Vzroki in patogeneza hipotiroidizma

V veliki večini primerov (90–95 %) hipotiroidizem povzroči patološki proces v sami ščitnici, ki zmanjša raven proizvodnje hormonov (primarni hipotiroidizem). Motnje regulatornega in stimulativnega učinka hipofiznega tirotropina ali hipotalamičnega sproščujočega faktorja (tiroliberina) vodijo v sekundarni hipotiroidizem, ki je bistveno manj pogost kot primarni hipotiroidizem. Vprašanje perifernega hipotiroidizma, ki se pojavi bodisi zaradi motenj presnove ščitničnih hormonov na periferiji, zlasti zaradi nastajanja neaktivnega, reverznega T3 iz _{T4, bodisi zaradi zmanjšane občutljivostijedrnih} receptorjev organov in tkiv na ščitnične hormone, ostaja sporno. Vprašanje starostne degradacije ravni aktivnih ščitničnih hormonov kot posledica motene periferne presnove in sprememb v sami ščitnici med staranjem ostaja sporno. Pri presejanju populacij, starejših od 60 let, so v nekaterih študijah očitni hipotiroidizem odkrili pri 3,4 %, predklinični hipotiroidizem pri 5,2 % preiskovancev, medtem ko je bila v drugih stopnja odkrivanja bistveno nižja.

Vrednotenje delovanja ščitnice in njene vloge pri različnih kliničnih sindromih in boleznih je lahko zapleteno zaradi sprememb v periferni presnovi ščitničnih hormonov, kar vodi do znižanja ravni T3 pri številnih boleznih in stanjih, na primer pri nefrotičnem sindromu, pri cirozi jeter in včasih med nosečnostjo.

Očitno je pomen sindroma periferne neobčutljivosti na tiroidne hormone pri nastanku hipotiroidizma v resnični klinični praksi podcenjen.

Trenutno je primarni hipotiroidizem, ki se pojavi na podlagi kroničnega avtoimunskega tiroiditisa, najpogostejši med odraslimi. V zvezi s tem se je ideja o tako imenovanem idiopatskem hipotiroidizmu kot glavni varianti spontane insuficience ščitnice bistveno spremenila. Pri kroničnem tiroiditisu tkivo ščitnice, ki je prešlo fazo limfoidne infiltracije, postopoma atrofira in ga nadomesti vlaknato tkivo. Žleza se lahko zmanjša v velikosti in se bistveno ne spremeni, lahko pa se tudi hipertrofira zaradi kompenzacijske hiperstimulacije TSH (Hashimotova golša).

Primarni hipotiroidizem v različnih kombinacijah z okvaro nadledvičnih žlez, spolnih žlez, obščitnic in trebušne slinavke ter pri mladih in otrocih z glivičnimi kožnimi boleznimi, alopecijo in vitiligom je znan kot sindrom primarnega poliendokrinega pomanjkanja, katerega avtoimunska narava je nesporna. Hkrati imajo lahko bolniki poleg okvare endokrinega sistema tudi druge imunske bolezni (bronhialna astma, perniciozna anemija, atrofični gastritis). Primarni hipotiroidizem se pojavi iz več razlogov.

1. Zapleti po zdravljenju:
   • kirurško zdravljenje različnih bolezni ščitnice;
   • zdravljenje toksične golše z radioaktivnim jodom;
   • radioterapija za maligne bolezni organov, ki se nahajajo v vratu (limfom, karcinom grla);
   • slabo nadzorovano zdravljenje s tirotoksičnimi sredstvi (merkazolil, litij);
   • uporaba zdravil, ki vsebujejo jod, vključno z radiografskimi kontrastnimi sredstvi;
   • jemanje glukokortikoidov, estrogenov, androgenov, sulfonamidnih zdravil.
2. Destruktivne lezije ščitnice: tumorji, akutne in kronične okužbe (tiroiditis, absces, tuberkuloza, aktinomikoza in zelo redko amiloidoza, sarkoidoza, cistinoza).
3. Disgeneza (aplazija ali hipoplazija) ščitnice zaradi napak v intrauterinem razvoju, običajno pri novorojenčkih in otrocih, starih 1-2 let, pogosto v kombinaciji z gluhostjo in kretenizmom. Včasih se preostanek ščitničnega tkiva nahaja v sublingvalno-ščitnični regiji in na korenu jezika. Malformacije ščitnice lahko povzroči pomanjkanje joda v okolju, nezdravljen materin hipotiroidizem ali dedna nagnjenost.

Sekundarni hipotiroidizem se razvije z vnetnimi, destruktivnimi ali travmatskimi lezijami hipofize in/ali hipotalamusa (tumor, krvavitev, nekroza, kirurška in radiacijska hipofizektomija) z nezadostnim izločanjem TRH in TSH ter posledičnim zmanjšanjem funkcionalne aktivnosti ščitnice. Izolirana motnja sinteze TSH se pojavlja zelo redko. Pogosteje se sekundarni hipotiroidizem pojavi v okviru splošne patologije hipofize (predvsem sprednjega režnja) in je kombiniran s hipogonadizmom, hipokorticizmom, presežkom somatotropnega hormona.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogeneza hipotiroidizma

Patogenezo (zlasti primarnega) hipotiroidizma določa znižanje ravni ščitničnih hormonov, ki imajo širok spekter vpliva na fiziološke funkcije in presnovne procese v telesu. Posledično so vse vrste presnove zavirane, izkoriščanje kisika v tkivih je zavirano, oksidativne reakcije so upočasnjene, aktivnost različnih encimskih sistemov, izmenjava plinov in bazalni metabolizem pa se zmanjša. Upočasnitev sinteze in katabolizma beljakovin in beljakovinskih frakcij ter proces njihovega izločanja iz telesa vodi do znatnega povečanja produktov razgradnje beljakovin v ekstravaskularnih prostorih organov in tkiv, v koži, skeletnih in gladkih mišicah. Zlasti se kreatin fosfat kopiči v miokardu in drugih mišičnih skupinah. Hkrati se zmanjša vsebnost nukleinskih kislin (DNK, RNA), beljakovinski spekter krvi se spremeni v smeri povečanja globulinskih frakcij, v intersticiju pa se koncentrira znatna količina albumina, spremeni se struktura hemoglobina. Patogeneza povečane membranske in transkapilarne prepustnosti za beljakovine, značilne za hipotiroidizem, je v veliki meri neraziskana. Domneva se morebitna vpletenost vazoaktivnih snovi (npr. histamina); bolj verjetna povezava je z upočasnitvijo limfne drenaže, kar zmanjša vračanje beljakovin v žilno strugo.

V srcu, pljučih, ledvicah, seroznih votlinah in predvsem v vseh plasteh kože se prekomerno odlagajo kisli glikozaminoglikani (GAG), predvsem glukuronska kislina in v manjši meri hondroitin žveplova kislina. Raven glikozaminoglikanov v krvnih fibroblastih, ki so pod neposrednim vplivom ščitničnih hormonov, se redko poveča. V študijah, ki so jih avtorji izvedli skupaj z AN Nazarovom, je bilo dokazano, da se raven glikozaminoglikanov povečuje s trajanjem bolezni.

Presežek glikozaminoglikanov spremeni koloidno strukturo vezivnega tkiva, poveča njegovo hidrofilnost in veže natrij, ki v pogojih težke limfne drenaže tvori miksedem.

Na mehanizem zadrževanja natrija in vode v tkivih lahko vpliva tudi presežek vazopresina, katerega nastajanje zavirajo ščitnični hormoni, pa tudi zmanjšanje ravni atrijskega natriuretičnega faktorja. Poleg nagnjenosti k povečanju ravni znotrajceličnega in intersticijskega natrija obstaja nagnjenost k hiponatremiji in zmanjšanju stopnje koncentracije znotrajceličnega kalija. Zmanjša se tudi nasičenost tkiv s prostimi kalcijevimi ioni. Upočasni se izkoriščanje in odstranjevanje produktov lipolize, poveča se raven holesterola, trigliceridov in beta-lipoproteinov.

Pomanjkanje ščitničnih hormonov zavira razvoj možganskega tkiva in zavira višjo živčno aktivnost, kar je še posebej opazno v otroštvu. Vendar pa se hipotiroidna encefalopatija razvije tudi pri odraslih, za katero je značilna zmanjšana duševna aktivnost in inteligenca ter oslabitev pogojnih in nepogojnih refleksov. Fiziološka aktivnost drugih endokrinih žlez je omejena, predvsem nadledvične skorje, ki ob hipotermiji hitro zmanjša svojo funkcijo. Motena je tudi periferna presnova kortikosteroidov in spolnih hormonov (slednje vodi do anovulacije). Vendar se raven kateholaminov kompenzacijsko poveča, vendar se ob odsotnosti ščitničnih hormonov njihovi fiziološki učinki ne uresničijo zaradi zmanjšane občutljivosti beta-adrenergičnih receptorjev. Znižanje ravni ščitničnih hormonov v krvi z mehanizmom negativne povratne zveze poveča izločanje tirotropina in pogosto prolaktina. TSH spodbuja kompenzacijsko hiperplazijo ščitničnega tkiva, nastanek cist, adenomov itd.

Hipotiroidna koma temelji na depresiji dihalnega centra in progresivnem zmanjšanju srčnega iztisa, naraščajoči hipoksiji možganov in hipotermiji kot posledica splošnega hipometabolizma zaradi zmanjšanja hitrosti osnovnih presnovnih reakcij in izrabe kisika. Poleg depresije dihalnega centra je pljučna ventilacija ovirana zaradi kopičenja bronhialnih izločkov in zmanjšanja refleksa kašlja. Najpomembnejša povezava v patogenezi, ki določa resnost in prognozo, je hipokorticizem. Izgubi zavesti običajno predhodi predkomatozno obdobje, ko so glavni simptomi hipotiroidizma koncentrirani in poslabšani. V pogojih hude hipotermije (30 °C in celo nižje) se funkcije vseh notranjih organov, predvsem nadledvičnih žlez, znižajo. Vendar pa je telesna temperatura pri hipotiroidni komi le redko normalna. Diagnoza in diferencialna diagnoza sta lahko težavni, če v anamnezi ni hipotiroidizma ali terapije z radioaktivnim jodom. Prav ta vrsta terapije vodi do poznega hipotiroidizma, katerega glavni simptomi spodbujajo starostno involucijo.

Patološka anatomija

Vzrok zmanjšanega delovanja ščitnice so najpogosteje njene atrofične spremembe, izražene v različni stopnji. Pri hudi atrofiji žleza tehta največ 3-6 g in jo predstavlja odebeljena kapsula z dobro razvitimi plastmi vezivnega tkiva in žilami, med katerimi je nekaj otočkov ščitničnega tkiva iz majhnih foliklov z debelimi koloidnimi in ploščatimi folikularnimi celicami ali Hürthle-Ashkenazijevimi celicami. V stromi je nekaj limfoidnih infiltratov s primesjo makrofagov in drugih celic. Včasih opazimo izrazito maščobno infiltracijo. Takšne spremembe se običajno pojavijo pri hipotiroidizmu, ki ga povzroča kršitev tirotropne funkcije hipotalamusa in/ali hipofize.

Če je prirojeni hipotiroidizem genetsko pogojen in ga spremlja nezmožnost ščitnice za proizvodnjo hormonov, se pojavi nastanek golše. Žleza se zaradi hiperplazije in hipertrofije ščitničnega epitelija poveča, pri čemer se tvorijo prameni, trdne skupke, cevaste in redko folikularne strukture praktično brez vsebine. Ščitnični epitelij je velik, pogosto s svetlo vakuolizirano citoplazmo. Jedra so še posebej hipertrofirana. Lahko so velikanska in grda. Takšen epitelij intenzivno proliferira, kar vodi v hitro rast golše. Subtotalna resekcija ščitnice, ki se izvaja pri teh bolnikih, se pogosto izkaže za neradikalno. Golša se hitro ponovi. Strjevanje in displastične spremembe v ščitničnem epiteliju postanejo še bolj izrazite. Pogosto se ti primeri razlagajo kot rak ščitnice. Vendar pa odsotnost angioinvazije in pojavov rasti kapsule žleze ne omogoča, da bi to patologijo obravnavali kot maligne neoplazme. Recidive in povečano proliferacijo ščitničnega epitelija v teh primerih povzroča hiperstimulacija njihovega TSH. V takih žlezah se pogosto tvorijo številni adenomi različnih struktur, zlasti embrionalnega tipa.

V skeletnih mišicah je hipotiroidizem značilen po hipertrofiji nekaterih mišičnih vlaken z izginotjem prečnih prog, rupturi miofibril, moteni integriteti sarkoleme, edemu posameznih vlaken in povečanju števila jeder z njihovo prerazporeditvijo vzdolž vlaken. Včasih opazimo limfoplazmocitno infiltracijo, kot pri polimiozitisu. Vse te spremembe so značilne za miksedem in veljajo za miksedematozno miopatijo.

V srcu bolnikov z miksedemom pogosto najdemo perikardialni edem, v koronarnih arterijah pa več aterom. Bazalna membrana miokardnih kapilar je običajno močno odebeljena.

Hipofiza je pogosto povečana, v njej pa je mogoče zaznati različne spremembe: močno zmanjšanje granulacije acidofilov, povečanje števila šibko granuliranih bazofilov.

Nadledvična skorja je atrofirana. Avtoimunski hipotiroidizem se lahko kombinira z avtoimunsko okvaro nadledvične skorje (Schmidtov sindrom).

Hipotiroidno polinevropatijo povzroča predvsem nevroaksonska degeneracija, ki posledično poslabša miksedemsko miopatijo.

Hipotiroidizem lahko spremlja različne vrste nodularne golše, predvsem koloidno, pa tudi generalizirano ali izolirano amiloidozo ščitnice, pri kateri pride do atrofije njenega parenhima zaradi množičnega odlaganja amiloida v bazalni membrani foliklov in v stromi žleze.