Skupna spremenljiva imunska pomanjkljivost: simptomi, diagnoza, zdravljenje

Pogosta spremenljiva imunska pomanjkljivost (CVID) je heterogena skupina bolezni, za katero je značilna okvara sinteze protiteles. Prevalenca CVID se giblje od 1:25.000 do 1:200.000, z enakim razmerjem med spoloma.

Patogeneza skupne variabilne imunske pomanjkljivosti

Molekularna napaka pri večini bolnikov ni znana in ta skupina verjetno združuje več entitet. Večina primerov CVID je sporadičnih, vendar so bile opažene tudi družinske različice, pa tudi primeri skupne variabilne imunske pomanjkljivosti in selektivnega pomanjkanja IgA v isti družini, kar kaže na to, da sta ti dve bolezni lahko alelni različici ene same genske mutacije.

Številni poskusi iskanja genetske osnove za skupno variabilno imunsko pomanjkljivost so privedli do identifikacije prve okvare v tej skupini, mutacije v genu za inducibilno kostimulatorno molekulo (ICOS), ki se nahaja na dolgem kraku kromosoma 2. ICOS izražajo aktivirani limfociti T, njegova interakcija z ligandom na limfocitih B pa je potrebna za pozno diferenciacijo celic B in nastanek spominskih celic B. Do danes je bilo opisanih devet bolnikov s to mutacijo.

Pred kratkim so pri 17 bolnikih s CVID (od 181 pregledanih) odkrili mutacijo v genu TNFRSF13B, ki kodira transmembranski aktivator in modulator kalcija (TACI). TACI izražajo limfociti B in je pomemben za njihovo interakcijo z makrofagi in dendritičnimi celicami.

Strokovnjaki SZO trenutno uvrščajo skupno variabilno imunsko pomanjkljivost med imunske pomanjkljivosti s prevladujočo motnjo proizvodnje protiteles, vendar je bilo odkritih veliko podatkov, ki kažejo na poškodbo limfocitov T. Zmanjšanje proizvodnje imunoglobulinov je torej verjetno povezano z motnjo regulacije njihove sinteze s strani celic T, torej je CVID v večji meri kombinirana imunska pomanjkljivost,

Spremembe v laboratoriju

Praviloma so pri običajni variabilni imunski pomanjkljivosti zmanjšane koncentracije treh glavnih razredov imunoglobulinov; možno je zmanjšati le dva, na primer IgA in IgG ali celo en IgG. Vsi bolniki imajo kršitev tvorbe specifičnih protiteles,

Število B-limfocitov se pri večini bolnikov ne spremeni, vendar imajo pogosto nezrel fenotip z omejenimi hipermutacijami, pa tudi zmanjšanje števila spominskih B celic.

Mnogi bolniki imajo T-limfopenijo, nenormalno razmerje CD4/CD8 (zaradi zmanjšanja CD4+ in povečanja CD8+) in omejen repertoar T-limfocitov. Proliferacija limfocitov in proizvodnja IL-2 pod vplivom nespecifičnih in zlasti specifičnih mitogenov sta pri bolnikih s CVID znatno oslabljeni. Obstajajo dokazi o zmanjšanem izražanju liganda CD40 s strani aktiviranih celic T in okvarah prenosa signala prek kostimulatornih molekul CD40-CD40L in CD28-B7, kar pri nekaterih bolnikih s pogosto variabilno imunsko pomanjkljivostjo povzroča oslabljeno diferenciacijo B-celic.

Pomembno vlogo pri razvoju kaskade celičnih motenj pri skupni variabilni imunski pomanjkljivosti igra okvara v makrofagni povezavi v obliki povečanja števila monocitov, ki vsebujejo znotrajcelični IL-12, kar je povezano s povečanjem števila IFN-γ-pozitivnih celic T. To neravnovesje premakne imunski odziv na tip Th1 in pojasnjuje tudi nezmožnost celic T pri skupni variabilni imunski pomanjkljivosti, da tvorijo antigensko specifične spominske celice, ter nagnjenost bolnikov k razvoju kroničnega vnetja in granulomatoznih zapletov.

Poleg tega obstajajo dokazi o motenem zorenju in diferenciaciji dendritičnih celic, kar ima za posledico moteno predstavitev antigena, potrebno za učinkovito delovanje limfocitov T.

Simptomi pogoste variabilne imunske pomanjkljivosti

Prvi simptomi skupne variabilne imunske pomanjkljivosti se lahko pojavijo v kateri koli starosti, običajno se skupna variabilna imunska pomanjkljivost diagnosticira v starosti 20–40 let. Pri otrocih se skupna variabilna imunska pomanjkljivost pogosto pojavi v adolescenci, vendar ni izključen pojav prvih simptomov v zgodnji starosti, kot je to v primeru agamaglobulinemije.

Spekter kliničnih manifestacij, na podlagi katerih lahko posumimo na skupno variabilno imunsko pomanjkljivost, je zelo širok: pri nekaterih bolnikih so prve klinične manifestacije ponavljajoče se pljučnice, pri drugih - trombocitopenična purpura, avtoimunska hemolitična anemija ali kolitis.

Infekcijske zaplete pogoste variabilne imunske pomanjkljivosti predstavljajo predvsem bakterijske lezije dihal in prebavil, gnojni meningitis in giardiaza. Pljučnica je ena najpogostejših manifestacij pogoste variabilne imunske pomanjkljivosti. Pogosto jo spremlja nastanek bronhiektazij ali nagnjenost k kronizaciji. Poleg banalnih bakterijskih okužb se lahko razvijejo tudi oportunistične okužbe, kot je pnevmocistna pljučnica.

Bolniki s CVID so nagnjeni k razvoju gnojnega artritisa, ki ga povzročajo mikoplazme in ureaplazme. Septični artritis se pogosto razvije pri bolnikih s CVID, ki že trpijo za revmatoidnim artritisom. Opisan je primer septičnega artritisa na ozadju generalizirane okužbe s Penirittium marneffe, katerega zdravljenje s kombinacijo protiglivičnega in nadomestnega zdravljenja se je izkazalo za učinkovito.

Virusni hepatitis (zlasti hepatitis C) je hud (včasih smrten) pri splošni spremenljivi imunski pomanjkljivosti, z izrazitimi kliničnimi in laboratorijskimi nepravilnostmi, ter hitro vodi do zapletov v obliki kroničnega aktivnega hepatitisa in se lahko ponovi tudi po presaditvi jeter. Pri CVID je okužba s herpes simpleksom pogosta in je lahko huda.

Bolniki s CVID, pa tudi z drugimi oblikami humoralnih okvar, so zelo občutljivi na enteroviruse. Enterovirusni encefalomielitis je izjemno hud in predstavlja resno grožnjo življenju; možni so enterovirusni poliomielitis in bolezni, podobne dermatomiozitisu, poškodbe kože in sluznic.

Tudi drugi virusi lahko povzročijo resne bolezni. Na primer, parvovirus B19 lahko povzroči eritroidno aplazijo.

Poleg infekcijskih pljučnih lezij so pri bolnikih s CVID opisani tudi nekazeitni granulomi, ki imajo veliko skupnega s sarkoidozo. Aseptični nekazeitni in kazeitni granulomi se lahko pojavijo v pljučih, koži, jetrih in vranici. Vzrok granulomatoznega vnetja, ki se pojavlja v različnih organih bolnikov s pogosto variabilno imunsko pomanjkljivostjo, je verjetno kršitev regulacije aktivacije makrofagov s strani celic T.

Avtoimunske manifestacije so hude in lahko določajo prognozo. Včasih so avtoimunske motnje prve klinične manifestacije CVID: artritis, nespecifični ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen, sklerozirajoči holangitis, malabsorpcija in enteropatija, sistemski eritematozni lupus, nefritis, miozitis, avtoimunska pljučna bolezen v obliki limfoidnega intersticijskega pnevmonitisa, nevtropenija, trombocitopenična purpura, hemolitična anemija, perniciozna anemija, popolna alopecija, retinalni vaskulitis. En bolnik lahko hkrati razvije več avtoimunskih sindromov, na primer: artritis, alopecija in citopenija ali sistemski eritematozni lupus, kasneje pa - enteropatija in nefritis.

Gastroenterološka patologija zavzema pomembno mesto med simptomi pogoste variabilne imunske pomanjkljivosti. V 25 % primerov pogoste variabilne imunske pomanjkljivosti se gastroenterološke motnje odkrijejo v obliki ulceroznega kolitisa, proktitisa in Crohnove bolezni, nodularne limfoidne hiperplazije črevesja, malabsorpcije, giardiaze, enteropatije z izgubo beljakovin, sindroma, podobnega sprue, kampilobakterioze in drugih redkejših sindromov. Poleg infekcijskih imajo pomembno vlogo zagotovo tudi avtoimunski mehanizmi razvoja gastroenteroloških lezij.

Pri bolnikih s CVID je znatno povečana incidenca malignih neoplazem, sarkoidom podobnih granulomov in nemaligne limfoproliferacije. Pri splošni variabilni imunski pomanjkljivosti se pogosto odkrijejo ne le periferne, temveč tudi intratorakalne bezgavke. Pri analizi incidence malignih neoplazem so bili različni tumorji odkriti v 15 % primerov. Dokazana je povečana incidenca ne-Hodgkinovih limfomov in adenokarcinomov želodca; srečujemo se tudi s Hodgkinovimi limfomi, rakom črevesja, rakom dojke, rakom prostate in rakom jajčnikov.

Diagnoza skupne variabilne imunske pomanjkljivosti

Ker potrditvene molekularno-genetske študije v večini primerov pogoste variabilne imunske pomanjkljivosti niso na voljo, je še posebej pomembno izključiti druge vzroke hipogamaglobulinemije.

Na podlagi meril Evropskega združenja za preučevanje imunskih pomanjkljivosti (ESID) je diagnoza skupne variabilne imunske pomanjkljivosti zelo verjetna ob znatnem znižanju (več kot 2 SD od mediane) dveh ali treh glavnih izotipov imunoglobulinov (IgA, IgG, IgM) pri posameznikih obeh spolov v kombinaciji z eno od naslednjih značilnosti:

• pojav imunske pomanjkljivosti pri starosti več kot 2 let;
• odsotnost izohemaglutininov in/ali slab odziv na cepiva;
• Izključiti je treba druge dobro znane vzroke agamaglobulinemije.

Zdravljenje skupne variabilne imunske pomanjkljivosti

Kot pri drugih humoralnih okvarah je osnova zdravljenja skupne variabilne imunske pomanjkljivosti nadomestno zdravljenje z imunoglobulini. Vendar pa v večini primerov ne prepreči vseh nalezljivih težav, zato mnogi bolniki potrebujejo profilaktično antibakterijsko zdravljenje. Kortikosteroidi se uporabljajo pri zdravljenju granulomatozne bolezni. Pri zdravljenju avtoimunske in tumorske patologije se uporabljajo protokoli, primerni bolezni. Presaditev hematopoetskih matičnih celic pri skupni variabilni imunski pomanjkljivosti se ne izvaja.

Napoved

Pri izvajanju nadomestnega in antibakterijskega zdravljenja je povprečna starost smrti pri bolnikih s pogosto spremenljivo imunsko pomanjkljivostjo po eni študiji 42 let. Glavna vzroka smrti sta tumorji in kronične pljučne bolezni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]