Primarni hipotiroidizem

Primarni hipotiroidizem je hipotiroidizem, ki se razvije kot posledica prirojene ali pridobljene disfunkcije ščitnice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologija primarnega hipotiroidizma

Najpogostejša vrsta hipotiroidizma (pojavlja se v približno 95 % vseh primerov hipotiroidizma). Razširjenost klinično izraženega primarnega hipotiroidizma v populaciji je 0,2–2 %, pogostost primarnega subkliničnega hipotiroidizma doseže 10 % pri ženskah in 3 % pri moških. Prirojeni primarni hipotiroidizem se pojavlja s pogostostjo 1:4000–5000 novorojenčkov.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Vzroki primarnega hipotiroidizma

Najpogosteje je primarni hipotiroidizem posledica avtoimunskega tiroiditisa, manj pogosto pa posledica zdravljenja sindroma tirotoksikoze, čeprav je možen tudi spontan izid difuzne toksične golše pri hipotiroidizmu. Najpogostejši vzroki prirojenega hipotiroidizma so aplazija in displazija ščitnice, pa tudi prirojene encimopatije, ki jih spremlja kršitev biosinteze ščitničnih hormonov.

V primeru izjemno hudega pomanjkanja joda (vnos joda manj kot 25 mcg/dan dlje časa) se lahko razvije hipotiroidizem zaradi pomanjkanja joda. Številna zdravila in kemikalije (propiltiouracil, tiocianati, kalijev perklorat, litijev karbonat) lahko poslabšajo delovanje ščitnice. V tem primeru je hipotiroidizem, ki ga povzroča amiodaron, najpogosteje prehoden. V redkih primerih je primarni hipotiroidizem posledica nadomeščanja ščitničnega tkiva s patološkim procesom pri sarkoidozi, cistinozi, amiloidozi, Riedelovem tiroiditisu. Prirojeni hipotiroidizem je lahko prehoden. Razvije se pod vplivom različnih vzrokov, vključno s prezgodnjim rojstvom, intrauterinimi okužbami, transplacentalnim prenosom protiteles proti tiroglobulinu in tiroidni peroksidazi ter jemanjem antitiroidnih zdravil s strani matere.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Patogeneza primarnega hipotiroidizma

Za hipotiroidizem je značilno zmanjšanje hitrosti presnovnih procesov, kar se kaže v znatnem zmanjšanju potrebe po kisiku, upočasnitvi oksidacijsko-redukcijskih reakcij in zmanjšanju bazalnega metabolizma. Pride do zaviranja procesov sinteze in katabolizma. Univerzalni znak hudega hipotiroidizma je mucinozni edem (miksedem), ki je najbolj izrazit v strukturah vezivnega tkiva. Kopičenje glikozaminoglikanov - produktov razgradnje beljakovin s povečano hidrofilnostjo - povzroča zadrževanje tekočine in natrija v ekstravaskularnem prostoru. V patogenezi zadrževanja natrija imata določeno vlogo presežek vazopresina in pomanjkanje natriuretičnega hormona.

Pomanjkanje ščitničnih hormonov v otroštvu zavira telesni in duševni razvoj ter lahko v hujših primerih povzroči hipotiroidni pritlikavi razvoj in kretenizem.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptomi primarnega hipotiroidizma

Klinične manifestacije hipotiroidizma vključujejo:

• hipotermični metabolni sindrom: debelost, znižana telesna temperatura, povišane ravni trigliceridov in LDL. Kljub zmerni prekomerni telesni teži je pri hipotiroidizmu zmanjšan apetit, kar v kombinaciji z depresijo preprečuje znatno povečanje telesne teže. Moteno presnovo lipidov spremlja upočasnitev tako sinteze kot razgradnje lipidov, s prevlado počasnejše razgradnje, kar na koncu povzroči pospešeno napredovanje ateroskleroze;
• Hipotiroidna dermopatija in sindrom ektodermalne motnje: miksedematozni edem obraza in okončin, periorbitalni edem, porumenelost kože (zaradi hiperkarotenije), krhkost in izpadanje las na stranskih delih obrvi, glave, možna alopecija areata in alopecija. Zaradi grobosti obraznih potez taki bolniki včasih postanejo podobni bolnikom z akromegalijo;
• sindrom okvare čutnih organov, težave z dihanjem skozi nos (zaradi otekanja nosne sluznice), okvara sluha (zaradi otekanja slušne cevi in srednjega ušesa), hripavost (zaradi otekanja in odebelitve glasilk), okvarjen nočni vid;
• sindrom poškodbe centralnega in perifernega živčnega sistema: zaspanost, letargija, izguba spomina, bradifrenija, bolečine v mišicah, parestezija, zmanjšani tetivni refleksi, polinevropatija. Možen razvoj depresije, delirija (miksedemski delirij), redko - tipični paroksizmi paničnih napadov (z napadi tahikardije);
• sindrom kardiovaskularne okvare ("miksedemsko srce") znaki srčnega popuščanja, značilne spremembe na EKG-ju (bradikardija, nizka napetost kompleksa QRS, negativni val T), povišane ravni CPK, AST in laktat dehidrogenaze (LDH). Poleg tega so značilne arterijska hipertenzija, izliv v plevralni, perikardialni in trebušni votlini. Možne so atipične različice kardiovaskularne okvare (z arterijsko hipertenzijo, brez bradikardije, s tahikardijo s krvnim popuščanjem);
• sindrom okvare prebavnega sistema: hepatomegalija, žolčna diskinezija, oslabljena motiliteta debelega črevesa, nagnjenost k zaprtju, zmanjšan apetit, atrofija želodčne sluznice;
• anemični sindrom: normokromna normocitna ali hipokromna anemija zaradi pomanjkanja železa ali makrocitna anemija zaradi pomanjkanja vitamina B12. Poleg tega poškodba trombocitne linije, značilna za hipotiroidizem, povzroči zmanjšanje agregacije trombocitov, kar v kombinaciji z znižanjem plazemskih ravni faktorjev VIII in IX ter povečano krhkostjo kapilar poslabša krvavitev;
• sindrom hiperprolaktinemičnega hipogonadizma: oligopsomenoreja ali amenoreja, galaktoreja, sekundarna policistična bolezen jajčnikov. Ta sindrom temelji na hiperprodukciji TRH s strani hipotalamusa med hipotiroksinemijo, kar spodbuja povečanje sproščanja ne le TSH, temveč tudi prolaktina s strani adenohipofize;
• obstruktivno-hipoksemični sindrom: sindrom spalne apneje (zaradi miksedematozne infiltracije sluznic in zmanjšane občutljivosti dihalnega centra), miksedematozna poškodba dihalnih mišic z zmanjšanjem dihalnega volumna z alveolarno hipoventilacijo (vodi do hiperkapnije do razvoja hipotiroidne kome).

[ 21 ]

Hipotiroidna ali miksedemska koma

To je nevaren zaplet hipotiroidizma. Njegovi vzroki so odsotnost ali nezadostno nadomestno zdravljenje. Razvoj hipotiroidne kome izzovejo ohlajanje, okužbe, zastrupitve, izguba krvi, hude sočasne bolezni in jemanje pomirjeval.

Manifestacije hipotiroidne kome vključujejo hipotermijo, bradikardijo, arterijsko hipotenzijo, hiperkapnijo, mucinozni edem obraza in okončin, simptome okvare osrednjega živčevja (zmedenost, letargija, stupor in morebitna zastajanje urina ali črevesna obstrukcija). Neposredni vzrok smrti je lahko srčna tamponada zaradi hidroperikarda.

[ 22 ]

Klasifikacija primarnega hipotiroidizma

Primarni hipotiroidizem je razvrščen glede na etiologijo. Obstajajo

Primarni hipotiroidizem zaradi uničenja ali pomanjkanja funkcionalne aktivnosti ščitničnega tkiva:

• kronični avtoimunski tiroiditis;
• kirurška odstranitev ščitnice;
• hipotiroidizem zaradi terapije z radioaktivnim jodom;
• prehodni hipotiroidizem pri subakutnem, poporodnem in nebolečem tiroiditisu;
• hipotiroidizem pri infiltrativnih in nalezljivih boleznih;
• ageneza in disgeneza ščitnice;

Primarni hipotiroidizem zaradi motene sinteze ščitničnih hormonov:

• prirojene okvare biosinteze ščitničnih hormonov;
• hudo pomanjkanje ali presežek joda;
• zdravilni in toksični učinki (antitiroidna zdravila, litijev perklorat itd.).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Diagnostika

Diagnoza primarnega hipotiroidizma vključuje postavitev diagnoze hipotiroidizma, določitev stopnje okvare in razjasnitev vzrokov primarnega hipotiroidizma.

Diagnoza hipotiroidizma in določitev stopnje poškodbe: ocena ravni TSH in prostega T4 _{z uporabo} zelo občutljivih metod.

Za primarni hipotiroidizem je značilno zvišanje ravni TSH in znižanje ravni prostega T4 _. Določanje ravni celotnega T4 ₍ tj. tako vezanega na beljakovine kot prostega biološko aktivnega hormona) ima manjšo diagnostično vrednost, saj je raven celotnega T v veliki meri odvisna od koncentracije transportnih beljakovin, ki ga vežejo.

Določanje ravni T3 _je prav tako neprimerno, saj se pri hipotiroidizmu poleg povišane ravni TSH in znižane ravni T4 lahko določi normalna ali celo rahlo povišana raven T3 _{zaradikompenzacijskega} pospeševanja periferne pretvorbe T4 _v aktivnejši hormon T3 _.

Pojasnitev vzrokov primarnega hipotiroidizma:

• Ultrazvok ščitnice;
• scintigrafija ščitnice;
• punkcijska biopsija ščitnice (po indikacijah);
• določanje protiteles proti tiroidni peroksidazi (če obstaja sum na avtoimunski tiroiditis).

Diferencialna diagnostika

Primarni hipotiroidizem najprej ločimo od sekundarnega in terciarnega. Vodilna vloga v diferencialni diagnostiki je določanje ravni TSH in T4 _. Pri bolnikih z normalnimi ali rahlo povišanimi ravnmi TSH se lahko opravi test TRH, ki omogoča razlikovanje primarnega hipotiroidizma (povišane ravni TSH kot odziv na uvedbo TRH) od sekundarnega in terciarnega (zmanjšan ali zakasnjen odziv na TRH).

CT in MRI lahko odkrijeta spremembe v hipofizi in hipotalamusu (običajno tumorje) pri bolnikih s sekundarnim ali terciarnim hipotiroidizmom.

Pri bolnikih s hudimi somatskimi boleznimi je treba primarni hipotiroidizem razlikovati od evtiroidnega sindroma, za katerega je značilno znižanje ravni T3 _, včasih pa tudi T4 _in TSH. Te spremembe se običajno razlagajo kot prilagoditvene, namenjene ohranjanju energije in preprečevanju katabolizma beljakovin v telesu v hudem splošnem stanju bolnika. Kljub znižani ravni TSH in ščitničnih hormonov nadomestno zdravljenje s ščitničnimi hormoni pri evtiroidnem sindromu ni indicirano.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Zdravljenje primarnega hipotiroidizma

Cilj zdravljenja hipotiroidizma je popolna normalizacija stanja: izginotje simptomov bolezni in vzdrževanje ravni TSH v normalnem območju (0,4-4 mIU/l). Pri večini bolnikov s primarnim hipotiroidizmom se to doseže s predpisovanjem T4 _v odmerku 1,6-1,8 mcg/kg telesne teže. Potreba po tiroksinu pri novorojenčkih in otrocih je zaradi povečane presnove ščitničnih hormonov bistveno večja.

Nadomestno zdravljenje primarnega hipotiroidizma se običajno izvaja vse življenje.

Pri bolnikih, mlajših od 55 let, ki nimajo srčno-žilnih bolezni, se T4 _predpisuje v odmerku 1,6-1,8 mcg/kg telesne teže. V primeru debelosti se odmerek T4 _izračuna na podlagi bolnikove "idealne" teže. Zdravljenje se začne s polnim odmerkom zdravila.

Bolniki, starejši od 55 let, in tisti s srčno-žilnimi boleznimi imajo povečano tveganje za neželene učinke T4 _. Zato jim je T4 predpisan _v odmerku 12,5–25 mcg/dan, odmerek zdravila pa se počasi povečuje, dokler se raven TSH ne normalizira (v povprečju je potreben odmerek 0,9 mcg/kg telesne teže). Če hipotiroidizma pri starejšem bolniku ni mogoče popolnoma kompenzirati, lahko raven TSH ostane znotraj 10 mIU/L.

Posebno pozornost je treba nameniti kompenzaciji hipotiroidizma med nosečnostjo. V tem obdobju se potreba po T4 _poveča v povprečju za 45–50 %, kar zahteva ustrezno korekcijo odmerka zdravila. Takoj po porodu se odmerek zmanjša na standardno vrednost.

Glede na visoko občutljivost možganov novorojenčka na pomanjkanje ščitničnih hormonov, kar posledično vodi v nepopravljiv upad inteligence, si je treba po najboljših močeh prizadevati za začetek zdravljenja prirojenega hipotiroidizma T4 _{že od} prvih dni življenja.

V veliki večini primerov je monoterapija z natrijevim levotiroksinom učinkovita.

Sintetični levorotacijski izomer tiroksina Bagotirox spodbuja rast in razvoj tkiv, povečuje potrebo tkiv po kisiku, spodbuja presnovo beljakovin, maščob in ogljikovih hidratov ter povečuje funkcionalno aktivnost srčno-žilnega in centralnega živčnega sistema. Terapevtski učinek se opazi po 7–12 dneh, v istem času učinek traja tudi po prekinitvi jemanja zdravila. Difuzna golša se zmanjša ali izgine v 3–6 mesecih. Tablete Bagotirox 50, 100 in 150 mcg so izdelane z uporabo lastniške tehnologije Flexidose, ki omogoča "korake odmerjanja" po 12,5 mcg.

Bolnikom, mlajšim od 55 let, ki nimajo srčno-žilnih bolezni, so predpisani:

• Natrijev levotiroksin peroralno 1,6–1,8 mg/kg 1-krat na dan zjutraj na tešče, dolgoročno (v veliki večini primerov – doživljenjsko).

Približni začetni odmerek za ženske je 75-100 mcg/dan, za moške pa 100-150 mcg/dan.

Predpisano bolnikom, starejšim od 55 let in/ali s srčno-žilnimi boleznimi.

• Natrijev levotiroksan peroralno 12,5–25 mcg enkrat na dan zjutraj na tešče, dolgoročno (vsaka 2 meseca je treba odmerek povečati za 25 mcg/dan, dokler se raven TSH v krvi ne normalizira ali dokler se ne doseže ciljni odmerek 0,9 mcg/kg/dan).

Če se pojavijo ali poslabšajo simptomi srčno-žilne bolezni, je treba terapijo prilagoditi v sodelovanju s kardiologom.

Če hipotiroidizma pri starejšem bolniku ni mogoče popolnoma kompenzirati, lahko raven TTT ostane znotraj 10 mIU/L.

Takoj po odkritju primarnega hipotiroidizma so novorojenčkom predpisani:

• Natrijev levotiroksin peroralno 10-15 mcg/kg enkrat na dan zjutraj na tešče, dolgo časa.

Otrokom so predpisani:

• Natrijev levotiroksin peroralno 2 mcg/kg (ali več, če je potrebno) enkrat na dan zjutraj na tešče, doživljenjsko.

S starostjo se odmerek levotiroksina na kg telesne teže zmanjšuje.

Starost	Dnevni odmerek, T4, mcg	Odmerek tiroksina glede na telesno težo, mcg/kg
1–6 mesecev	25–50	10–15
6–12 mesecev	50–75	6–8
1–5 let	75–100	5–6
6–12 let	100–150	4–5
Več kot 12 let	100–200	2–3

Hipotiroidna koma

Uspeh zdravljenja hipotiroidne kome je odvisen predvsem od njegove pravočasnosti. Bolnika je treba nemudoma hospitalizirati.

Kompleksno zdravljenje vključuje:

• dajanje ustreznega odmerka ščitničnih hormonov,
• uporaba glukokortikosteroidov
• boj proti hipoventilaciji in hiperkapniji;
• zdravljenje bolezni, ki so privedle do razvoja kome

Zdravljenje kome se začne z uvedbo glukokortikosteroidov; pri bolniku v komi je težko izključiti prisotnost Schmidtovega sindroma, pa tudi izvesti diferencialno diagnozo med primarnim in sekundarnim hipotiroidizmom. Kadar se hipotiroidizem kombinira z insuficienco nadledvične žleze, lahko uporaba samo ščitničnih hormonov izzove razvoj krize insuficience nadledvične žleze.

Hidrokortizon intravensko s curkom 50–100 mg 1–3-krat na dan (do največjega odmerka 200 mg/dan), do stabilizacije.

Natrijev levotiroksin 100–500 mcg (v 1 uri), nato 100 mcg/dan, dokler se stanje ne izboljša in bolnik lahko preide na dolgotrajno/dosmrtno peroralno jemanje zdravila v običajnem odmerku (če ni injekcijskih zdravil, se lahko tablete natrijevega levotiroksina dajejo v zdrobljeni obliki skozi želodčno sondo).

+

• Dekstroza, 5 % raztopina, intravensko kapalno 1000 ml/dan, dokler se stanje ne stabilizira oz.
• Natrijev klorid. 0,9 % raztopina intravensko s kapalno injekcijo do 1000 ml/dan, dokler se stanje ne stabilizira.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Ocena učinkovitosti zdravljenja primarnega hipotiroidizma

Učinkovitost zdravljenja se ocenjuje s spremljanjem ravni TSH, ki mora biti v normalnem območju (0,4–4). V zadnjem času so se pojavila poročila, da je optimalna raven TSH 0,5–1,5 mIU/L, kar opazimo pri večini zdravih ljudi. Po predpisanju celotnega nadomestnega odmerka natrijevega levotiroksinata se ustreznost terapije oceni po 2–3 mesecih. Pri normalni ravni TSH je priporočljiva ponovna kontrola po 4–6 mesecih zaradi možnosti povečanja očistka natrijevega levotiroksinata po doseganju evtiroidnega stanja, kar bo zahtevalo povečanje odmerka zdravila. Nato se raven TIT določa letno.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Zapleti in stranski učinki zdravljenja primarnega hipotiroidizma

Preveliko odmerjanje natrijevega levotiroksina, ki vodi do razvoja subklinične tirotoksikoze, je nevarno predvsem zaradi dveh zapletov - miokardne distrofije z razvojem atrijske fibrilacije in osteopeničnega sindroma.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Napake in neupravičena imenovanja

Pozna diagnoza hipotiroidizma in neustrezno zdravljenje sta polna resnih zapletov; nezadosten odmerek natrijevega levotiroksina poveča tveganje za razvoj in napredovanje koronarne srčne bolezni zaradi dislipidemije, pa tudi za reproduktivno disfunkcijo pri mladih ženskah in depresijo.

Uporaba natrijevega levotiroksina pri Wilsonovem sindromu (prisotnost kliničnih znakov hipotiroidizma ob normalnih laboratorijskih parametrih delovanja ščitnice) je neupravičena. Simptomi hipotiroidizma so nespecifični in so pogosto lahko posledica drugih vzrokov, zlasti zmanjšane aktivnosti spolnih žlez pri ženskah med menopavzo. Pri veliki večini bolnic je v tem primeru zdravljenje z natrijevim levotiroksinom neučinkovito, včasih opaženo izboljšanje stanja pa je kratkotrajno in ga pojasnjuje "placebo učinek".

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Napoved

V veliki večini primerov hipotiroidizma je prognoza ugodna. Odvisna je od trajanja hipotiroidizma (pri dolgotrajnem hipotiroidizmu postanejo srčno-žilne bolezni pomembne za prognozo bolnikov zaradi pospešenega razvoja ateroskleroze), ustreznosti terapije in razvoja zapletov (predvsem hipotiroidne kome). Tudi pri zgodnjem zdravljenju je stopnja umrljivosti zaradi hipotiroidne kome 50 %.