Wegenerjeva granulomatoza: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Wegenerjeva granulomatoza (sin.: gangrenozni granulom, centrofacialni granulom) je huda, spontano nastala avtoimunska granulomatozna bolezen, katere osnova je nekrotični vaskulitis s poškodbo majhnih žil zgornjih dihal, zlasti sluznice nosne votline in ledvic.

Epidemiologija Wegenerjeve granulomatoze

Wegenerjeva granulomatoza je precej redka, pojavlja se enako pri moških in ženskah (povprečna starost je 25–45 let). Incidenca je 0,05–3 na 100.000 ljudi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vzroki Wegenerjeve granulomatoze

Vzrok Wegenerjeve granulomatoze ostaja neznan.

Wegenerjeva granulomatoza je povezana z vaskulitisom, povezanim z ANCA, zato lahko odkrivanje ANCA v krvnem serumu, ki služijo kot patogenetski dejavniki bolezni, štejemo za specifičen označevalec te bolezni. Bolezen moti procese regulacije proizvodnje citokinov (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

Patomorfološke spremembe predstavlja fibrinoidna nekroza žilne stene z razvojem perivaskularne levkocitne infiltracije okoli nekrotičnih žarišč in posledično tvorbo granulomov, ki vsebujejo makrofage, limfocite in ogromne večjedrne celice.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologija Wegenerjeve granulomatoze

Najdemo dve vrsti sprememb: nekrotični granulom in nekrotični vaskulitis. Granulom je nekrotično žarišče različnih velikosti, obdano s polimorfonuklearnim infiltratom, ki vsebuje nevtrofilne granulocite, limfocite in plazemske celice, občasno pa tudi eozinofilne granulocite. Epiteloidnih celic je malo ali jih sploh ni. Najdemo večjedrne velikanske celice tipa tujka. Nekrotični vaskulitis prizadene majhne arterije in vene, v katerih se zaporedoma razvijejo alterativne, eksudativne in proliferativne spremembe. Značilna je fibrinoidna nekroza žilnih sten, ki so infiltrirane predvsem z nevtrofilnimi granulociti z razpadom jedra ("jedrski prah"). Uničenje sten lahko spremlja tromboza žile z nastankom akutnih, včasih rupturirajočih anevrizem, kar vodi do krvavitev. Pri Wegenerjevi granulomatozi so še posebej pogosti mikrocirkulacijski vaskulitisi, predvsem produktivne narave, lokalizirani v ledvicah, pljučih in podkožnem maščevju. V koži se določi nekrotični vaskulitis s trombozo in centralno ulceracijo, vključno z žarišči purpure. Na območju ulcerativnih lezij, kožnih in podkožnih bezgavk se običajno nahajajo nekrotični granulomi in nekrotični vaskulitis. Proliferacija notranje obloge krvnih žil lahko povzroči obliteracijo njihovih lumnov.

Bolezen se razlikuje od nodularnega periarteritisa, pri katerem so prizadete tudi arterije in vene, predvsem srednjega kalibra, in opazimo nekrotične granulomatozne spremembe. Vendar pa so pri Wegenerjevi granulomatozi majhne arterije in vene bolj prizadete kot pri periarteritisu, granulomi pa so vedno podvrženi nekrozi. V zgodnjih fazah je ti dve bolezni zelo težko razlikovati; kasneje, pri Wegenerjevi granulomatozi, običajno najdemo granulome z eozinofilnimi granulociti, pa tudi epitelioidne in velikanske celice, ki se nahajajo radialno okoli območja nekroze.

Histogeneza Wegenerjeve granulomatoze

Večina avtorjev povezuje patogenezo Wegenerjeve granulomatoze z imunskimi motnjami, ki vodijo do hiperergične žilne reakcije, kar dokazuje odkrivanje fiksnih imunskih kompleksov (IgG) in komponent komplementa (C3) v lezijah, zlasti v ledvicah, z uporabo imunofluorescenčne metode. Ob bazalnih membranah so našli granularne usedline, ki so imunski kompleksi. Z elektronsko mikroskopijo so subepidermalno odkrili komplekse antigen-protitelo. SV Gryaznov in sodelavci (1987) menijo, da je pri tej bolezni spremenjena antibakterijska obramba, verjetno zaradi okvare nevtrofilcev, kar prispeva k razvoju okužbe. Odkrili so citofilna avtoprotitelesa proti citoplazemskim strukturam nevtrofilnih granulocitov (ANCA) in v manjši meri monocitov, ki so prej veljala za specifična za to bolezen; vendar je njihova specifičnost trenutno pod vprašajem, saj so ta protitelesa odkrita tudi pri drugih vaskulitisih (Takayasujev arteritis, Kawasakijev arteritis itd.).

Simptomi Wegenerjeve granulomatoze

Pogosteje se razvije pri odraslih, lahko pa se pojavi tudi pri otrocih. Razlikujemo med generalizirano, mejno in lokalizirano (maligni granulom obraza) obliko. Nekateri avtorji menijo, da je lokalizirana oblika samostojna bolezen. Pri generalizirani obliki se poleg nekrotičnih lezij sluznice nosu, sinusov in zgornjih dihal, ki vodijo do obsežnega uničenja, pojavijo tudi spremembe v notranjih organih (pljuča, ledvice, črevesje), ki jih povzroča poškodba majhnih arterij in ven. V pljučih najdemo kalcificirana žarišča, v ledvicah pa fokalni ali difuzni glomerulonefritis. Pri mejni obliki opazimo hude pljučne in zunajpljučne (vključno s kožo) spremembe, vendar brez izrazite okvare ledvic. Pri lokalizirani obliki prevladujejo kožne spremembe z izrazitim uničenjem obraznih tkiv.

Glavni klinični simptomi Wegenerjeve granulomatoze vključujejo ulcerozno-nekrotične spremembe v zgornjih dihalih (ulcerozno-nekrotični rinitis, laringitis, sinusitis), sapniku in bronhih ter poškodbe pljuč in ledvic.

Dolgo časa je veljalo prepričanje, da so patološke spremembe v srcu pri Wegenerjevi granulomatozi precej redke in ne vplivajo na prognozo. To je posledica blagega ali asimptomatskega poteka srčne okvare. Za Wegenerjevo granulomatozo je torej značilen asimptomatski potek koronarnega arterijitisa; opisani so bili primeri razvoja nebolečega miokardnega infarkta. Vendar pa je bilo dokazano, da se poškodba koronarnih arterij pojavi pri 50 % bolnikov (glede na serijo obdukcij). Tipičnija posledica koronarnega arterijitisa je lahko dilatativna kardiomiopatija (DCM). Občasno opazimo granulomatozni miokarditis, okvare zaklopk in perikarditis, kar je mogoče pojasniti s prizadetostjo majhnih areol zaklopnega aparata in perikarda. Arterijska hipertenzija se opazi pri bolnikih z generalizirano različico bolezni, pri kateri so v patološki proces vključene tudi ledvice.

Koža je v proces sekundarno vključena pri približno 50 % bolnikov. Pojavijo se obsežne ulcerozno-nekrotične lezije osrednjega dela obraza kot posledica širjenja procesa iz nosne votline; ulcerozne lezije ustne sluznice; predvsem v poznih fazah procesa se lahko pojavijo polimorfni izpuščaji: petehije, ekhimoze, eritemato-papularni, nodularno-nekrotične elemente, ulcerozno-nekrotične lezije, kot je gangrenozna pioderma na trupu in distalnih delih okončin. Prognoza je neugodna. Opisan je razvoj generaliziranega tumorskega procesa v obliki maligne histiocitoze na ozadju imunosupresivne terapije bolezni.

Podobne kožne lezije, vendar običajno brez hemoragične komponente, lahko opazimo pri tako imenovanem granulomatoznem limfomatoidu, ki se od Wegenerjeve granulomatoze razlikuje po prevladujoči lezi pljuč brez sprememb v zgornjih dihalnih poteh in morebiti ledvicah, povečanem tveganju za razvoj limfomov in prisotnosti atipičnih limfocitov v polimorfnih infiltratih.

Wegenerjeva klasifikacija granulomatoze

Glede na klinično sliko ločimo lokalizirane (izolirana poškodba ORL organov, oči), omejene (sistemske manifestacije brez glomerulonefritisa) in generalizirane oblike. Leta 1976 je bila predlagana klasifikacija ELK (De Remee R. et al.), po kateri ločimo "nepopolne" (izolirana poškodba ORL organov ali pljuč) in "popolne" (poškodba dveh ali treh organov: E - ORL organi, L - pljuča, K - ledvice) različice.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnoza Wegenerjeve granulomatoze

Laboratorijski podatki ne kažejo nobenih nepravilnosti, specifičnih za Wegenerjevo granulomatozo.

• Klinični krvni test (blaga normokromna anemija, nevtrofilna levkocitoza, trombocitoza, povečana ESR).
• Biokemija krvi (povišane ravni C-reaktivnega proteina, ki so povezane s stopnjo aktivnosti bolezni).
• Imunološka študija (odkrivanje ANCA v krvnem serumu).

Za morfološko potrditev diagnoze Wegenerjeve granulomatoze se bolnikom prikaže biopsija sluznice zgornjih dihal, pljučnega tkiva (odprtega ali transbronhialnega), periorbitalnega tkiva in v redkejših primerih biopsija ledvic.

Za diagnozo Wegenerjeve granulomatoze se uporabljajo naslednja klasifikacijska merila, ki so jih predlagali R. Leavitt in sodelavci (1990):

• vnetje nosu in ust (razjede v ustih, gnojen ali krvav izcedek iz nosu);
• odkrivanje vozličkov, infiltratov ali votlin na rentgenskem posnetku prsnega koša;
• mikrohematurija (>5 rdečih krvničk v vidnem polju) ali kopičenje rdečih krvničk v usedlini urina;
• biopsija - granulomatozno vnetje v arterijski steni ali v perivaskularnem in ekstravaskularnem prostoru.

Prisotnost dveh ali več meril nam omogoča postavitev diagnoze Wegenerjeve granulomatoze (občutljivost - 88 %, specifičnost - 92 %).

[ 15 ]

Zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze

Monoterapija z glukokortikoidi se pri Wegenerjevi granulomatozi ne uporablja. Priporočljiva je kombinirana uporaba glukokortikoidov in peroralnega ciklofosfamida. Zdravljenje s ciklofosfamidom je treba nadaljevati vsaj 1 leto po doseganju remisije zaradi potrebe po spremljanju neželenih učinkov (pljučni infekcijski zapleti in rak mehurja). Metotreksat in mikofenolat mofetil se lahko uporabljata pri bolnikih brez hitro napredujočega nefritisa in hude okvare pljuč [z intoleranco na ciklofosfamid (ciklofosfamid) za vzdrževanje remisije]. V hujših primerih je predpisana pulzna terapija s ciklofosfamidom in glukokortikoidi ter plazmafereza.

Za vzdrževanje remisije Wegenerjeve granulomatoze v omejenih oblikah in v zgodnji fazi bolezni ter za preprečevanje infekcijskih zapletov je predpisan kotrimoksazol (sulfametoksazol + trimetoprim).

Prognoza Wegenerjeve granulomatoze

Brez terapije je povprečno preživetje bolnikov 5 mesecev. Zdravljenje samo z glukokortikoidi podaljša pričakovano življenjsko dobo na 12 mesecev. Pri predpisovanju kombinacij glukokortikoidov in ciklofosfamida ter pri izvajanju plazmafereze pogostost poslabšanj ne presega 39 %, umrljivost je 21 %, petletno preživetje pa 70 %.

Zgodovina problema

Bolezen je kot samostojno nozološko obliko opredelil F. Wegener v zgodnjih tridesetih letih prejšnjega stoletja. Leta 1954 sta G. Godman in W. Churg predlagala diagnostično triado za to bolezen (pljučni in sistemski vaskulitis, nefritis, nekrotizirajoča granulomatoza dihal).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]