Zidovudin

Zidovudin je protivirusno zdravilo z neposrednim učinkom. Vključen je v skupino nukleotidov in nukleozidnih zaviralcev revertaze.

Indikacije Zidovudina

Pri kombiniranem zdravljenju z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, ki se uporabljajo pri zdravljenju s HIV za odrasle in otroke, se prikaže.

Prav tako se uporablja pri testu za ugotavljanje nosečnosti s HIV, ki traja 14 ali več tednov, da bi preprečili prenos patologije na plod in zagotovili primarno preprečevanje bolezni pri novorojenčku.

[1]

Obrazec za sprostitev

Proizvedeno v obliki kapsul z volumnom 100 ali 250 mg. V pretisnem omotu - 10 kapsul. V embalaži - 10 plošč (volumen kapsul 100 mg) ali 4 plošče (volumen kapsul 250 mg).

[2], [3], [4], [5]

Farmakodinamika

Zidovudin je selektivni zaviralec replikacije DNA virusa.

Po prehodu (okuženi bodisi nepoškodovane) v celico s pomočjo elementov, kot so timidin kinaze in timidilatne kinaze, in tudi pojavi nespecifična Postopek kinaze foforilirovaniya, pri kateri se tvorijo iz mono-, di- in trifosfat spojin s.

Snov zidovudin-trifosfata je substrat viralne revertaze. Posredno vpliva na nastanek DNA virusa v matriki nosilca DNA zidovudina. Snov ima podobne lastnosti s timidin trifosfatom v strukturi, je njen tekmec za sintezo z encimom. Komponenta je vgrajena v verigo virusne DNA, s čimer blokira nadaljnjo rast. Poveča tudi število celic T4 in izboljša imunski odziv telesa na infekcijske procese.

Odložene lastnosti zidovudina glede na reverzno HIV so približno 100 do 300-krat večje od njegovih inhibitornih lastnosti glede na humano DNA-polimerazo.

Testna in vitro so pokazale, da uporaba 3-solni kombinacije nukleozidnih analogov PM ali 2-nukleozidnih analogov z zaviralcem proteaze učinkovito inhibira HIV-inducirane citopatične lastnosti kot monoterapija ali kombinacije 2 drog.

[6], [7], [8],

Farmakokinetika

Aktivna sestavina se dobro absorbira iz prebavnega trakta, indikator biološke razpoložljivosti je 60-70%. Najvišji indeks plazme po uporabi kapsule v količini 5 mg / kg vsake 4 ure je 1,9 μg / l. Za doseganje najvišje koncentracije v serumu zdravilo traja 0,5-1,5 ure.

Snov prehaja skozi BBB in njegove povprečne vrednosti znotraj CSF so približno 24% koncentracije v plazmi. Prav tako prehaja skozi posteljico in se opazuje znotraj krvi ploda in amnionske tekočine. Sinteza z beljakovinami je 30-38%.

V jetrih se postopek konjugacije izvaja s sodelovanjem glukuronske kisline. Glavni produkt razpada je 5-glukuronilidotimidin, ki se izloča skozi ledvice in nima protivirusnih lastnosti. Izločanje zidovudina opravljajo ledvice - 30% snovi se nespremenjeno odstrani in približno 50-80% - v obliki glukuronidov.

Razpolovna doba učinkovine iz seruma zdrave osebe v delovanju ledvic je približno 1 uro (za odrasle) in pod pogojem, motnje v ledvicah (za eksponent CC manj kot 30 ml / min) - je 1,4-2,9 ur. Pri otrocih v starosti 2 tednov / 13 let je to obdobje približno 1-1,8 ure, pri mladostnikih pa 13-14 let je približno 3 ure. Pri novorojenčkih, katerih matere so vzeli droge, je ta številka približno 13 ur.

Zdravilo ne kumulira znotraj telesa. Pri osebah, ki imajo pomanjkanje ali cirozo jeter, lahko opazimo kumulacijo zaradi zmanjšanja intenzitete sinteznega postopka z glukuronsko kislino. Pri bolnikih z ledvično odpovedjo se lahko razpadni produkti kopičijo (konjugati skupaj z glukuronsko kislino), kar povečuje verjetnost razvoja strupenega učinka.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Odmerjanje in dajanje

Terapevtski tečaj mora nadzorovati zdravnik z izkušnjami na področju zdravljenja z virusom HIV.

Otroci s telesno maso 30+ kg, kot tudi odrasli, morajo dnevno vzeti 500-600 mg na dan (na dva pijača) na dan. Zdravilo je treba kombinirati z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.

Da bi zagotovili uporabo enkratnega odmerka zdravil, morate pogoltniti celotno kapsulo, ne žvečiti in ga ne odpirati. Če pacient ne more pogoltniti celotne kapsule, ga lahko odprete in nato vsebino premešate s hrano ali tekočino (takoj po odprtju kapsule jejte / pijte ta del).

Za otroke, ki tehtajo 21-30 kg, je odmerek 200 mg dvakrat na dan (tudi v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili).

Pri otrocih, ki tehtajo 14-21 kg, je odmerek 100 mg zjutraj, nato pa 200 mg pred spanjem.

Pri otrocih, ki tehtajo 8-14 kg, se 100 mg zdravila predpiše dvakrat na dan.

Otroci, mlajši od 8 kg, ki ne morejo pogoltniti celotne kapsule, dobijo zdravilo v obliki peroralne raztopine.

S preprečevanjem gibanje virusa z matere na plod - za nosečnice (z obdobjem več kot 14 tednov) dnevni odmerek je 500 mg (100 mg 5-krat na dan) oralno zdravljenje (zdravljenje v tem načinu traja do rojstva). Ob rojstvu zidovudin infuzijske raztopine uvedemo pri stopnji 2 mg / kg 1 uro, nato pa s hitrostjo 1 mg / kg / h, v vsakem trenutku pred rezanjem popkovine.

Za novorojenčka se zdravilo daje v obliki peroralne raztopine v količini 2 mg / kg na vsakih 6 ur (od 12 ur po rojstvu naprej in traja do otroka do 6 tednov starosti). Če peroralna uporaba drog ni mogoča, se infundi injicira z infuzijsko raztopino v / na poti 1,5 ure / vsakih 6 ur po pol ure.

Če je načrtovan carski rez, je treba infuzijo začeti 4 ure pred operacijo. Če se je začelo lažno rojstvo, morate odpreti infuzijo zdravila.

[23], [24], [25], [26]

Uporaba Zidovudina med nosečnostjo

Ugotovljeno je, da je zdravilo sposobno prodreti v človeško placento. Ker je na voljo le omejene informacije o uporabi zidovudina pri nosečnicah, da ga bo v obdobju do 14 tednov, je dovoljena le v primerih, ko je pričakovana korist za ženske večja od verjetnosti pojava negativnih simptomov pri plodu.

Obstajajo dokazi o zmernem prehodnem zvišanju ravni laktata v serumu. Vzrok za to je lahko mitohondrijska disfunkcija, ki se pojavi pri dojenčkih in novorojenčkih, izpostavljenih nukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze med intrauterinom razvojem ali med porodom. Vendar ni podatkov o kliničnem pomenu tega dejstva.

Obstajajo tudi posamezni podatki o zamudi pri razvoju in različnih nevroloških patologijah. Toda razmerje med temi motnjami in učinkom nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze med intrauterinom razvojem ali med nosečnostjo ni bilo ugotovljeno. Te informacije ne vplivajo na trenutna priporočila o uporabi protiretrovirusnih zdravil pri nosečnicah (za preprečevanje vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV).

Kontraindikacije

Med kontraindikacijami drog:

• prisotnost preobčutljivosti na zidovudin ali druge sestavine zdravila;
• prenizko število nevtrofilcev (manj kot 0,75 × 10 9 / L) ali nenormalno nizek hemoglobin v krvi (manj kot 7,5 g / dl ali 4,65 mmol / l);
• prisotnost hiperbilirubinemije pri novorojenčku, ki zahteva dodatne metode zdravljenja, razen metode fototerapije, ali s povečanjem indeksa transaminaze, je 5 + krat večja od običajne.

[15], [16], [17], [18], [19]

Stranski učinki Zidovudina

Zaradi uporabe drog je mogoče razviti takšne neželene reakcije:

• organov kardiovaskularnega sistema: bolečina v prsnici, močan srčni utrip in razvoj kardiomiopatije;
• organov limfnih in hematopoetskih sistemov: razvoj trombocitov, levko-, neutropa- ali pancitopenije (s hipoplazijo kostnega mozga);
• organi državnega zbora: omotičnost z glavoboli, občutek zaspanosti ali obratno nespečnost, motnje duševne aktivnosti, razvoj napadov, parestezija ali tresenje. Poleg tega se pojavijo halucinacije, zmedenost, psihomotorna vznemirjenost in problemi z dikcijo, razvoj encefalopatije ali ataksije, pa tudi koma;
• duševne motnje: razvoj depresije ali tesnobe;
• organov prsnice z mediastinumom in dihalnim sistemom: pojav kašlja ali dispneja;
• Gastrointestinalni organi: bolečine v trebuhu, slabost, driska, bruhanje in napihnjenost. Poleg tega so dispepsija, pigmentacija ustne sluznice, težave pri požiranju, motnje okusnih brstov ter razvoj gastritisa ali pankreatitisa;
• organi prebavnega sistema: prehodno povečanje vrednosti jetrnih encimov, razvoj zlatenica, hiperbilirubinemija, hepatitis, poleg motnja jeter (npr huda oblika hepatomegalija s steatozo);
• organi sistema uriniranja: zvišanje koncentracije kreatinina v krvi, pa tudi sečnina, poleg tega pa pogosto uriniranje;
• organi uradne razvojne pomoči in vezivnega tkiva: razvoj miopatije ali mialgije;
• Presnovne procese: razvoj anoreksije, laktacidoze ali hiperlaktatemije in poleg kopičenja / prerazdelitve telesnih maščob;
• mlečne žleze in organi reproduktivnega sistema: razvoj ginekomastije;
• organi imunskega sistema, podkožnega tkiva in kožo: manifestacije nestrpnosti - srbenje, izpuščaj, angioedem, alopecia, fotosenzibilnostne in pordelost, koprivnica, poleg tega pa težka potenje in pigmentacija nohtov in kože;
• Drugo: povečana utrujenost, občutek slabosti, razvoj zvišane telesne temperature, mrzlica, astenija in poleg tega gripi podoben sindrom in pojav skupne bolečine.

[20], [21], [22]

Preveliko odmerjanje

Ne obstajajo posebni znaki prevelikega odmerjanja zdravila - ponavadi se kažejo kot simptomi neželene reakcije (pojavijo se glavoboli, huda utrujenost, bruhanje in včasih hematološke spremembe). Obstajajo podatki o uporabi zdravil v neznani količini, v kateri je aktivna snov v krvi presegla zahtevane terapevtske koncentracije za 16 + krat, vendar to ni povzročilo nobenih biokemičnih, medicinskih ali hematoloških zapletov.

Če prevelik odmerek zdravila zahteva temeljit pregled bolnika, da bi ugotovili morebitne simptome zastrupitve, in nato dodelite potrebno podporno zdravljenje.

Postopki peritonealne dialize in hemodialize imajo majhen učinek na izločanje zidovudina, hkrati pa povečujejo izločanje produkta razgradnje glukuronida.

[27], [28], [29],

Interakcije z drugimi zdravili

Izločanje zidovudina se večinoma pojavi v procesu konjugacije v jetrih in ga pretvori v neaktiven produkt razgradnje glukuronida. Aktivne komponente, odstranjene s pomočjo metaboličnih procesov v jetrih, lahko zavirajo presnovo zidovudina.

Podatkov o vplivu AZT na farmakokinetične lastnosti atovakuona, vendar je treba upoštevati, da se ta lahko zmanjša hitrost zidovidina presnovo glede na svojo glukuronid upadanja proizvoda (AUC komponento povečan za 33%, ki pa maksimalne koncentracije v plazmi glukuronid zmanjšala za 19%). Pod pogojem, atovakon dnevni odmerek 500 mg ali 600 prejeli v roku 3 tednov pri zdravljenju akutne oblike pljučnice s Pneumocystis carinii sprožil, enkrat večja pojavnost neželenih učinkov. To je posledica povišanega zidovudina v krvni plazmi. S podaljšanim zdravljenjem z uporabo atovakona je potrebno skrbno spremljati bolnikovo stanje s posebno skrbnostjo.

Klaritromicin lahko zmanjša absorpcijo zidovudina, kar zahteva 2-urni interval med jemanjem teh zdravil.

V kombinaciji z lamivudinom je opazen zmeren porast najvišje ravni zidovudina (za 28%), vendar opazimo opazne spremembe AUC. Zidovudin ne vpliva na farmakokinetične lastnosti lamivudina.

V krvi posameznih fenitoinskih bolnikov (v kombinaciji z zidovudinom) obstajajo dokazi o zmanjšani ravni, čeprav obstajajo tudi podatki, da je bil en bolnik ravno vnaprej uravnan. Zato je pri sočasni uporabi teh zdravil potrebno pozorno spremljati indikacije fenitoina.

V kombinaciji z metadonom, valprojsko kislino ali flukonazolom se AUC z zidovudinom poveča z ustreznim zmanjšanjem stopnje očistka. Ker so informacije omejene, klinični pomen tega dejstva ni znan. Bolnika je treba skrbno spremljati, da takoj odkrije prisotnost simptomov toksičnih učinkov zidovudina.

Ko je bil zidovudin uporabljen kot del kombiniranega zdravljenja s HIV, je prišlo do poslabšanja simptomov anemije, ki je povezana z uporabo ribavirina (natančen mehanizem tega dejstva je še vedno nejasen). Zato teh zdravil ni priporočljivo kombinirati. Zdravnik bo moral predpisati drugačen analog za kombinirano protiretrovirusno zdravljenje namesto zidovudina (če se je to že začelo). Zlasti je ta ukrep pomemben za ljudi, ki so imeli anamnejo z anamnezo, ki jih je izzval zidovudin.

Omejeni dokazi kažejo, da lahko probenecid podaljša razpolovni čas, kot tudi indeks AUC zidovudina, poleg tega pa oslabi glukuronizacijo. Izločanje glukuronida skozi ledvice (tudi mogoče zidovudin) se zmanjša s probenecidom.

Glede na omejene informacije kombinacija z rifampicinom zmanjša AUC zidovudina za približno 48% ± 34%, vendar klinični pomen tega dejstva ni bil ugotovljen.

V kombinaciji s stavudinom je možno zatiranje fosforilacije te snovi v celicah. Zaradi tega ni priporočljivo uporabljati teh zdravil v kombinaciji.

Druge interakcije: mnoge aktivne sestavine (ki vključujejo morfin, kodein in metadon, ketoprofen, aspirin in naproksena, indometacina, in poleg lorazepama, dapson, oksazepam, klofibrat in cimetidin z izoprinozin (in drugih drog)) so primerna za vplivanje na proces presnova zidovudin uporabo konkurenčnem postopku inhibicije glukuronidacije bodisi neposredno inhibicijo mikrosomskih presnove v jetrih. Zaradi tega bi morala upoštevati morebitnega učinka kombinirano uporabo podatkov droge, predvsem v trajno zdravljenje.

Kombinirana uporaba (predvsem pri akutnih primerov) z mielosupresivno ali nefrotoksičnimi zdravili (na primer, dapson, Biseptolum in sistemska pentamidin, in poleg flucitozina, interferona in amfotericin s vinkristina in ganciklovirja in doksorubicina s vinblastina) lahko povzroči pomnoževanje negativnih lastnosti zidovudin. Če uporabljate ta zdravila je treba hkrati potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic in hematološke parametre. Po potrebi zmanjšajte odmerek obeh zdravil ali enega od njih.

Ker lahko bolniki, ki jemljejo zidovudin, razvijejo oportunistične okužbe, jih včasih predpisujejo protimikrobna zdravila z namenom profilakse. Ta seznam vključuje pirimetamin, ko-trimoksazol in aciklovir s pentamidinom (v obliki aerosola). Omejeni podatki, pridobljeni med kliničnimi preskušanji, kažejo, da pri kombinaciji teh zdravil ni povečanja pogostnosti neželenih učinkov na zidovudin.

[30], [31], [32]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo shranjujte v primernih pogojih za zdravila, ki so nedostopna za otroke. Temperatura ne sme preseči 25 ^na S.

[33], [34], [35], [36], [37]

Rok uporabnosti

Zdravilo Zidovudin se lahko uporablja v dveh letih od datuma sproščanja zdravila.

[38]