Zidovudin

Zidovudin je protivirusno zdravilo z neposrednim delovanjem. Spada v skupino nukleotidnih in nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze.

Indikacije Zidovudina

Indicirano za kombinirano zdravljenje z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, ki se uporabljajo pri zdravljenju HIV pri odraslih in otrocih.

Uporablja se tudi v primeru pozitivnega testa na HIV pri nosečnici (pri 14+ tednih) – da se prepreči prenos patologije na plod in zagotovi primarna preventiva bolezni pri novorojenčku.

[ 1 ]

Obrazec za sprostitev

Na voljo v kapsulah po 100 ali 250 mg. Pretisni omot vsebuje 10 kapsul. Pakiranje vsebuje 10 trakov (volumen kapsule 100 mg) ali 4 trakove (volumen kapsule 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakodinamika

Zidovudin je selektivni zaviralec procesov replikacije virusne DNK.

Po vstopu v celico (okuženo ali nepoškodovano), s sodelovanjem elementov, kot sta timidilat kinaza in timidin kinaza, ter nespecifične kinaze, pride do procesa fosforilacije, zaradi česar nastanejo mono-, di- in trifosfatne spojine.

Snov zidovudin trifosfat je substrat virusne reverzne transkriptaze. Posredno vpliva na tvorbo virusne DNA znotraj matriksa nosilca zidovudinske DNA. Snov ima po svoji strukturi podobnosti s timidin trifosfatom, je njegov konkurent za sintezo z encimom. Komponenta se integrira v verigo provirusa virusne DNA in s tem blokira njegovo nadaljnjo rast. Prav tako poveča število celic T4 in okrepi imunski odziv telesa na infekcijske procese.

Zaviralne lastnosti zidovudina proti reverzni transkriptazi HIV so približno 100–300-krat večje od njegovih zaviralnih lastnosti proti človeški DNA polimerazi.

In vitro testiranje je pokazalo, da je uporaba kombinacije treh nukleozidnih analogov ali dveh nukleozidnih analogov skupaj z zaviralcem proteaze učinkovitejša pri zatiranju citopatogenih lastnosti, ki jih povzroča HIV, kot monoterapija ali kombinacija dveh zdravil.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetika

Aktivna sestavina se dobro absorbira iz prebavil, z biološko uporabnostjo 60–70 %. Najvišja plazemska koncentracija po zaužitju kapsule 5 mg/kg vsake 4 ure je 1,9 μg/l. Zdravilo potrebuje 0,5–1,5 ure, da doseže najvišjo serumsko koncentracijo.

Snov prehaja skozi krvno-možgansko ovojnico (BBB), njene povprečne vrednosti v cerebrospinalni tekočini pa znašajo približno 24 % plazemske koncentracije. Prehaja tudi skozi posteljico in je opažena v plodovi krvi in amnijski tekočini. Sinteza z beljakovinami je 30–38 %.

Proces konjugacije z glukuronsko kislino poteka v jetrih. Glavni produkt razgradnje je 5-glukuronil azidotimidin, ki se izloča skozi ledvice in nima protivirusnih lastnosti. Zidovudin se izloča skozi ledvice - 30 % snovi se izloči nespremenjene, nadaljnjih 50–80 % pa v obliki glukuronidov.

Razpolovni čas aktivne sestavine iz seruma je ob zdravem delovanju ledvic približno 1 ura (za odrasle), v primeru ledvične disfunkcije (z vrednostjo CC manj kot 30 ml/minuto) pa 1,4–2,9 ure. Pri otrocih, starih 2 tedna/13 let, je to obdobje približno 1–1,8 ure, pri mladostnikih, starih 13–14 let, pa približno 3 ure. Pri novorojenčkih, katerih matere so jemale zdravilo, je ta številka približno 13 ur.

Zdravilo se ne kopiči v telesu. Pri ljudeh z odpovedjo jeter ali cirozo lahko pride do kopičenja zaradi zmanjšanja intenzivnosti sinteznega procesa z glukuronsko kislino. Pri bolnikih z odpovedjo ledvic se lahko kopičijo razpadni produkti (konjugati z glukuronsko kislino), kar poveča verjetnost razvoja toksičnega učinka.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravljenje mora nadzorovati zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem okužbe z virusom HIV.

Otroci, težji od 30 kg, in odrasli morajo jemati 500–600 mg (v 2 odmerkih) zdravila na dan. Zdravilo je treba kombinirati z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.

Da bi zagotovili uporabo celotnega odmerka zdravila, je treba kapsulo pogoltniti celo, brez žvečenja ali odpiranja. Če bolnik ne more pogoltniti celotne kapsule, jo lahko odpre in nato vsebino zmeša s hrano ali tekočino (ta del je treba pojesti/popiti takoj po odprtju kapsule).

Za otroke, ki tehtajo 21–30 kg, je odmerek 200 mg dvakrat na dan (tudi v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili).

Za otroke, ki tehtajo 14–21 kg, je odmerek 100 mg zjutraj, nato 200 mg pred spanjem.

Za otroke, ki tehtajo 8-14 kg, se 100 mg zdravila predpiše dvakrat na dan.

Za otroke, ki tehtajo manj kot 8 kg in ne morejo pogoltniti cele kapsule, se zdravilo predpiše v obliki peroralne raztopine.

Za preprečevanje prenosa virusa z matere na plod - nosečnice (nad 14 tednov) je dnevni odmerek 500 mg (100 mg 5-krat na dan) zdravila peroralno (zdravljenje v tem načinu traja do poroda). Med porodom se zidovudin v obliki infuzijske raztopine daje s hitrostjo 2 mg/kg 1 uro, nato pa s hitrostjo 1 mg/kg/uro ves čas do prereza popkovine.

Za novorojenčke se zdravilo predpisuje kot peroralna raztopina v količini 2 mg/kg vsakih 6 ur (začne se 12 ur po rojstvu in se nadaljuje, dokler otrok ne dopolni 6 tednov starosti). Če peroralna uporaba zdravila ni mogoča, se otroku v pol ure intravensko da infuzijska raztopina - 1,5 mg/kg vsakih 6 ur.

Če je načrtovan carski rez, je treba infuzijo začeti 4 ure pred operacijo. Če se začne lažni porod, je treba infuzijo zdravila ustaviti.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Uporaba Zidovudina med nosečnostjo

Dokazano je, da zdravilo lahko prodre skozi človeško posteljico. Ker so podatki o uporabi zidovudina pri nosečnicah omejeni, ga je dovoljeno jemati med nosečnostjo do 14. tedna le, če možna korist za žensko odtehta verjetnost neželenih učinkov na plod.

Poročali so o zmernem prehodnem zvišanju ravni laktata v serumu. To je lahko posledica mitohondrijske disfunkcije, ki se pojavi pri dojenčkih in novorojenčkih, ki so bili v maternici ali ob rojstvu izpostavljeni zaviralcem nukleozidne reverzne transkriptaze. Vendar pa ni podatkov o kliničnem pomenu te ugotovitve.

Obstajajo tudi posamezni podatki o razvojnih zaostankih in različnih nevroloških patologijah. Vendar pa povezava med temi motnjami in delovanjem nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze med intrauterinim razvojem ali ob rojstvu ni bila ugotovljena. Ti podatki ne vplivajo na trenutna priporočila za uporabo protiretrovirusnih zdravil pri nosečnicah (za preprečevanje vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV).

Kontraindikacije

Med kontraindikacijami zdravila:

• prisotnost preobčutljivosti na zidovudin ali druge sestavine zdravila;
• pretirano nizko število nevtrofilcev (manj kot 0,75 x 10 9/L) ali nenormalno nizke ravni hemoglobina v krvi (manj kot 7,5 g/dl ali 4,65 mmol/L);
• prisotnost hiperbilirubinemije pri novorojenčku, ki zahteva dodatne metode zdravljenja razen fototerapije, ali ko se raven transaminaz poveča za 5+ krat nad normo.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Stranski učinki Zidovudina

Zaradi uporabe zdravila se lahko razvijejo naslednji neželeni učinki:

• kardiovaskularni sistem: bolečine v prsih, močno bitje srca in razvoj kardiomiopatije;
• organi limfnega in hematopoetskega sistema: razvoj trombocitopenije, levkopenije, nevtropenije ali pancitopenije (s hipoplazijo kostnega mozga);
• organi živčnega sistema: omotica z glavoboli, občutek zaspanosti ali, nasprotno, nespečnost, poslabšanje duševne aktivnosti, razvoj epileptičnih napadov, parestezije ali tremorja. Poleg tega se lahko pojavijo halucinacije, zmedenost, psihomotorična vznemirjenost in težave z dikcijo, razvoj encefalopatije ali ataksije ter komatozno stanje;
• duševne motnje: razvoj depresije ali tesnobe;
• organi prsnice z mediastinumom in dihali: pojav kašlja ali dispneje;
• Prebavila: bolečine v trebuhu, slabost, driska, bruhanje in napihnjenost. Poleg tega se lahko pojavijo dispeptični simptomi, pigmentacija ustne sluznice, težave s požiranjem, motnje okusnih brbončic in razvoj gastritisa ali pankreatitisa;
• prebavni organi: prehodno povečanje aktivnosti jetrnih encimov, razvoj zlatenice, hiperbilirubinemije, hepatitisa in tudi disfunkcije jeter (na primer huda hepatomegalija s steatozo);
• organi sečil: povečana koncentracija kreatinina in sečnine v krvi, poleg tega pa tudi povečano uriniranje;
• mišično-skeletni sistem in vezivno tkivo: razvoj miopatije ali mialgije;
• presnovni procesi: razvoj anoreksije, laktacidoze ali hiperlaktatemije, poleg tega pa kopičenje/prerazporeditev maščobnih rezerv v telesu;
• mlečne žleze in organi reproduktivnega sistema: razvoj ginekomastije;
• organi imunskega sistema, podkožno tkivo in koža: manifestacije intolerance - srbenje, izpuščaji, angioedem, plešavost, hiperemija in fotosenzibilnost, pa tudi urtikarija, močno potenje ter pigmentacija nohtov in kože;
• drugo: povečana utrujenost, občutek slabega počutja, razvoj vročine, mrzlice, astenije in poleg tega gripi podoben sindrom ter pojav splošne bolečine.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje zdravil ni specifičnih manifestacij - običajno se kaže v obliki simptomov neželene reakcije (glavoboli, huda utrujenost, bruhanje; včasih se pojavijo hematološke spremembe). Obstajajo podatki o uporabi zdravil v neznanih količinah, pri katerih je raven aktivne snovi v krvi presegla zahtevane terapevtske koncentracije za več kot 16-krat, vendar to ni povzročilo nobenih biokemijskih, zdravilnih ali hematoloških zapletov.

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila je potreben temeljit pregled bolnika, da se ugotovijo morebitni simptomi zastrupitve, nato pa se predpiše potrebno podporno zdravljenje.

Postopki peritonealne dialize in hemodialize imajo le majhen vpliv na izločanje zidovudina, vendar povečajo izločanje njegovih razgradnih produktov glukuronida.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Izločanje zidovudina poteka predvsem s procesom konjugacije v jetrih, kjer se pretvori v neaktivni produkt razgradnje glukuronida. Aktivne sestavine, ki se izločajo z jetrno presnovo, lahko zavirajo presnovo zidovudina.

Podatkov o vplivu zidovudina na farmakokinetične lastnosti atovakona ni, vendar je treba upoštevati, da lahko slednji zmanjša hitrost presnove zidovudina glede na njegov produkt razgradnje glukuronida (AUC sestavine se poveča za 33 %, vendar se največja koncentracija glukuronida v plazmi zmanjša za 19 %). Pri dnevnem odmerku atovakona 500 ali 600 mg, ki ga jemljemo v obdobju 3 tednov, pri zdravljenju akutne pljučnice, ki jo povzroča Pneumocystis carinii, se pogostost neželenih učinkov individualno povečuje. To je posledica povečane ravni zidovudina v krvni plazmi. Pri dolgotrajnem zdravljenju z atovakonom je potrebno skrbno spremljati bolnikovo stanje.

Klaritromicin lahko zmanjša absorpcijo zidovudina, zato je med jemanjem teh zdravil potreben 2-urni premor.

V kombinaciji z lamivudinom se najvišje ravni zidovudina zmerno povečajo (za 28 %), vendar se vrednosti AUC ne spremenijo bistveno. Zidovudin ne vpliva na farmakokinetične lastnosti lamivudina.

Obstajajo informacije o znižanih ravneh fenitoina v krvi pri posameznih bolnikih (pri uporabi v kombinaciji z zidovudinom), čeprav obstajajo tudi informacije, da je imel en bolnik, nasprotno, zvišane vrednosti. Zato je treba v primeru sočasne uporabe teh zdravil natančno spremljati vrednosti fenitoina.

V kombinaciji z metadonom, valprojsko kislino ali flukonazolom se AUC zidovudina poveča, njegov očistek pa se ustrezno zmanjša. Ker so podatki omejeni, klinični pomen tega dejstva ni znan. Bolnika je treba skrbno spremljati, da se pravočasno odkrijejo simptomi toksičnosti zidovudina.

Pri uporabi zidovudina kot dela kombiniranega zdravljenja za HIV so opazili poslabšanje simptomov anemije, kar je povezano z uporabo ribavirina (čeprav natančen mehanizem tega dejstva še ni jasen). Zato kombiniranje teh zdravil ni priporočljivo. Zdravnik bo moral namesto zidovudina predpisati alternativni analog za kombinirano protiretrovirusno zdravljenje (če je bilo takšno že uvedeno). Ta ukrep je še posebej pomemben za ljudi z anamnezo anemije, ki jo je povzročilo jemanje zidovudina.

Omejeni podatki kažejo, da lahko probenecid podaljša razpolovni čas in AUC zidovudina ter zmanjša glukuronidacijo. Probenecid zmanjša izločanje glukuronida (in morda zidovudina) skozi ledvice.

Glede na omejene podatke kombinacija z rifampicinom zmanjša AUC zidovudina za približno 48 % ± 34 %, vendar kliničnega pomena tega dejstva ni bilo mogoče ugotoviti.

Pri uporabi v kombinaciji s stavudinom je možno zaviranje procesov fosforilacije te snovi v celicah. Zato uporaba teh zdravil v kombinaciji ni priporočljiva.

Druge interakcije: Številne učinkovine (vključno z morfinom s kodeinom in metadonom, ketoprofenom, aspirinom in naproksenom z indometacinom, pa tudi lorazepamom, dapsonom, oksazepamom, klofibratom in cimetidinom z izoprinozinom (in drugimi zdravili)) lahko vplivajo na presnovo zidovudina s kompetitivno inhibicijo glukuronidacije ali neposredno inhibicijo mikrosomske presnove v jetrih. Zato je treba upoštevati morebiten učinek sočasne uporabe teh zdravil, zlasti med kroničnim zdravljenjem.

Sočasna uporaba (predvsem v akutnih primerih) z mielosupresivnimi ali nefrotoksičnimi zdravili (na primer dapson, biseptol in sistemski pentamidin, pa tudi flucitozin, interferon in amfotericin z vinkristinom, pa tudi ganciklovir in doksorubicinom z vinblastinom) lahko povzroči povečanje negativnih lastnosti zidovudina. Če je treba ta zdravila uporabljati sočasno, je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic in hematoloških parametrov. Po potrebi je treba zmanjšati odmerek obeh zdravil ali enega od njiju.

Ker se pri bolnikih, ki jemljejo zidovudin, lahko pojavijo oportunistične okužbe, se za profilakso včasih predpišejo protimikrobna zdravila. Ta vključujejo pirimetamin, kotrimoksazol in aciklovir s pentamidinom (v obliki aerosola). Omejeni podatki iz kliničnih preskušanj kažejo, da kombinacija teh zdravil ne poveča pojavnosti neželenih učinkov zidovudina.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo je treba shranjevati v pogojih, primernih za zdravila, izven dosega otrok. Temperatura ne sme preseči 25 ^° C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Rok uporabnosti

Zidovudin se lahko uporablja 2 leti od datuma izdaje zdravila.

[ 38 ]