzroki za rast fibroblastov in je očitno vpleten tudi v hiperplazijo epitelijskih celic obščitničnih žlez ter morda v nastanek tumorjev v trebušni slinavki in hipofizi.

Patologija trebušne slinavke pri sindromu multiplih endokrinih tumorjev tipa I je sestavljena iz multifokalne proliferacije nevroendokrinih celic Langerhansovih otočkov in njihovih duktalnih predhodnikov. V približno % primerov so v patološki proces vključene predvsem beta celice s hiperprodukcijo insulina in razvojem hipoglikemije. Insulomi so lahko večkratni in izločajo ne le insulin, temveč tudi glukagon, somatostatin, pankreasni polipeptid (II) itd. Kadar so v patološki proces vključene tudi druge nevroendokrine celice Langerhansovih otočkov, so klinične manifestacije različne in odvisne od vrste evtopičnega ali ektopičnega hormona, ki ga proizvajajo neoplastične celice. Ob presežku gastrina se razvijejo peptični ulkusi na želodcu (Zollinger-Ellisonov sindrom), ob presežku VIP - vodena driska (Werner-Morrisonov sindrom) in ob presežku glukagona - sindrom glukagonoma. Znani so primeri ektopičnega nastajanja STH-RH s strani teh tumorjev, kar vodi v razvoj klinične slike akromegalije. Pri takih bolnikih je test STH-RH negativen: aplicirani STH-RH ali njegov analog ne vpliva na raven STH v krvi, kar je zanesljiv diferencialno-diagnostični kriterij, ki omogoča razlikovanje med zunajmaternično tvorbo STH-RH.

Pri 1/3 bolnikov s sindromom multiplih endokrinih tumorjev tipa I se razvije okvara hipofize (hiperplastične spremembe ali adenomi). V tem primeru se lahko pojavijo tudi klinični znaki hipofizne insuficience ali sindromi, ki jih povzroča presežek različnih hipofiznih hormonov.

Za identifikacijo družin s sindromom multiplih endokrinih tumorjev tipa I se izvaja letni presejalni testi njenih članov, ki vključujejo določanje ravni kalcija v serumu in paratiroidnega hormona v krvi za zgodnje odkrivanje okvare obščitničnih žlez. Za zgodnjo diagnozo okvare aparata otočkov trebušne slinavke je treba opraviti radioimunski test gastrina in drugih pankreasnih hormonov v krvi. Za zgodnje odkrivanje okvare adenohipofize je priporočljivo določiti ravni prolaktina in drugih hipofiznih hormonov ter opraviti rentgenski pregled turškega sedla.

Sindrom multiplih endokrinih tumorjev tipa IIa

Zanj je značilna prisotnost medularnega raka ščitnice, feokromocitoma in hiperplazije ali tumorjev obščitničnih žlez pri bolnikih. Kombinacijo medularnega raka ščitnice s feokromocitomom je prvi podrobno opisal Sipple (1961), zato se ta različica sindroma multipli endokrini tumorji imenuje Sipplejev sindrom. Tudi ta se deduje avtosomno dominantno z visoko penetracijo, vendar z različno ekspresijo. Mutacija se v večini primerov sindroma multipli endokrini tumorji tipov IIa in IIb zreducira na delecijo kratkega kraka kromosoma 20.

Hiperparatiroidizem se pojavlja pri znatnem deležu bolnikov (približno 50 % primerov) in je pogosto prvi klinični simptom bolezni. Hiperplazijo obščitničnih žlez včasih odkrijemo tudi brez kliničnih znakov disfunkcije, med operacijo medularnega raka ščitnice. Huda hiperkalciemija je pri takih bolnikih redka in jo, tako kot pri sindromu multiplih endokrinih tumorjev tipa I, spremlja nastanek ledvičnih kamnov.

Medularni rak ščitnice C-celičnega izvora, ki ga pogosto spremlja ali predhodi hiperplazija C-celic. Ta tumor proizvaja amiloid in različne polipeptide. Redkeje ti tumorji izločajo serotonin, ki povzroči razvoj karcinoidnega sindroma, ACTH z razvojem Itsenko-Cushingovega sindroma. Driska, ki jo povzroča izločanje VIP s strani tumorja, se pojavi pri 32 % bolnikov z medularnim rakom ščitnice. Medularni rak ščitnice je maligni, večinoma dvostranski tumor (za razliko od sporadičnih primerov), pogosto metastazira v cervikalne in mediastinalne bezgavke, pljuča in jetra. Tipični tumorski označevalci so kalcitonin in histaminaza. V krvi bolnikov se določajo visoke ravni kalcitonina, karcinoembrionalnega antigena (CEA), histaminaze itd.

Za diagnozo medularnega raka ščitnice se raven kalcija v krvi določi v bazalnih pogojih in v pogojih testov s pentagastrinom ter intravenskega dajanja kalcija. Te spojine spodbujajo sproščanje kalcitonina in omogočajo diagnozo hiperplazije C-celic in medularnega raka ščitnice. Najbolj informativen je test s pentagastrinom (s hitrostjo 0,5 mcg/kg v 5-10 ml fiziološke raztopine), ki se daje intravensko 60 sekund. Kri za študijo se odvzame pred testom v 2., 5., 10., 15., 20. in 30. minuti po začetku injiciranja.

Obremenitev s kalcijem: kalcijev klorid v 50 ml fiziološke raztopine do končne koncentracije 3 mg/kg telesne teže s počasno intravensko injekcijo v 10 minutah. Kri se odvzame pred, na koncu injiciranja ter po 5, 10 in 20 minutah za določitev ravni kalcitonina. Medularni rak ščitnice se na posnetku običajno pojavi kot hladen vozliček ali lezija. Tako kot feokromocitomi lahko tudi medularni rak ščitnice včasih absorbira ¹³¹ 1-metiljodobenzilgvanidin, kar po eni strani kaže na njihovo sposobnost proizvajanja kateholaminov, po drugi strani pa na to, da se to zdravilo lahko uporablja v diagnostične in terapevtske namene pri takšnih variantah medularnega raka ščitnice. Zdravljenje bolnikov z medularnim rakom ščitnice je kirurško. Indicirana je popolna tiroidektomija z odstranitvijo regionalnih bezgavk.

Feokromocitomi pri sindromu multipli endokrini tumor tipa IIa so pogosto (pri 70 % bolnikov) multipli in bilateralni. Tudi v primeru enostranskih tumorjev ima nasprotna nadledvična žleza pogosto hiperplazijo celic medule, ki so nato vir tumorja ali tumorjev. Feokromocitomi se odkrijejo v družinah s sindromom multipli endokrini tumor tipa II v približno 50 % primerov in v 40 % družin z medularnim rakom ščitnice. Feokromocitomi izločajo predvsem adrenalin, za razliko od sporadičnih primerov, pri katerih je glavni hormon, ki ga proizvaja tumor, noradrenalin. Dvostranski nadledvični feokromocitomi se lahko kombinirajo s paragangliomom Zuckerkandlovega organa. Pomemben delež feokromocitomov pri sindromu multipli endokrini tumor tipa IIa je benignih. Njihove klinične manifestacije se zelo razlikujejo in v večini primerov ne omogočajo hitre diagnoze. Večina bolnikov nima klasičnih paroksizmov v kombinaciji s hipertenzivnimi krizami. Mnogi se pritožujejo nad hitro utrujenostjo, napadi tahikardije in potenje. Za diagnostične namene se uporabljajo splošno sprejete metode za določanje ravni kateholaminov v krvi in urinu z merjenjem razmerja adrenalin/noradrenalin ter provokativni testi z zaviranjem (klonidin) in stimulacijo (histamin in pentolamin) sproščanja kateholaminov. Vendar pa se slednji ne uporabljajo pogosto, da bi se izognili resnim zapletom. Poleg tega ima klonidin omejeno uporabo za odkrivanje feokromocitomov pri sindromu multiplih endokrinih tumorjev tipa II, ker ti tumorji, za razliko od sporadičnih primerov, proizvajajo pretežno adrenalin, ne noradrenalina, katerega izločanje primarno zavira klonidin. Uporablja se tudi preprost neinvazivni test z vadbo, ki ga lahko uporabimo pri bolnikih vseh starosti in telesnih kondicij. Izvaja se s submaksimalno vadbo na električnem kolesarskem ergometru, ki se postopoma povečuje, dokler bolnik ne začne občutiti nelagodja in blage utrujenosti. V tem času se izmerijo srčni utrip, krvni tlak in EKG. Kri za študijo se odvzame pred začetkom testa po lahkem zajtrku skozi venski kateter, po 30 minutah počitka in takoj po prenehanju dela v ležečem položaju na hrbtu. Pri bolnikih s feokromocitomom je zvišanje ravni adrenalina statistično značilno večje kot pri posameznikih brez feokromocitoma. Enako velja za razmerje med adrenalinom in dopaminom. Računalniška tomografija omogoča odkrivanje feokromocitoma s premerom več kot 1 cm, ¹³¹ 1-metiljodobenzilgvanidin pa omogoča določanje metastaz feokromocitoma. Zdravljenje je kirurško, običajno z bilateralno adrenalektomijo.

Presejalni testi za sindrom multiplih endokrinih tumorjev tipa II vključujejo tri komponente: anamnezo (podrobna življenjska anamneza skozi 2-3 generacije), pregled bolnika, vključno z identifikacijo znakov prisotnosti tumorjev ščitnice, kromafinega tkiva itd.; manifestacije sindroma v njegovih različnih različicah; laboratorijski pregled bolnika in njegovih neposrednih sorodnikov.

Sindrom multiplih endokrinih tumorjev tipa IIb

Klinično je sindrom podoben sindromu multipli endokrini tumor tipa IIa, vendar se od njega genetsko razlikuje. Pojavlja se pri mlajših posameznikih, obščitnične žleze so redko prizadete. Bolniki imajo običajno normokalcemijo in normalne ravni imunoreaktivnega paratiroidnega hormona (PTH). Vendar se raven PTH ne zmanjša z intravenskim dajanjem kalcija, kar ni opaziti pri bolnikih s sindromom multipli endokrini tumor tipa II.

Glavna razlika med sindromom multiplih endokrinih tumorjev tipa IIb je prisotnost multiplih nevromov sluznice ustne votline, ustnic in vek, ki jih pogosto odkrijemo že v otroštvu. Posebej jasno so vidni na konici in stranski površini jezika v obliki več vozličkov s premerom do 1 cm. Nevromi se tvorijo skoraj vzdolž celotne dolžine prebavil, vse do anusa. Mnogi bolniki s tem sindromom imajo Marfanov videz in druge skeletne in mišične manifestacije: konjsko stopalo, zdrs glave stegnenice, kifoza, skolioza, deformacija sprednjega dela prsnega koša. Vse te fenotipske spremembe dajejo bolnikom značilen videz. Prognoza za ta sindrom je slabša kot za sindrom multiplih endokrinih tumorjev tipa IIa zaradi agresivne narave rasti tumorja. Pri bolnikih s sindromom multiplih endokrinih tumorjev tipa IIb pogosto pridejo v ospredje klinične manifestacije, povezane s prisotnostjo medularnega raka ščitnice. Slednji je v teh primerih najpogostejši vzrok smrti bolnikov.

Obstaja stališče, da obstaja tudi sindrom multiplih endokrinih tumorjev tipa III, ki združuje številne bolezni: feokromocitom, Recklinghausenovo bolezen, karcinoid dvanajstnika. Obstajajo tudi podatki o mešanih sindromih multiplih endokrinih tumorjev. Pri teh sindromih se določena specifična komponenta ene od jasnih vrst sindroma multiplih endokrinih tumorjev kombinira z elementi druge. Tako obstajajo družine, v katerih se tumor otočkov trebušne slinavke kombinira s feokromocitomom, ki izvira iz nadledvične sredice, in v teh primerih se bolezen deduje po avtosomno dominantnem tipu. Adenomi hipofize se lahko kombinirajo s paragangliomi. Pri nekaterih od teh bolnikov so v patološki proces vključene tudi obščitnične žleze. V teh primerih se odkrije hiperkalciemija. Adenomi hipofize se lahko kombinirajo tudi z drugimi različicami sindromov multiplih endokrinih tumorjev tipa IIa in IIb.

Kombinacija različnih sindromov več endokrinih tumorjev podpira teorijo o obstoju ene same progenitorske celice za vse celice sistema APUD, čeprav je možno, da med maligno rastjo pride do dediferenciacije celic, med katero tumorske celice začnejo proizvajati različne polipeptide.

Napoved

Pravočasno odkrivanje posameznikov z več endokrinimi tumorskimi sindromi v njihovih različnih manifestacijah in ustrezno kirurško zdravljenje izboljšata prognozo bolezni in podaljšata življenje bolnikov.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]