Vzroki in patogeneza panhipopituitarizma

Hormonska pomanjkljivost hipotalamo-adenohipofiznega sistema se razvije zaradi infekcijskih, toksičnih, žilnih (na primer pri sistemskih kolagenskih boleznih), travmatskih, tumorskih in alergijskih (avtoimunskih) lezij sprednjega režnja hipofize in/ali hipotalamusa.

Podoben klinični sindrom se pojavi tudi kot posledica obsevanja in kirurške hipofizektomije. Vsaka okužba in zastrupitev lahko povzročita disfunkcijo hipotalamus-adenohipofiznega sistema. Tuberkuloza, malarija in sifilis so v nedavni preteklosti pogosto povzročali destruktivne procese v hipotalamusu in hipofizi s poznejšim razvojem Simmondsovega sindroma. Zmanjšanje splošne incidence teh kroničnih okužb je zmanjšalo njihovo vlogo pri nastanku hipotalamus-hipofizne insuficience.

Bolezni lahko predhodijo gripa, encefalitis, tifus, griža, gnojni procesi v različnih organih in tkivih s trombemboličnimi zapleti in nekrozo hipofize, kraniocerebralna travma, ki jo spremljajo intracerebralne krvavitve v hipotalamusu ali hipofizi z nastankom cist kot posledica resorpcije hematoma. Razvoj hipopituitarizma lahko temelji na glivičnih okužbah, hemokromatozi, sarkoidozi, primarnih in metastatskih tumorjih.

Eden najpogostejših vzrokov bolezni pri ženskah je splav in zlasti porod, zapleten z eklampsijo v zadnjih mesecih nosečnosti, sepso, trombembolijo, obsežno (700-1000 ml) izgubo krvi, ki vodi do motenega krvnega obtoka v hipofizi, angiospazmov, hipoksije in nekroze. Ponavljajoče se in pogoste nosečnosti ter porodi kot dejavniki funkcionalnega stresa hipofize lahko prispevajo k razvoju hipopituitarizma. V zadnjih letih je hipotalamo-hipofizna insuficienca pri ženskah s hudo toksikozo v drugi polovici nosečnosti v nekaterih primerih povezana z razvojem avtoimunskih procesov (avtoagresija). Dokaz za to je odkrivanje avtoprotiteles proti ekstraktu sprednje hipofize.

Čeprav redko, se lahko ishemične spremembe v njem pojavijo tudi pri moških po krvavitvah iz prebavil in nosu ter kot posledica sistematičnega, dolgotrajnega darovanja.

Pri številnih bolnikih vzroka hipopituitarizma ni mogoče ugotoviti (idiopatski hipopituitarizem).

Ne glede na naravo škodljivega dejavnika in naravo destruktivnega procesa, ki na koncu vodi v atrofijo, gubanje in sklerozo hipofize, je patogenetska osnova bolezni pri vseh kliničnih variantah hipotalamo-hipofizne insuficience zmanjšanje ali popolno zaviranje proizvodnje adenohipofiznih tropnih hormonov. To ima za posledico sekundarno hipofunkcijo nadledvične žleze, ščitnice in spolnih žlez. V redkih primerih sočasne vpletenosti zadnjega režnja ali stebla hipofize v patološki proces je možno zmanjšanje ravni vazopresina z razvojem diabetesa insipidusa. Upoštevati je treba, da lahko sočasno zmanjšanje ACTH in kortikosteroidov, antagonistov vazopresina v povezavi z presnovo vode, izravna in ublaži klinične manifestacije pomanjkanja vazopresina. Vendar pa je pri bolnikih s Sheehanovim sindromom in v odsotnosti kliničnih znakov diabetesa insipidusa opaženo zmanjšanje njegove aktivnosti kot odziv na osmolarno obremenitev. Na ozadju nadomestnega zdravljenja s kortikosteroidi je možna manifestacija diabetesa insipidusa. Glede na lokalizacijo, obseg in intenzivnost destruktivnega procesa, enotnega, popolnega (panhipopituitarizem) ali delnega, je ob ohranjeni proizvodnji enega ali več hormonov možna izguba ali zmanjšanje nastajanja hormonov v hipofizi. Zelo redko, zlasti pri sindromu praznega turškega sedla, lahko pride do izolirane hipofunkcije enega od tropnih hormonov.

Zmanjšanje proizvodnje rastnega hormona in posledično njegov univerzalni učinek na sintezo beljakovin vodi v progresivno atrofijo gladkih in skeletnih mišic ter notranjih organov (splanhnomikoza). Obstaja prepričanje, da je vpletenost hipotalamičnih jeder v patološki proces tista, ki določa hitrost razvoja in resnost izčrpanosti.

Okvara sinteze prolaktina vodi v agalakcijo. Poleg tega se lahko posttravmatski hipotalamični panhipopituitarizem z izgubo faktorja, ki zavira prolaktin, kombinira z visokimi ravnmi prolaktina. Pri malignih prolaktinomih opazimo hiperprolaktinemijo in hipopituitarizem.

Prehodni ali vztrajni hipopituitarizem, delni ali popolni, lahko oteži kirurško ali radioterapijsko zdravljenje tumorjev hipofize in hipotalamusa. Včasih se izvede tudi operacija hipofizektomije za zaviranje kontrainsularnih hormonov pri bolnikih s hudo, progresivno diabetično retinopatijo, ki jim grozi izguba vida.

Patološka anatomija

Panhipopituitarizem se razvije, ko je poškodovanih vsaj 90–95 % tkiva hipofize. Redko ga povzroči aplazija hipofize zaradi prirojene odsotnosti organa ali okvare v nastanku Rathkejevega žepa. Včasih manjka le sprednji reženj žleze. Njegova prirojena atrofija se najpogosteje pojavi zaradi stiskanja hipofize s cisto iz Rathkejevega žepa.

Akutno vnetje hipofize (gnojni hipofizitis) kot vzrok panhipopituitarizma nastane zaradi sepse ali okužbe iz sosednjih območij. V teh primerih se lahko razvijejo abscesi, ki uničijo hipofizo. Eden redkih vzrokov panhipopituitarizma je limfoidni hipofizitis z masivno limfoidno infiltracijo žleze in zamenjavo tkiva hipofize z limfoidnim tkivom, kar se lahko kombinira z avtoimunskimi boleznimi drugih endokrinih organov.

Granulomatozne lezije hipofize različnih etiologij pogosto spremlja hipopituitarizem zaradi uničenja tkiva hipofize. Tuberkuloza tega endokrinega organa se pojavi med diseminacijo procesa, patološke spremembe v njem pa so značilne za tuberkulozo katere koli lokalizacije. Sifilis hipofize se razvije bodisi kot proces difuznega brazgotinjenja bodisi kot gumatozni proces, ki uničuje žlezno tkivo.

Možni vzroki panhipopituitarizma so hipotalamična insuficienca zaradi sifilitične poškodbe, sarkoidoza, gigantocelični granulomi, supraselarne metastaze (pinealni germinom in drugi tumorji).

Pri generalizirani hemokromatozi in hemosiderozi se železo odlaga v parenhimskih celicah hipotalamusa in hipofize, čemur sledi uničenje teh celic in razvoj fibroze, najpogosteje v sprednjem delu hipofize. Pri histiocitozi se v obeh režnjih hipofize pogosto nahajajo depoziti X-ksantoma in infiltrati histiocitnih celic. Povzročajo uničenje žleznih celic.

Kronično insuficienco hipofize lahko povzroči funkcionalno neaktivni kromofobni adenom hipofize, intraselarne in ekstraselarne ciste, tumorji: kraniofaringiom, gliom hipotalamusa ali optične hiazme, supraselarni meningiom, angiom hipofiznega stebla itd. V vseh teh primerih je lahko tromboza portalnih žil glavni vzrok za uničenje tkiva hipofize. Uničenje infundibuluma vodi v popolno nekrozo sprednjega režnja hipofize. Vzrok nekroze adenohipofize pri Sheehanovem sindromu je okluzivni spazem arteriol na mestu njihovega vstopa v sprednji reženj; traja 2-3 ure, med katerim pride do nekroze hipofize. Obnovitev pretoka krvi skozi žile infundibuluma ne obnovi krvnega obtoka skozi portalne žile, poškodovane zaradi ishemije. Sindrom intravaskularne koagulacije, ki pogosto spremlja poporodno krvavitev, vodi do tromboze pasivno raztegnjenih žil in do nekroze pomembnega dela hipofize, predvsem osrednjega dela. Na tem mestu se pojavi brazgotina, ki kalcificira in celo osificira.

Sindrom familiarnega hipopituitarizma, povezan s povečano sella turcico in sindromom "prazne sella turcice", se pojavi kot posledica tumorja hipofize, prisotnega v otroštvu, ki je sčasoma doživel spontano regresijo, vendar je povzročil nepopravljivo kompresijo in atrofijo adenohipofize.

Pri ljudeh, ki so umrli zaradi odpovedi hipofize, najdemo od 1-2 do 10-12 % intaktnega tkiva hipofize. V nevrohipofizi opazimo izrazito subkapsularno atrofijo in brazgotinske spremembe. V hipotalamusu (v posteriornem, supraoptičnem in paraventrikularnem jedru) se sčasoma razvijejo atrofične spremembe, v subventrikularnih jedrih pa nevronska hipertrofija. V notranjih organih (v srcu, jetrih, vranici, ledvicah, ščitnici, spolnih žlezah in nadledvičnih žlezah) se pojavijo atrofične spremembe, včasih z izrazito fibrozo.