Azarga

Azarga je oftalmološko zdravilo. Spada v kategorijo zaviralcev β-adrenoreceptorjev. Uporablja se kot miotik in zdravilo proti glavkomu.

[ 1 ]

Indikacije Azarga

Indiciran je za znižanje ravni intraokularnega tlaka pri bolnikih z glavkomom odprtega kota ali očesno hipertenzijo, pri katerih monoterapija ni omogočila znižanja intraokularnega tlaka na zahtevano raven.

[ 2 ]

Obrazec za sprostitev

Proizvaja se v obliki kapljic za oči v stekleničkah s kapalko (tako imenovanih "posodicah za kapljice") s prostornino 5 ml.

Farmakodinamika

Kapljice za oko Azarga vsebujejo 2 učinkovini - brinzolamid in timolol maleat. Pomagata znižati visok intraokularni tlak. Ta učinek se razvije z zmanjšanjem izločanja intraokularne tekočine - ta proces se izvaja z uporabo več različnih mehanizmov delovanja. Pri kombiniranju lastnosti teh snovi pride do učinkovitejšega znižanja očesnega tlaka (v primerjavi z učinkom, doseženim pri uporabi teh elementov ločeno).

Brinzolamid je močan zaviralec CA-II, ki velja za prevladujoči očesni encim. Z zaviranjem karboanhidraze v ciliarnih segmentih očesa se zmanjša izločanje tekočine. To se zgodi predvsem z zaviranjem nastajanja bikarbonatnih ionov in nadaljnjim upočasnjevanjem gibanja natrija s tekočino.

Timolol je neselektivni zaviralec β-adrenoreceptorjev. Nima intrinzične simpatomimetične ali membransko stabilizirajoče aktivnosti, poleg tega pa nima neposrednega zaviralnega učinka na miokard. Fluorofotometrični testi in tonografski postopki so potrdili, da je učinek tega elementa povezan predvsem z upočasnitvijo nastajanja intraokularne tekočine in poleg tega z rahlim pospeševanjem procesov njenega odtoka.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Po lokalni uporabi se aktivne sestavine absorbirajo v sistemski krvni obtok skozi roženico.

Med farmakokinetično študijo zdravila so zdravi prostovoljci peroralno jemali brinzolamid v odmerku 1 mg 2-krat na dan 2 tedna – to je bilo potrebno za skrajšanje obdobja doseganja stabilnih koncentracij pred začetkom uporabe zdravila. Po 13 tednih uporabe kapljic za oči 2-krat na dan je bila povprečna vrednost brinzolamida v rdečih krvničkah 18,8 ± 3,29 μM, po 4, 10 oziroma 15 tednih pa še 18,1 ± 2,68 μM oziroma 18,4 ± 3,01 μM. To kaže, da raven te komponente v rdečih krvničkah ostaja stabilna.

Pri stabilni ravni koncentracije aktivnih snovi po uporabi kapljic sta povprečna Cmax timolola v krvni plazmi in kazalniki AUC-čas (0-12 ur) nižja (za 27 oziroma 28 %) in znašata: Cmax 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC 0-12 ur 4,71 ± 4,29 ng h/ml v primerjavi z uporabo timolola v volumnu 5 mg/ml (Cmax je 1,13 ± 0,494 ng/ml, kazalnik AUC 0-12 ur pa: 6,58 ± 3,18 ng h/ml).

Šibek sistemski učinek timolola po uporabi zdravila ni klinično pomemben. Povprečna vrednost Cmax v krvni plazmi po vkapanju kapljic timolola je dosežena po približno 0,79 ± 0,45 urah.

Brinzolamid se sintetizira s plazemskimi beljakovinami v zmernih količinah (približno 60 %). Visoka afiniteta z elementom CA-II in tudi manj močna z elementom CA-I pomaga brinzolamidu prehajati v CCT. Aktivni produkt razgradnje te snovi je N-dezetilbrinzolamid, ki se prav tako kopiči znotraj CCT in se tam veže predvsem na CA-I. Zaradi afinitete brinzolamida in njegovega presnovka s tkivi CCT in CA nastane nizka plazemska koncentracija.

Podatki o porazdelitvi v očesnih tkivih kuncev kažejo, da je timolol mogoče kvantitativno določiti v intraokularni tekočini 48 ur po uporabi kapljic. Po doseganju stabilne koncentracije se komponenta določa v človeški krvni plazmi 12 ur po uporabi zdravila.

Presnovne poti brinzolamida vključujejo N- in O-dealkilacijo ter oksidacijo njegove N-propilne stranske verige. Testiranje in vitro je pokazalo, da presnovo brinzolamida primarno posreduje CYP3A4 in vsaj 4 drugi izoencimi (CYP2A6 in CYP2B6 ter CYP2C8 in CYP2C9).

Presnova snovi timolol poteka v dveh fazah. V prvi se v tiodiazolnem obroču tvori etanolaminska stranska veriga, v drugi pa se znotraj morfolinskega dušika tvori etanolna stranska veriga ter druga podobna veriga, ki je povezana s karbonilno skupino, ki meji na dušik. Presnovni procesi te aktivne komponente so povezani predvsem z elementom CYP2D6.

Brinzolamid se izloča predvsem preko ledvic (približno 60 %). Približno 20 % odmerka je mogoče zaznati v urinu (kot razgradni produkt). Brinzolamid z N-desetilbrinzolamidom sta glavna elementa, ki ju najdemo v urinu. Prisotne so tudi sledi razgradnih produktov N-desmetoksipropila in poleg tega O-desmetila (manj kot 1 %).

Timolol se skupaj z njegovimi razgradnimi produkti izloča predvsem skozi ledvice. Približno 20 % odmerka timolola se izloči nespremenjenega z urinom. Preostanek sestavine se prav tako izloči z urinom kot razgradni produkti.

Razpolovni čas timolola v krvni plazmi se pojavi 4,8 ure po uporabi zdravila.

[ 6 ]

Odmerjanje in dajanje

Odmerjanje za odrasle bolnike (vključno s starejšimi): 1 kapljica v konjunktivalno vrečko očesa dvakrat na dan.

Sistemsko absorpcijo lahko zmanjšamo s pritiskom na nazolakrimalno odprtino ali z zaprtjem vek za 2 minuti. Ta metoda pomaga zmanjšati tveganje za razvoj sistemskih neželenih učinkov in hkrati okrepi lokalno delovanje zdravila.

Če se odmerek izpusti, je treba zdravljenje nadaljevati po shemi uporabe. Dnevni odmerek ne sme preseči 2 kapljic v eno očesno vrečko.

Če se zdravilo Azarga nadomesti z drugim oftalmološkim zdravilom proti glavkomu, je treba uporabo slednjega prekiniti. Zdravilo Azarga je treba začeti uporabljati naslednji dan.

[ 10 ], [ 11 ]

Uporaba Azarga med nosečnostjo

O uporabi timolola in brinzolamida med nosečnostjo ni ustreznih podatkov. Pri testiranju brinzolamida na živalih so ugotovili toksične učinke na reproduktivni sistem. Zato nosečnicam uporaba zdravila Azarga ni priporočljiva.

Kontraindikacije

Med kontraindikacijami:

• prisotnost bronhialne astme (tudi v anamnezi);
• hude obstruktivne pljučne patologije v kronični obliki;
• kardiogeni šok;
• sinusna bradikardija;
• bronhialni hiperodziv;
• AV blok 2-3 stopinje;
• huda oblika srčnega popuščanja;
• alergijski rinitis v hudi obliki;
• huda odpoved ledvic (očistek kreatinina je manjši od 30 ml/min);
• glavkom zaprtega kota;
• kombinacija s peroralno uporabljenimi zaviralci karboanhidraze;
• obdobje laktacije;
• starost, mlajša od 18 let;
• intoleranca na elemente iz kategorije β-blokatorjev in poleg tega hiperkloremična acidoza;
• preobčutljivost za sulfanilamidne pripravke in tudi za aktivne snovi zdravila.

[ 7 ], [ 8 ]

Stranski učinki Azarga

Uporaba tega zdravila lahko povzroči razvoj naslednjih neželenih učinkov:

• lokalno: v 1–10 % vseh primerov se pojavi zamegljen vid, draženje ali bolečina v očesnem predelu, poleg tega pa občutek tujka v njem. V približno 0,1–1 % vseh primerov se razvijejo naslednje motnje: erozija roženice, Thygesonov keratitis, suhi keratokonjunktivitis, poleg tega pa še srbenje ali izcedek iz zrkel; poleg tega se lahko razvije blefaritis (vključno z alergijskim) ali alergijska oblika konjunktivitisa, rdečina očesne sluznice, izliv v sprednjo očesno komoro; na robovih vek se lahko tvorijo tudi skorje, lahko se pojavi nelagodje v očesnem predelu, lahko se razvije eritem vek ali vidna utrujenost;
• sistemsko: disgevzija se razvije v približno 1–10 % vseh primerov. Približno 0,1–1 % vseh primerov – razvoj nespečnosti, kronične obstruktivne pljučne patologije, padec krvnega tlaka, bolečine v orofarinksu in kašelj, pa tudi motnje v rasti dlak, rinoreja in lichen planus.

Lokalne reakcije na brinzolamid vključujejo: razvoj keratopatije ali keratitisa, diplopijo, fotofobijo, meibomitis, fotopsijo, suhi keratokonjunktivitis, pa tudi midriazo, pterigij in konjunktivitis. Lahko se tudi zviša očesni tlak, poveča se lahko ekskavacija vidnega diska, pojavi se lahko očesna hipoestezija, pa tudi subkonjunktivalna cista in pigmentacija beločnice. Možni učinki vključujejo okvaro vida, očesno alergijo ali edem (očesa ali veke), povečano solzenje in okvaro vida. Reakcije roženice vključujejo okvare roženice in njenega epitelija, edem in usedline na roženici.

Sistemske reakcije: depresija ali apatija, občutek zaspanosti ali živčnosti, nočne more in motorične motnje. Lahko se poslabša tudi spomin, razvijejo se lahko amnezija ali motnje osrednjega živčevja, zmanjša pa se lahko tudi libido.

Kot zdravljenje: oči je treba takoj sprati z vodo. Nato je potrebno podporno zdravljenje in terapija, namenjena odpravljanju simptomov. Potrebno je spremljati pH krvi in elektrolite. Postopek hemodialize ne daje želenega rezultata.

[ 9 ]

Preveliko odmerjanje

Nenamerno zaužitje vsebine viale lahko povzroči znake prevelikega odmerjanja zaviralcev beta, vključno s srčnim popuščanjem, hipotenzijo, bronhospazmom in bradikardijo.

Za odpravo teh simptomov je predpisano podporno in simptomatsko zdravljenje. Ker zdravilo vsebuje brinzolamid, so možni elektrolitsko neravnovesje, razvoj acidoze in negativen vpliv na centralni živčni sistem. Potrebno je skrbno spremljati raven elektrolitov v krvnem serumu (zlasti kalija) in pH krvi. Glede na raziskave je timolol iz telesa precej težko odstraniti z dializo.

[ 12 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Študije o interakciji zdravila z drugimi zdravili niso bile izvedene. Prepovedano ga je kombinirati z interno uporabljenimi zaviralci elementa karboanhidraze, ker obstaja tveganje za povečanje manifestacij sistemskih neželenih učinkov.

Procesi presnove brinzolamida potekajo s pomočjo izoencimov hemoproteina P450: to so CYP3A4 (najpogosteje), pa tudi CYP2A6 in CYP2B6, skupaj z njima pa tudi CYP2C8 s CYP2C9. V kombinaciji z zdravilom Azarga je potrebna previdnost pri predpisovanju zdravil, ki upočasnjujejo izoencim CYP3A4 (to so itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, pa tudi klotrimazol s troleandomicinom), saj lahko zavirajo proces presnove brinzolamida. Previdnost je potrebna tudi pri kombiniranju zdravila z zaviralci izoencima CYP3A4. Verjetnost kopičenja brinzolamida v telesu je precej nizka, ker se izloča skozi ledvice. Ta komponenta ni zaviralec izoencimov hemoproteina P450.

V primeru kombinacije timolola in peroralno zaužitih zaviralcev kalcijevih kanalčkov, poleg tega pa še gvanetidina, zaviralcev β, antiaritmikov, parasimpatomimetikov in srčnih glikozidov, obstaja tveganje za povečanje hipotenzivnega učinka in poleg tega za razvoj bradikardije (izrazite oblike).

V primeru nenadne ukinitve klonidina med uporabo zaviralcev beta se lahko razvije hipertenzija.

Povečana sistemska izpostavljenost zaviralcem adrenergičnih receptorjev β (upočasnitev srčnega utripa) je lahko posledica kombinacije timolola z zaviralci elementa CYP2D6 (kot sta cimetidin ali kinidin).

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko okrepijo hipoglikemične lastnosti antidiabetičnih zdravil. Poleg tega imajo ti elementi sposobnost prikrivanja manifestacij hipoglikemije.

V kombinaciji z drugimi lokalnimi oftalmološkimi zdravili mora biti interval med uporabo teh zdravil vsaj 15 minut.

[ 13 ], [ 14 ]

Pogoji shranjevanja

Za shranjevanje zdravila niso potrebni posebni pogoji. Hraniti ga je treba na mestu, nedostopnem majhnim otrokom. Temperaturni indikatorji so med 2 in 30 °C.

Rok uporabnosti

Zdravilo Azarga se lahko uporablja 2 leti od datuma izdelave zdravila. Po odprtju stekleničke pa se zdravilo lahko uporablja največ 1 mesec.

[ 15 ], [ 16 ]