Zdravljenje adenoma prostate

V zadnjem času se zdravljenje adenoma prostate hitro razvija. Če pred 5 leti praktično ni bilo prave alternative kirurškemu zdravljenju adenoma prostate (prostate), je danes na voljo široka paleta različnih metod zdravljenja te bolezni.

Zdravljenje adenoma prostate je impresiven seznam in ga lahko predstavimo z naslednjo klasifikacijo.

• Zdravljenje adenoma prostate (prostate) z zdravili.
• Kirurško zdravljenje adenoma prostate (prostate).
  • Odprta adenomektomija.
  • TUR prostate.
    • Transuretralna elektroincizija prostate.
    • Transuretralna elektrovaporizacija prostate
    • Metode transuretralne endoskopske laserske kirurgije prostate ( vaporizacija, ablacija, koagulacija, incizija).
  • Minimalno invazivne (alternativne) metode zdravljenja adenoma prostate (prostate).
    • Endoskopske termične metode za adenom prostate (prostatozo).
      • Intersticijska laserska koagulacija.
      • Transuretralna ablacija z iglo.
    • Neendoskopske termične metode adenoma prostate (prostate).
      • Transrektalna mikrovalovna hipertermija.
      • Transuretralna mikrovalovna (radiofrekvenčna) termoterapija.
      • Transuretralno radiofrekvenčno termično uničenje.
      • Transrektalna fokusirana ultrazvočna termična ablacija.
      • Ekstrakorporalna piroterapija.
    • Dilatacija balona.
    • Prostatični stenti.

Prisotnost znatnega števila metod, ki se uporabljajo za zdravljenje ene bolezni, kaže, da nobena od njih ni idealna in zahteva določitev njenega mesta v strukturi zdravljenja adenoma prostate. Hkrati pa je način zdravljenja adenoma prostate v posameznem kliničnem primeru določen z ravnovesjem dejavnikov učinkovitosti in varnosti, ki skupaj zagotavljajo ohranjanje zahtevane kakovosti življenja bolnika.

Klinične izkušnje nam omogočajo, da opredelimo tako individualna kot skupinska merila za izbiro bolnikov z adenomom prostate za zdravljenje s specifično metodo:

• narava (iritativni/obstruktivni) in resnost simptomov (IPSS/QOL);
• prisotnost zapletov adenoma prostate;
• narava in obseg urodinamičnih motenj po podatkih ultrazvočnega slikanja, določitev količine preostalega urina in kompleksna ultrazvočna meritev urina (cistomanometrija, »tlak-pretok«);
• velikost, ehostruktura in prostorska geometrija prostate;
• prisotnost sočasne (vključno s ponavljajočo se) okužbe genitourinarnega trakta, predvsem kroničnega prostatitisa;
• stanje in stopnja motenj zgornjih sečil in mehurja;
• splošni somatski status bolnika, prisotnost in resnost sočasnih bolezni

Pri izbiri metode zdravljenja za določenega bolnika je treba oceniti številne parametre. Najprej je treba ugotoviti, katere manifestacije bolezni prevladujejo v klinični sliki adenoma prostate: iritativni simptomi ali obstruktivni, ali prevladujejo dinamične ali mehanske komponente obstrukcije in kakšna je stopnja urodinamskih motenj. Odgovor na ta vprašanja nam bo omogočil, da z visoko stopnjo zanesljivosti napovemo razvoj bolezni in izberemo metodo zdravljenja, potrebno za danega bolnika.

Naslednji korak pri izbiri metode zdravljenja je določitev stopnje učinkovitosti zdravljenja z zadostno stopnjo varnosti, ki jo zahteva določen bolnik. Pri starejših bolnikih si ni vedno treba prizadevati za doseganje maksimalnega pretoka urina, če je mogoče zagotoviti zadovoljive parametre uriniranja z manjšimi sredstvi ob hkratnem ohranjanju sprejemljive kakovosti življenja. V zgodnji fazi bolezni lahko zdravljenje z zdravili in minimalno invazivne metode zagotovijo potrebno raven učinkovitosti z minimalnim tveganjem za zaplete. Alternativne metode se lahko uporabljajo tako pri bolnikih z zmernimi manifestacijami adenoma prostate kot pri somatsko obremenjenih bolnikih, kjer je uporaba kirurških posegov nevarna.

Zdravljenje adenoma prostate z zdravili

Zdravila imajo pomembno mesto v strukturi zdravljenja adenoma prostate. Načela njihove uporabe temeljijo na sodobnih konceptih patogeneze bolezni. Glavne smeri zdravljenja z zdravili, ki se uporabljajo za zdravljenje adenoma prostate, lahko predstavimo z naslednjo klasifikacijo.

• Alfa adrenergični blokatorji.
  • Neselektivno.
  • Selektivno.
• Zaviralci 5-α-reduktaze.
  • Sintetično.
  • Rastlinskega izvora.
• Fitoterapevtska sredstva.
• Kombinirana terapija z zdravili.

Zaviralci alfa-adrenergičnih receptorjev

V zadnjih letih se veliko pozornosti posveča zaviralcem alfa-adrenergičnih receptorjev, katerih uporaba velja za obetavno smer pri zdravljenju adenoma prostate z zdravili. Osnova za uporabo zaviralcev alfa-adrenergičnih receptorjev pri adenomu prostate so zbrani podatki o vlogi motenj simpatične regulacije v patogenezi bolezni. Študije so pokazale, da so alfa-adrenergični receptorji lokalizirani predvsem v vratu mehurja, prostatičnem delu sečnice, kapsuli in stromi prostate. Stimulacija alfa-adrenergičnih receptorjev, ki nastane kot posledica rasti in napredovanja adenoma prostate, vodi do povečanja tonusa gladkih mišičnih struktur baze mehurja, zadnjega dela sečnice in prostate. Ta mehanizem je po mnenju večine raziskovalcev odgovoren za razvoj dinamične komponente obstrukcije pri adenomu prostate.

Učinek zaviralcev alfa-adrenergičnih receptorjev je odvisen od selektivnosti delovanja na različne podtipe receptorjev. Študije adrenergičnih receptorjev prostate so pokazale prevladujočo vlogo alfa-adrenergičnih receptorjev v patogenezi adenoma prostate.

Nadaljnja identifikacija alfa-adrenoreceptorjev, lokaliziranih v različnih tkivih, z uporabo farmakoloških in molekularno bioloških metod je razkrila tri podtipe receptorjev. V skladu z novo nomenklaturo, ki jo je sprejela Mednarodna farmakološka zveza, so v farmakoloških študijah označeni kot alfa-A, alfa-B in alfa-D. Vrsta študij je pokazala, da je podtip alfa-A, prej kloniran kot alfa-C, prisoten v največji količini v človeški prostati in predstavlja do 70 % vseh njenih alfa-adrenoreceptorjev. Ta podtip je primarno odgovoren za krčenje gladkomišičnih elementov prostate in ima največji vpliv na razvoj dinamične obstrukcije pri adenomu prostate.

Uporaba zaviralcev alfa zmanjša tonus gladkih mišičnih struktur vratu mehurja in prostate, kar vodi do zmanjšanja upornosti sečnice in posledično do infravezikalne obstrukcije. Čeprav trenutno ni natančno znano, kateri od podtipov receptorjev je odgovoren za uravnavanje krvnega tlaka in pojav neželenih učinkov pri uporabi zaviralcev alfa, se domneva, da je podtip alfa-B tisti, ki sodeluje pri krčenju gladkih mišičnih elementov sten glavnih človeških arterij.

Od prve objave gradiv o učinkovitosti zaviralcev alfa pri zdravljenju adenoma prostate leta 1976 je bilo po vsem svetu izvedenih več kot 20 študij različnih zdravil s podobnimi učinki. Študija rezultatov uporabe zaviralcev alfa pri bolnikih z adenomom prostate se je začela z neselektivnimi zdravili, kot je fentolamin. Ugotovljeno je bilo, da dolgotrajna uporaba teh zdravil pri adenomu prostate v prvi fazi omogoča doseganje učinka v 70 % primerov. Vendar pa je danes uporaba neselektivnih zaviralcev alfa omejena zaradi pogostega pojavljanja neželenih učinkov srčno-žilnega sistema, ki jih opazimo pri 30 % bolnikov.

Trenutno se v klinični praksi uspešno uporabljajo selektivni zaviralci alfa-adrenoreceptorjev, kot so prazosin, alfuzosin, doksazosin in terazosin, ter superselektivni zaviralec alfa1-adrenoreceptorjev tamsulozin. Treba je opozoriti, da imajo vsi (razen tamsulozina) primerljive klinične učinke s praktično enakim številom stranskih učinkov.

Kontrolirane študije kažejo, da uporaba zaviralcev alfa zmanjša simptome za približno 50–60 %. V nekaterih primerih doseže 60–75 %. Selektivni zaviralci alfa vplivajo tako na obstruktivne kot iritativne simptome bolezni. Študije z doksazosinom in alfuzosinom so pokazale zmanjšanje obstruktivnih simptomov za 43 oziroma 40 % z regresijo iritativnih simptomov za 35 oziroma 29 %. Zaviralci alfa so še posebej učinkoviti pri bolnikih s hudo dnevno in nočno polakiurijo, nujno potrebo po uriniranju z blagimi ali zmernimi simptomi dinamične obstrukcije.

Na ozadju zdravljenja z zaviralci alfa-adrenoreceptorjev opazimo izboljšanje urodinamičnih parametrov: povečanje Qmax v povprečju za 1,5–3,5 ml/s oziroma 30–47 %, zmanjšanje maksimalnega tlaka detruzorja in tlaka odpiranja ter zmanjšanje količine preostalega urina za približno 50 %. Dinamika teh urodinamičnih parametrov kaže na objektivno zmanjšanje infravezikalne obstrukcije med zdravljenjem z zaviralci alfa-adrenoreceptorjev. Med zdravljenjem s temi zdravili niso zabeležili zanesljive spremembe volumna prostate.

Serija študij s prazosinom, alfuzosinom, doksazosinom, terazosinom in tamsulozinom je dokazala varnost in učinkovitost zaviralcev alfa pri dolgotrajni (več kot 6 mesecev) uporabi. Trenutno obstajajo opažanja jemanja zaviralcev alfa do 5 let. V tem primeru se izrazito simptomatsko izboljšanje in dinamika objektivnih kazalnikov običajno opazijo v prvih 2-4 tednih uporabe in vztrajajo v nadaljnjem obdobju zdravljenja. Če pozitivnega učinka ni mogoče doseči po 3-4 mesecih, je nadaljnja uporaba teh zdravil nesmiselna in se je treba odločiti za drugo vrsto zdravljenja adenoma.

Pomembno je, da zaviralci alfa ne vplivajo na presnovo in koncentracijo hormonov ter ne spreminjajo ravni PSA. Zgoraj omenjena zdravila (doksazosin) lahko pozitivno vplivajo na lipidni profil krvi, saj zmanjšajo raven lipoproteinov, holesterola in trigliceridov. Poleg tega zaviralci alfa pozitivno vplivajo na toleranco telesa na glukozo in povečajo njegovo občutljivost na inzulin.

Po statističnih podatkih so neželeni učinki med uporabo zaviralcev alfa zabeleženi pri 10–16 % bolnikov v obliki slabega počutja, šibkosti, omotice, glavobola, ortostatske hipotenzije (2–5 %), tahikardije ali tahiaritmije. V nekaterih opazovanjih (4 %) so opazili primere retrogradne ejakulacije. Hkrati je 5–8 % bolnikov zaradi razvoja neželenih učinkov zavrnilo nadaljnje zdravljenje z zaviralci alfa. Tako so omotico opazili pri 9,1–11,7 % bolnikov, ki so prejemali terazosim, pri 19–24 % med jemanjem doksazosina in pri 6,5 % bolnikov, ki so se zdravili z alfuzosinom. Glavobol je med uporabo terazosina opazilo 12–14 % bolnikov in 1,6 % bolnikov z alfuzosinom. Znižanje krvnega tlaka je bilo zabeleženo pri 1,3–3,9 % bolnikov med zdravljenjem s terazosinom ter tudi pri 8 % oziroma 0,8 % bolnikov, ki so jemali doksazosin oziroma alfuzosin. Palpitacije in tahikardija sta se med zdravljenjem z terazosinom oziroma alfuzosinom pojavili pri 0,9 % oziroma 2,4 % bolnikov. Upoštevati je treba, da je pogostost neželenih učinkov odvisna od odmerka uporabljenega zdravila in trajanja njegove uporabe. Z daljšanjem trajanja zdravljenja se število bolnikov, ki poročajo o neželenih učinkih, zmanjšuje, zato je treba za zmanjšanje njihovega števila zdravljenje s prazosinom, alfuzosinom, doksazosinom in terazosinom začeti z minimalnimi začetnimi odmerki, nato pa preiti na terapevtski odmerek. Za prazosin je to 4–5 mg/dan (v 2 odmerkih), za alfuzosin 5–7,5 mg/dan (v 2 odmerkih), za doksazosin 2–8 mg/dan (enkratni odmerek), za terazosin pa 5–10 mg/dan (enkratni odmerek).

Klinični podatki o uporabi tamsulozina kažejo na visoko učinkovitost zdravila, primerljivo z drugimi zaviralci alfa, z minimalnim številom neželenih učinkov. Pri zdravljenju s tamsulozinom so neželeni učinki opaženi pri 2,9 % bolnikov. Hkrati ni bilo opaziti vpliva zdravila na dinamiko krvnega tlaka, incidenca drugih neželenih učinkov pa se ni bistveno razlikovala od incidence pri bolnikih v skupini, ki je prejemala placebo. Glede na visoko učinkovitost in hiter začetek kliničnega učinka se zaviralci alfa trenutno štejejo za zdravljenje z zdravili prve izbire.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Zdravljenje adenoma prostate (prostate): zaviralci 5-α-reduktaze

Najpogostejše metode zdravljenja adenoma prostate vključujejo zaviralce 5-α-reduktaze (finasterid, dutasterid). Trenutno je največ eksperimentalnih in kliničnih izkušenj povezanih z uporabo finasterida. Finasterid, ki spada med 4-azasteroide, je močan kompetitivni zaviralec encima 5-α-reduktaze, predvsem tipa II, ki blokira pretvorbo testosterona v dihidrotestosteron na ravni prostate. Zdravilo se ne veže na androgene receptorje in nima stranskih učinkov, značilnih za hormonska zdravila.

Toksikološke študije pri ljudeh so pokazale dobro prenašanje finasterida. Zdravilo je bilo prvič uporabljeno pri zdravih moških prostovoljcih leta 1986. Trenutno obstajajo izkušnje z njegovo uporabo 5 let ali več brez kakršnih koli pomembnih neželenih učinkov.

Kot rezultat študij je bil določen optimalni odmerek finasterida: 5 mg/dan. Pri bolnikih, ki so prejemali finasterid v odmerku 5 mg/dan, so po 6 mesecih opazili zmanjšanje ravni dihidrotestosterona za 70–80 %. Hkrati se je velikost prostate po 3 mesecih zmanjšala za 18 % in po 6 mesecih dosegla 27 %. Qmax se je po 6 mesecih povečal za 3,7 ml/s. Poleg tega so po 3 mesecih jemanja finasterida opazili zmanjšanje PSA za približno 50 %. Posledično koncentracija PSA ostaja nizka, kar je povezano z aktivnostjo celic prostate. Zmanjšanje vsebnosti PSA med zdravljenjem s finasteridom lahko oteži pravočasno diagnozo raka prostate. Pri ocenjevanju rezultatov študije vsebnosti PSA pri bolnikih, ki finasterid jemljejo dlje časa, je treba upoštevati, da so ravni PSA v tej skupini 2-krat nižje v primerjavi z ustrezno starostno normo.

Študije so pokazale, da uporaba finasterida zanesljivo zmanjša tveganje za razvoj akutne retencije urina za 57 % in zmanjša verjetnost kirurškega zdravljenja adenoma prostate za 34 %. Uporaba finasterida zmanjša tveganje za raka prostate za 25 %.

Kombinirano zdravljenje adenoma prostate (prostate)

Leta 1992 so se pojavila prva poročila o priporočljivosti uporabe zaviralcev alfa v kombinaciji z zaviralci 5-α-reduktaze pri bolnikih z adenomom prostate za zagotovitev hitrega izboljšanja uriniranja s posledičnim zmanjšanjem volumna prostate. Kljub temu, da je ta pristop patogenetično upravičen, doslej izvedene študije ne dajejo zadostnih razlogov za potrditev kliničnih prednosti kombiniranega zdravljenja z zaviralci alfa (terazosinom) in finasteridom v primerjavi z monoterapijo z zaviralci alfa.

Različni in komplementarni mehanizmi delovanja zaviralcev 5-α-reduktaze in zaviralcev alfa zagotavljajo močno in racionalno utemeljitev za kombinirano zdravljenje.

Podatki iz obsežne študije MTOPS, ki je raziskovala kombinacijo finasterida in doksazosina, ter študije COMBAT, ki je ocenjevala kombinacijo dutasterida in tamsulozina, kažejo na pomembno prednost kombinirane terapije v primerjavi z monoterapijo z vsakim zdravilom glede izboljšanja simptomov, hitrosti pretoka urina, kakovosti življenja bolnikov in upočasnitve napredovanja bolezni.

Sodobni zaviralec 5-α-reduktaze dutasterid (Avodart) zavira aktivnost izoencimov 5-α-reduktaze tipa I in II, ki sta odgovorna za pretvorbo testosterona v dihidrotestosteron, ki je glavni androgen, odgovoren za razvoj benigne hiperplazije prostate.

Po 1 in 2 tednih jemanja dutasterida v odmerku 0,5 mg na dan se mediane vrednosti serumske koncentracije dihidrotestosterona zmanjšajo za 85 oziroma 90 %.

Podatki iz 4-letnih, obsežnih, multicentričnih randomiziranih kliničnih preskušanj dokazujejo učinkovitost in varnost zdravila Avodart.

Dutasterid zagotavlja trajno zmanjšanje simptomov in upočasni napredovanje bolezni pri bolnikih z volumnom prostate, večjim od 30 ml. Qmax in volumen prostate se spremenita že v prvem mesecu zdravljenja, kar je verjetno posledica zaviranja obeh vrst 5-α-reduktaze, za razliko od prvega zdravila v tej skupini, finasterida, ki blokira le 5-α-reduktazo tipa II.

Dolgotrajno zdravljenje adenoma prostate z avodartom je povzročilo nadaljnje izboljšanje skupne ocene AUA-SI (-6,5 točke) in Qmax (2,7 ml/s).

Zdravilo Avodart pri moških z benigno hiperplazijo prostate v primerjavi s placebom povzroči znatno zmanjšanje tako celotnega volumna prostate kot volumna prehodne cone prostate (za 27 %).

Študije so pokazale tudi 57-odstotno zmanjšanje tveganja za akutno zastajanje urina in 48-odstotno zmanjšanje potrebe po operaciji pri uporabi zdravila Avodart v primerjavi s placebom.

Mednarodna študija COMBAT je zdaj zaključila svoje dvoletno obdobje in prvič pokazala pomembno korist pri izboljšanju simptomov s kombiniranim zdravljenjem v primerjavi z monoterapijo z vsakim zdravilom v prvih 12 mesecih zdravljenja.

Pojav neželenih učinkov, povezanih z zdravilom, pri bolnikih, ki prejemajo dutasterid, je pogostejši na začetku zdravljenja adenoma prostate in se sčasoma zmanjšuje.

Pojavijo se lahko impotenca, zmanjšan libido, motnje ejakulacije, ginekomastija (vključno z občutljivostjo in povečanjem mlečnih žlez). Zelo redko: alergijske reakcije.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]