Zdravila za preprečevanje tromboze in izboljšanje reologije krvi

Pri preprečevanju nastanka več mikrotrombov med šokom in njihovega uničenja se lahko uporabijo različni farmakološki pristopi, ki uporabljajo zdravila, ki preprečujejo nastanek trombov in izboljšujejo reologijo krvi:

• odprava sistemskih hemodinamskih in mikrocirkulacijskih motenj z uporabo vazoaktivnih in inotropnih sredstev;
• ukrepi za izboljšanje reologije krvi z uporabo racionalne infuzijske terapije in zdravil, ki obnavljajo elastičnost eritrocitnih membran (trental ali pentoksifilin);
• preprečevanje agregacije trombocitov in nastajanja začetnih "belih" trombov v majhnih arterijskih žilah s poznejšim začetkom koagulacijske kaskade;
• zaviranje nastajanja trombov po aktivaciji sistemske koagulacijske kaskade;
• aktivacija fibrinolize z namenom raztapljanja novo nastalih krvnih strdkov (fibrinolizin, streptokinaza, streptodekaza, urokinaza itd.) ali, nasprotno, zaviranje fibrinolize, kadar je ta generalizirana pri nekaterih bolnikih s travmatskim šokom in sepso (aminokaprojska kislina, amben, kontrakal itd.).

Večina naštetih pristopov je tradicionalnih, dobro razvitih v praksi zdravljenja šoka, imajo svoje hemoreološke indikacije in so navedeni v ustreznih poglavjih. Zato je v tem razdelku priporočljivo, da se osredotočimo na obravnavo splošnega pristopa k preprečevanju nastanka trombov pri šoku z uporabo farmakoloških sredstev, ki vplivajo na profazo strjevanja krvi. Prav ta raven preprečevanja koagulacijskih zapletov – pojav, nastanek in rast "belih arterijskih trombov" – pritegne največjo pozornost raziskovalcev.

Za različne vrste šoka so značilne različne in pogosto večsmerne motnje strjevanja krvi s poslabšanjem njene reologije. Za septični, endotoksinski, opeklinski, travmatični in hemoragični tip šoka je najbolj značilen nastanek več mikrotrombov v najmanjših žilah, ki ga povzročajo motnje sistemske hemodinamike, vazospazmi in motnje mikrocirkulacije, zgoščevanje krvi, nastanek blata, zmanjšana elastičnost eritrocitnih membran ter številni splošni in lokalni dejavniki (avtokoidi), ki sprožijo lokalne spremembe koagulacijske hemostaze in vključitev profaze strjevanja krvi.

V shematični (skrajšani) obliki sta začetna faza hemokoagulacije in mehanizem lokalne homeostaze hemokoagulacije predstavljena na naslednji način.

Začne se z aktivacijo membranske fosfolipaze A2 kot posledica vpliva kombinacije škodljivih dejavnikov (neposredna poškodba membrane, hipoksija, lipidna peroksidacija, vpliv endogenih kemičnih dejavnikov itd.). Zaradi razgradnje membranskih fosfolipidov se sproščajo neesterificirane dolgoverižne maščobne kisline, med katerimi je kot začetni substrat najpomembnejša arahidonska kislina. Njena transformacija (kaskada arahidonske kisline) poteka preko lipoksigenazne (sinteza levkotrienov) in ciklooksigenazne (sinteza prostaglandinov, tromboksanov, prostaciklina) poti.

Nastali levkotrieni (B4, C4, E4, D4 itd.) – snovi z izjemno visoko biološko aktivnostjo, med katere spada tudi počasi reagirajoča snov anafilaksije – imajo velik pomen pri sprožanju lokalnih žilnih, vnetnih in imunskih reakcij, vključno z avtoimunskimi procesi. Levkotrieni povzročajo motnje mikrocirkulacije, povečano strjevanje krvi, sproščanje avtolitičnih lizosomskih encimov in sproščanje faktorja, ki zavira kontraktilnost miokarda in bronhialni krč, v kri.

Zaradi svoje sposobnosti krčenja gladkih mišic levkotrieni pomembno vplivajo na sistemsko hemodinamiko, koronarne žile in miokard, saj imajo močan koronarni konstriktor in negativni inotropni učinek, ki ga spremlja zmanjšanje srčnega iztisa in igra pomembno vlogo pri razvoju hipotenzije.

Zmanjšan srčni izpust in hipotenzivni odziv na levkotriene sta povezana z oslabitvijo srčne mišice in omejitvijo venskega vračanja v srce. Pomembnega pomena pri omejevanju venskega vračanja je sposobnost levkotrienov, da povečajo prepustnost žilne stene in povzročijo ekstravazacijo plazme. Levkotrieni veljajo za pomembne pri patogenezi miokardnega infarkta.

Pri anafilaktičnem in septičnem (endotoksičnem) šoku se njihova vloga očitno še poveča, kar dokazuje sposobnost levkotrienov, da se med alergijskimi reakcijami kopičijo v znatnih količinah v plazmi in povzročajo spremembe v sistemskem pretoku krvi, značilne za anafilaktični šok, ter zaščitni učinki zaviralcev levkotrienskih receptorjev in zaviralcev lipoksigenaze. Razvoj selektivnih zaviralcev levkotrienskih receptorjev poteka precej intenzivno in je obetavna smer znanosti. Na tem področju je že dosežen določen uspeh in učinkovitost takšnih zaviralcev pri miokardni ishemiji, endotoksinu in hemoragičnem šoku je bila eksperimentalno potrjena. Vendar pa bo verjetno trajalo še nekaj let, preden bo ta smer klinično uveljavljena.

Če v venskih žilah trombi nastajajo z enakovredno udeležbo trombocitov in plazemskih koagulacijskih faktorjev, so v arterijah trombociti glavni pobudniki procesa. Vsebujejo ADP, Ca2+, serotonin, fosfolipide, encime za sintezo prostaglandinov in tromboksana, trombostenin (tako kot mišični aktomiozin zagotavlja kontraktilno sposobnost teh celic), trombogeni rastni faktor epitelija in mišičnih celic žilne stene ter številne druge snovi. Humoralna regulacija funkcij trombocitov se izvaja preko specializiranih receptorjev njihovih membran (alfa2- in beta2-adrenoreceptorji, receptorji za histamin in serotonin, acetilholin, tromboksan, adenozin in številni drugi). Posebna lastnost trombocitov je visoka afiniteta do kolagena in drugih subendotelijskih elementov žilne stene, do neomočljivih in negativno nabitih površin. Ta lastnost daje trombocitom izjemno sposobnost adhezije (prilepitve) na del žile s poškodovanim endotelijem, ki ima veliko možnosti za poškodbo med šokom. V tem primeru se trombociti razprostrejo in sprostijo psevdopodije, ki se lahko oprimejo drug drugega in žilne stene. Prepustnost membrane se poveča, iz trombocitov pa se sprostijo ADP, serotonin, tromboksan in nekateri koagulacijski faktorji, adsorbirani na površini trombocita. Te snovi interagirajo z ustreznimi receptorji na membrani in s sodelovanjem kalcijevih ionov povzročijo agregacijo (sprva reverzibilno). Proces postane samoodržen, kar olajšajo humoralni regulatorni dejavniki; drugi dejavniki pa ga lahko ustavijo in celo obrnejo, kar povzroči deagregacijo.

Z prevlado vplivov in pogojev, ki tvorijo trombe, se adhezijska in reverzibilna agregacijska faza nadomesti s tretjo fazo - ireverzibilno agregacijo, ki se izvaja s sodelovanjem trombostenina in vodi do zožitve strdka; reakcija krepitve agreganta in zožitve se pojavi tudi s sodelovanjem Ca+, ATP in vodi do nastanka belega tromba.

Ciklooksigenazna pot pretvorbe arahidonske kisline v trombocitih, žilnih endotelijskih celicah in drugih tkivih zagotavlja lokalno (razpolovna doba metabolitov je zelo kratka) koagulacijsko homeostazo, saj med to presnovo nastajajo močne pro- in antiagregacijske snovi. Glavni dejavnik, ki aktivira agregacijo trombocitov v ciklooksigenazni verigi reakcij, je tromboksan A2, njegov nič manj močan antagonist pa je prostaciklin, ki ga proizvajajo endotelijske celice in v manjši meri prostaglandini serije E in G. Nazadnje na agregacijo trombocitov močno vplivajo dodatni lokalni in sistemski humoralni dejavniki.

Aktivatorji in zaviralci agregacije trombocitov

Iniciatorji in aktivatorji agregacije trombocitov	Zaviralci agregacije trombocitov
Kolagen	-
ADP	Adenozin in njegovi stabilizatorji
Norepinefrin (preko alfa2 receptorjev)	Alfa-adrenergični blokatorji
Serotonin	Antiserotoninski pripravki
Histamin	Antihistaminiki
Trombin	Heparin
Ca2+	Antagonisti Ca2+
CGMP - njegovi induktorji (acetilholin?) in stabilizatorji	CAM - njeni induktorji (preko beta-adrenergičnih receptorjev) in stabilizatorji (zaviralci fosfodiesteraze)
Arahidonska kislina	Dekstrani, albumin
Tromboksan A2	Prostaciklin I2

Farmakološki posegi v začetni fazi nastajanja tromba pri šoku in akutnih ishemičnih procesih v srcu in možganih kažejo na naslednjo možnost:

1. zaviranje začetnih reakcij (popolnih in delnih) kaskade arahidonske kisline;
2. zaviranje določene reakcije sinteze tromboksana;
3. blokada receptorjev za levkotriene in tromboksane v trombocitih, gladkih mišicah in drugih celicah;
4. uporaba snovi, ki modulirajo agregacijo trombocitov, tj. na druge načine oslabijo reakcijo slednjih na vpliv začetnih dejavnikov (kolagen, tromboksan A2, levkotrieni itd.).

Izvajanje naštetih načinov za odpravo motenj reoloških lastnosti krvi omogoča rešitev glavne taktične naloge: zaščititi receptorje agregacije in adhezije trombocitov pred učinkom aktivatorjev ali zavirati znotrajcelične mehanizme sinteze teh receptorjev. Zaviranje začetnih reakcij kaskade arahidonske kisline je mogoče doseči z zaščito receptorjev trombocitov, ki reagirajo na polimerne aktivatorje, z uporabo nizkomolekularnih dekstranov, katerih molekule tekmujejo s fibrinom, kolagenom, agregiranim imunoglobulinom (IgE) in komponentami sistema komplementa.

Z maskiranjem receptorjev na membrani trombocitov in tekmovanjem z veliko dispergiranimi beljakovinami na površini eritrocitov jih nizkomolekularni dekstrani izpodrinejo in uničijo mostove med celicami. To je posledica dejstva, da dekstrani, ki obdajajo žilni endotelij in površino celičnih elementov krvi, povečajo njihov negativni naboj in s tem okrepijo antiagregacijske lastnosti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dekstrani

Nizkomolekularni dekstrani zmanjšujejo agregacijo trombocitov, ki jo povzročata kolagen in ADP, ter aktivacijski učinek trombina na trombocite, zavirajo rast začetnega belega trombocitnega tromba, izboljšujejo pretok krvi, zmanjšujejo pooperativno povečanje vsebnosti fibrinogena v plazmi ter spreminjajo strukturo in stabilnost fibrina.

Intravenske infuzije dekstranov pri travmi in šoku ne le zmanjšajo agregacijo in adhezijo trombocitov, temveč tudi mobilizirajo endogeni heparin, s čimer spodbujajo nastanek rahlega in slabo reverzibilnega krvnega strdka, ki ga fibrinolitiki zlahka lizirajo. Antitrombinska aktivnost nizkomolekularnih dekstranov je povezana z njihovim specifičnim učinkom na strukturo in delovanje faktorja strjevanja krvi VIII. Faktor VIII (antihemofilni globulin), velika molekula s kompleksno strukturo in funkcijo, sodeluje pri agregaciji trombocitov in stabilnosti nastalega strdka. Dekstrani vplivajo na delovanje faktorja VIII, s čimer upočasnijo agregacijo trombocitov in zmanjšajo stabilnost strdka.

Dekstrani z nizko molekulsko maso niso pravi antikoagulanti in njihov korektivni učinek pri hemoreoloških motnjah je povezan predvsem s hemodilucijo, obnavljanjem volumna plazme v krvnem obtoku in izboljšanjem pretoka krvi v mikrocirkulacijskem sistemu.

Sposobnost dekstranov za izboljšanje pretoka krvi pri hemodinamskih motnjah (šok, izguba krvi) je posledica kompleksa dejavnikov. Pojav visoke prehodne koncentracije polimera v krvi ne vodi le do "neposredne hemodilucije", temveč ustvarja tudi pogoje za pretok tekočine v krvni obtok iz intersticijskega prostora in posledično uravnoteženje osmotskega učinka dekstrana. Posledica hemodilucije je zmanjšanje viskoznosti krvi, povečanje venskega dotoka v srce in povečanje srčnega iztisa. Poleg teh učinkov dekstrani tvorijo komplekse s fibrinogenom in imajo antilipemični učinek.

Tako antiagregacijsko delovanje in hemodinamski učinki nizkomolekularnih dekstranov pomagajo zmanjšati viskoznost krvi, kar je še posebej pomembno pri nizkih strižnih hitrostih. Razgradnja krvnih celic izboljša sistemski pretok krvi in mikrocirkulacijo, zlasti v njenem venskem delu, kjer so gradienti hitrosti najnižji. Uporaba nizkomolekularnih dekstranskih raztopin pri različnih vrstah šoka, med kirurškim zdravljenjem poškodb in njihovih posledic ter nato v pooperativnem obdobju pomaga preprečiti hiperkoagulacijo in zmanjšati verjetnost trombotičnih procesov in embolije.

Vendar je treba opozoriti, da v nekaterih primerih infuzije raztopin dekstrana spremljajo anafilaktične in alergijske reakcije (nevarne ob senzibilizaciji in anafilaktičnem šoku). To je posledica dejstva, da lahko dekstrani, ki imajo veliko molekulsko maso in veliko stranskih verig, delujejo kot antigen. Zato je za ugotavljanje individualne občutljivosti priporočljivo predhodno intravensko dajanje do 20 ml nizkomolekularne raztopine dekstrana kot haptena (15 % raztopina, molekulska masa 1000) in infuzije plazemskega nadomestka pred uvedbo anestezije.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Zaviralci trombina

Farmakološko zaščito trombocitnih receptorjev, ki interagirajo z aktivatorji trombocitov, je mogoče doseči tudi z uporabo sredstev, ki tekmujejo z nepolimernimi aktivatorji trombocitov ali jih zavirajo. Takšna sredstva vključujejo zaviralce trombina (heparin in hirudin, številni sintetični zaviralci, antagonisti adrenalina), zaviralce alfa-receptorjev (fentolamin, dihidroergotamin), antagoniste ADP (dipiridamol, adenozin in njegovi strukturni analogi, fosfokreatin), antagoniste serotonina (metisergid). Le nekaj naštetih sredstev se dejansko uporablja za preprečevanje in zdravljenje šoka različnega izvora.

Zaščita znotrajceličnih mehanizmov sinteze beljakovinskih receptorjev, ki reagirajo z aktivatorji agregacije in adhezije trombocitov, ter zaviranje procesov sinteze tromboksana sta možna z zdravili različnih skupin:

1. induktorji in stabilizatorji cATP, prostaciklina in prostaglandina PgE2;
2. zaviralci fosfolipaze in fosfodiesteraze.

Intenziven razvoj posebnih antitrombotikov se je začel relativno pred kratkim in še ni prinesel zanesljivih rezultatov. Trenutno se v klinični praksi poleg raztopin dekstrana za preprečevanje nastanka belih trombocitov pogosto uporabljajo antitrombocitna sredstva, kot so acetilsalicilna kislina, indometacin, dipiradamol, sulfinpirazon (persantin), prostaciklin (eikoprostenon) in heparin.

Nesteroidna protivnetna zdravila

Ugotovljeno je bilo, da so farmakološki učinki nesteroidnih protivnetnih zdravil - acetilsalicilne kisline in indometacina - posledica njihovega vpliva na presnovo eikozanoidov (tromboksanov in prostaglandinov). Skoraj vsa zdravila v tej skupini zavirajo encimski kompleks, znan kot prostaglandin sintetaza, in s tem izvajajo svoje specifične in antiagregacijske učinke.

Acetilsalicilna kislina se po peroralni uporabi zelo hitro absorbira. Produkt njene hidrolize, salicilna kislina, povzroči zaviranje trombocitne ciklooksigenaze, kar moti pretvorbo arahidonske kisline v prostaglandin O2 in končno v tromboksan A2. Acetilsalicilna kislina zavira agregacijo, ki jo povzročajo kolagen, ADP, adrenalin in serotonin. Čeprav je njena GG05 15 minut, antiagregacijski učinek traja več dni, kar je očitno pojasnjeno z ireverzibilno inhibicijo reakcij sinteze prostaglandinov in zaviranjem funkcije agregacije trombocitov skozi celotno njihovo življenjsko dobo (6-10 dni). Poleg zaviranja trombocitne ciklooksigenaze acetilsalicilna kislina v visokih odmerkih zavira ciklooksigenazo žilne stene in hkrati z zaviranjem sinteze tromboksana A2 zavira sintezo prostaciklina v endotelijskih celicah. Zato je treba acetilsalicilno kislino kot antiagregacijsko sredstvo predpisati v majhnih odmerkih (3000-5000 mg/dan), ki pretežno zavirajo agregacijo trombocitov.

Glede na to, da acetilsalicilna kislina blokira trombocitno ciklooksigenazo več dni, endotelijsko ciklooksigenazo pa ne več kot en dan, je smiselno zdravilo predpisati ne vsak dan, temveč vsake 3-4 dni. Izbira optimalnega odmerka acetilsalicilne kisline za bolnika mora biti individualna, saj je občutljivost bolnikov na antitrombocitni učinek zdravila različna. Pri reaktivnih bolnikih acetilsalicilna kislina v odmerku 0,5 g zavira agregacijo trombocitov za 40-50 %, pri hiperreaktivnih bolnikih - popolnoma ali za 80-90 %, za reaktivne bolnike pa je značilna odsotnost antitrombotičnega učinka pri jemanju enakega odmerka zdravila.

Selektivni zaviralci tromboksan sintetaze so imidazol in njegovi analogi, ki ne blokirajo ciklooksigenaze. Dipiridamol, ki se v klinični praksi uporablja pri zdravljenju kronične ishemične bolezni srca kot koronarni dilatator, tako kot imidazol selektivno zavira tromboksan sintetazo in preprečuje sintezo tromboksana A2. Domneva se, da zdravilo in njegovi analogi zavirajo tudi trombocitno fosfodiesterazo, s čimer povečajo koncentracijo cAMP v trombocitih. Poleg tega dipiridamol zavira aktivnost adenozin deaminaze in privzem adenozina s strani trombocitov, blokira absorpcijo serotonina s strani trombocitov in njihovo agregacijo, ki jo povzročata adrenalin in kolagen. Obstajajo poročila o šibkem antitrombotičnem delovanju zdravila in njegovi sposobnosti, da v majhnih odmerkih poveča agregacijo trombocitov. Najbolj zanesljiv antitrombotični učinek je mogoče doseči s kombinacijo dipiridamola in acetilsalicilne kisline.

Heparin

Med antitrombotičnimi sredstvi je heparin eden najučinkovitejših regulatorjev agregatnega stanja krvi, zlasti če se uporablja zgodaj. Heparin ima visok negativni naboj in je sposoben interakcije z velikimi in majhnimi ioni in molekulami (encimi, hormoni, biogeni amini, plazemske beljakovine itd.), zato je spekter njegovega biološkega delovanja precej širok. Zdravilo ima antitrombinske, antitromboplastinske in antiprotrombinske učinke, preprečuje pretvorbo fibrinogena v fibrin, zavira retrakcijo strdka in povečuje fibrinolizo.

Mehanizem antikoagulacijskega delovanja heparina je precej zapleten. Zdaj je bilo ugotovljeno, da so antikoagulantni učinki heparina povezani s potenciranjem delovanja antitrombina III in povečanjem sposobnosti kompleksa heparin-antitrombin III, da hitro inaktivira večino serinskih proteaz sistema strjevanja krvi. Pri antitrombotičnem učinku heparina je zelo pomembna njegova sposobnost povečanja in vzdrževanja visokega elektronegativnega potenciala žilne intime, kar preprečuje adhezijo trombocitov in nastanek trombocitnih mikrotrombov. Heparin najaktivneje zavira nastanek trombov v venah, kar preprečuje tako lokalno nastanek trombov kot diseminirano intravaskularno koagulacijo.

Prostaciklin in njegovi stabilni analogi

Med antitrombotičnimi sredstvi so najmočnejši zaviralci agregacije prostaciklin in njegovi stabilni analogi. Antitrombotični učinek prostaciklina je posledica stimulacije adenilat ciklaze in posledično povečanja koncentracije cAMP v trombocitih, zmanjšanja vsebnosti tromboksana, zmanjšanja vsebnosti tromboksana A2 in blokade njegovih receptorjev. Prostaciklin je nestabilen in se hitro hidrolizira v neaktivne produkte, zato ga dajemo intravensko kapalno s hitrostjo od 2 do 20 ng/kg na minuto 30-60 minut do 6-krat na dan.

Prostaciklin ima poleg močnega antiagregacijskega učinka tudi močan vazodilatacijski in bronhodilatacijski učinek. Zdravilo širi žile možganov, srca, ledvic, skeletnih mišic in mezenteričnih žil. Pod vplivom prostaciklina se poveča koronarni pretok krvi, poveča se oskrba miokarda z energijo in zmanjša njegova potreba po kisiku. Kljub nestabilnosti v telesu lahko klinično ugodni učinki trajajo več tednov in celo mesecev. Mehanizem tako podaljšanega delovanja še ni jasen.

Prostaciklin je zdravilo z nizko toksičnostjo, vendar lahko njegova uporaba povzroči neželene učinke: zardevanje obraza, glavobole, znižan krvni tlak, bolečine v trebuhu, anoreksijo. Poleg prostaciklina so njegovi sintetični stabilni analogi (iloprost itd.) obetavni zaviralci agregacije trombocitov.

Zdravila, ki izboljšajo viskoznost krvi

Motnje reoloških lastnosti krvi med travmo in šokom niso posledica le sprememb funkcionalne aktivnosti trombocitov, temveč tudi povečanja viskoznosti krvi. Strukturno viskoznost krvi kot kompleksnega dinamičnega dispergiranega sistema v veliki meri določata viskoznost plazme in sposobnost eritrocitov, da se deformirajo. Viskoznost plazme je odvisna predvsem od koncentracije beljakovin v krvi. Beljakovine z majhno molekulsko maso, kot je albumin, imajo majhen vpliv na viskoznost plazme, medtem ko jo beljakovine z veliko molekulo (fibrinogen, alfa- in gama-globulini, druge makromolekule) znatno povečajo.

Pri nizkih strižnih hitrostih adsorpcija fibrinogena in globulinov na površini eritrocitov vodi do nastanka mostov med sosednjimi celicami in nastanka agregatov iz eritrocitov. Hitrost nastajanja agregatov je kompleksen biofizikalni proces in ni odvisna le od velikosti striga, temveč tudi od elektrokinetičnih lastnosti eritrocitov, koncentracije, mase in sorpcijske sposobnosti makromolekul-agregatorjev ter od oblike in plastičnosti eritrocitov.

Ohranjanje oblike in mehanskih lastnosti eritrocitne membrane zahteva znatno porabo energije. Domneva se, da se energija, ki se v eritrocitih proizvaja med glikolizo, porabi za fosforilacijo spektrina, kar povzroči spremembe v sekundarni strukturi proteina in interakcijo s sosednjimi komponentami notranje membrane. Interakcija med strukturnimi proteini membrane, spektrinom in aktinom, igra pomembno vlogo pri nastanku mehanskih lastnosti eritrocitne membrane, pri ohranjanju konstantne površine eritrocita in njegove debeline pri kakršni koli deformaciji.

V primeru sistemskih hemodinamskih motenj in motenj pretoka krvi v organih povečanje togosti eritrocitnih membran in nastanek eritrocitnih agregatov povzroči zmanjšanje hitrosti prehoda eritrocitov skozi kapilare, s čimer se moti funkcija prenosa plinov v krvi. Zato mora korekcija motenj reoloških lastnosti krvi v šoku poleg preprečevanja agregacije eritrocitov vključevati tudi normalizacijo viskoznosti plazme in krvi, agregacije in deformacije eritrocitov.

Poleg nizkomolekularnih dekstranov so raztopine albumina eno od učinkovitih sredstev za povečanje stabilnosti suspenzije krvi. V poznem obdobju šoka pride do generalizirane agregacije eritrocitov ob ozadju zmanjšanja koncentracije albumina v krvni plazmi in povečanja koncentracije fibrinogena in globulinov, zlasti alfa2 frakcije, lipoproteinov in lipidov. V teh pogojih so reološki učinki albumina posledica dveh glavnih dejavnikov: hemodilucije in normalizacije razmerja med mikro- in makroglobularnimi beljakovinami v plazmi. Hkrati albumin veže proste kisline, katerih labilizacija med travmo in šokom spodbuja agregacijo celičnih struktur krvi in intravaskularno koagulacijo ter lahko povzroči maščobno embolijo.

Protišočni ukrepi, namenjeni obnavljanju volumna krvi v krvnem obtoku, odpravljanju tkivne hipoksije in presnovne acidoze, prispevajo k normalizaciji elastičnosti eritrocitnih membran, saj hipoksija in acidoza znatno zmanjšata deformabilnost eritrocitov. Povečana togost eritrocitnih membran v šoku je verjetno povezana z zaviranjem sinteze ATP v eritrocitih. Zmanjšanje koncentracije ATP pa prispeva k povečanju koncentracije Ca2+ v eritrocitih, ki z vezavo na membranske beljakovine poveča togost membrane.

Eno od farmakoloških zdravil, ki poveča vsebnost ATP v eritrocitih in elastičnost eritrocitnih membran, je Trental (pentoksifilin), ki se v klinični praksi uporablja za zdravljenje ishemičnih motenj.

Trental poleg zmanjšanja togosti eritrocitnih membran povzroča vazodilatacijo, izboljšuje oksigenacijo tkiv, zavira aktivnost fosfodiesteraze v tkivih, povečuje koncentracijo cAMP in zavira agregacijo trombocitov.

Med drugimi farmakološkimi sredstvi, ki ohranjajo elastičnost eritrocitne membrane, velja omeniti antagoniste Ca2+, ki omejujejo pretok ionov v eritrocite (flunarizin, nifedipin itd.).

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]