Zemplar

Zemplar je regulator procesov izmenjave kalcija in fosforja.

Indikacije Zemplar

Indiciran je za zdravljenje in preprečevanje sekundarne oblike hiperparatiroidizma, ki se razvije pri ledvičnih patologijah 3. ali 4. stopnje (kronična oblika), pa tudi pri kroničnih ledvičnih patologijah 5. stopnje pri bolnikih, ki se zdravijo s peritonealno dializo ali hemodializo.

[ 1 ], [ 2 ]

Obrazec za sprostitev

Na voljo v obliki kapsul. En pretisni omot vsebuje 7 kapsul. Eno pakiranje vsebuje 4 pretisne trakove.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodinamika

Parikalcitol je umetni analog bioaktivnega kalciferola – kalcitrola. Njegova struktura vsebuje modifikacije obroča tipa A (19-nor) in stranske verige tipa D2, ki so vzrok za selektivnost snovi do organov in tkiv. Parikalcitol selektivno aktivira kalciferolne receptorje (PBD) znotraj obščitničnih žlez, ne da bi povečal črevesno aktivnost PBD, in ne vpliva aktivno na proces resorpcije znotraj kostnega tkiva.

Poleg tega aktivna sestavina aktivira kalcijeve receptorje znotraj obščitničnih žlez, kar posledično zmanjša raven PTH (z zaviranjem proliferacije obščitničnih celic in oslabitvijo izločanja in vezave PTH). Ima le majhen vpliv na raven fosforja in kalcija, vendar neposredno vpliva na celice znotraj kostnega tkiva. Stabilizira kalcijevo-fosforjevo homeostazo in popravlja patološke ravni PTH – to omogoča parikalcitolu, da prepreči razvoj bolezni kostnega tkiva (ki nastanejo zaradi presnovnih motenj pri kroničnih ledvičnih patologijah) in jih zdravi.

Pri sekundarni obliki hiperparatiroidizma opazimo zvišanje vrednosti PTH zaradi nezadostne ravni aktivne oblike kalciferola. Ta vitamin se sintetizira v koži in v telo vstopi s hrano. Kalciferol se v ledvicah z jetri podvrže zaporedni hidroksilaciji, nato pa se pretvori v aktivno obliko, ki interagira z receptorji kalciferola. Njegova aktivna oblika je 1,25 (OH) 2D3. Aktivira delovanje receptorjev tega vitamina v črevesju skupaj z obščitničnimi žlezami, poleg tega pa tudi kostnega tkiva z ledvicami (vse to mu omogoča vzdrževanje delovanja obščitničnih žlez, pa tudi procesov homeostaze kalcija in fosforja), pa tudi v mnogih drugih tkivih, vključno z imunskimi celicami z endotelijem in prostato. Receptorje je treba aktivirati, da je tvorba kostnega tkiva ustrezna. V primeru ledvičnih patologij je aktivacija kalciferola zavirana, kar povzroči zvišanje ravni PTH, motnjo homeostaze fosforja s kalcijem in razvoj sekundarne oblike hiperparatiroidizma.

Znižanje indikatorja 1,25(OH)2D3 se pojavi v začetnih fazah kronične ledvične patologije. Ta simptom, skupaj s povečanjem aktivnosti indikatorjev PTH (pogosto postanejo predhodniki sprememb indikatorjev fosforja skupaj s kalcijem v serumu), izzove spremembo hitrosti presnove kosti in lahko povzroči pojav ledvične osteodistrofije.

Pri ljudeh s kroničnimi ledvičnimi boleznimi ima znižanje vrednosti PTH pozitiven učinek na delovanje kostne ALP, pa tudi na fibrozno displazijo in presnovo kosti. Hkrati lahko zdravljenje z aktivnim kalciferolom skupaj s kalcijem poveča vrednosti fosforja. Selektivno delovanje aktivne snovi glede na receptorje kalciferola omogoča učinkovito znižanje vrednosti PTH in stabilizacijo presnove kosti. Posledično se preprečijo posledice nezadostne aktivacije delovanja receptorjev kalciferola, ne da bi to bistveno vplivalo na vrednosti fosforja in kalcija.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetika

Parikalcitol se dobro absorbira: ko so zdravi prostovoljci zdravilo jemali peroralno v odmerku 0,24 mcg/kg, je bila povprečna absolutna biološka uporabnost približno 72 %, najvišja plazemska koncentracija pa je bila 0,63 ng/ml, kar se je pojavilo po 3 urah. Vrednost AUC0-∞ je 5,25 ng h/ml.

Povprečna absolutna biološka uporabnost aktivne sestavine pri bolnikih na peritonealni dializi oziroma hemodializi je 86 % oziroma 79 %. Vpliv hrane na zgornje kazalnike so preučevali tudi pri prostovoljcih - ugotovili so, da ostanejo nespremenjeni, kar omogoča jemanje zdravila ne glede na obroke.

Najvišja koncentracija in vrednosti AUC0-∞ pri prostovoljcih so se sorazmerno povečale pri uporabi zdravila v odmerkih 0,06–0,48 μg/kg. Zaradi ponavljajoče se uporabe vsak dan ali trikrat na teden se ravnotežna vrednost koncentracije doseže v 7 dneh in se nato ne spreminja. Hkrati se pri ponavljajoči se dnevni uporabi pri posameznikih s kroničnimi ledvičnimi boleznimi 4. stopnje vrednost AUC0-∞ nekoliko zmanjša v primerjavi z enkratnim odmerkom zdravila.

Aktivna sestavina se aktivno sintetizira s plazemskimi beljakovinami (>99 %). Po zaužitju odmerka 0,24 mcg/kg je bil porazdelitveni volumen pri testiranih prostovoljcih 34 litrov. Povprečna vrednost pri ljudeh s kronično ledvično boleznijo pri jemanju zdravila v količini 4 mcg (3. stopnja) in 3 mcg (4. stopnja bolezni) je približno 44–46 litrov.

Po peroralni uporabi odmerka 0,48 mcg/kg se večina snovi presnovi, le 2 % pa se izloči nespremenjeno skozi črevesje. V urinu niso opazili ostankov zdravila. Približno 70 % razgradnih produktov se izloči skozi črevesje, nadaljnjih 18 % pa skozi ledvice.

Sistemski učinek je v veliki meri posledica matične učinkovine. V plazmi najdemo dva manjša razgradna produkta parikalcitola (24(R)-hidroksiparikalcitol in še enega, ki ga ni bilo mogoče identificirati). Komponenta 24(R)-hidroksiparikalcitol ni tako aktivna pri zaviranju PTH kot parikalcitol.

In vitro testiranje kaže, da parikalcitol presnavljajo številni ekstrahepatični in jetrni encimi, vključno z mitohondrijskim CYP24, in tudi elementi CYP3A4 z UGT1A4. Ugotovljeni razgradni produkti so snovi, ki nastanejo po 24(R)-hidroksilaciji, pa tudi neposredna glukuronidacija in 24,26- in 24,28-dihidroksilacija.

Izločanje aktivne sestavine običajno poteka s hepatobiliarno metodo izločanja. Povprečni razpolovni čas pri prostovoljcih je bil 5-7 ur pri uporabi zdravila v odmerku 0,06-0,48 mcg/kg.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Odmerjanje in dajanje

Vzemite peroralno, ne glede na vnos hrane.

V primeru kroničnih ledvičnih patologij v 3. ali 4. fazi.

Zdravilo je treba jemati enkrat na dan ali trikrat na teden.

Pri uporabi zdravila trikrat na teden ga je treba piti največ vsak drugi dan. V povprečju bodo velikosti tedenskih odmerkov pri uporabi zdravila vsak dan ali trikrat na teden enake. Čeprav so režimi uporabe zelo podobni po svojem profilu delovanja zdravila, je dnevni režim še vedno bolj zaželen, saj je za bolnike bolj primeren – zmanjšuje tveganje za nenamerno kršitev zdravnikovo predpisanega režima.

Za ledvične patologije (kronična oblika) 5. stopnja.

Recept: trikrat na dan 7 dni – 1 kapsula vsak dan.

Uporaba Zemplar med nosečnostjo

Ni testov glede uporabe zdravila pri nosečnicah. Prav tako ni podatkov o prehodu zdravilne učinkovine v materino mleko.

Med nosečnostjo je uporaba zdravil dovoljena le v primerih, ko možna korist zdravljenja odtehta možnost razvoja neželenih učinkov pri plodu.

Če je med obdobjem dojenja potrebno jemati zdravilo, je treba dojenje za čas zdravljenja prekiniti.

Kontraindikacije

Med kontraindikacijami zdravila:

• intoleranca na katero koli sestavino zdravila;
• bolnik ima hipervitaminozo D;
• hiperkalciemija;
• sočasna uporaba s fosfati ali derivati vitamina D;
• otroci, mlajši od 18 let (ker ni izkušenj z uporabo pri zgoraj omenjeni kategoriji bolnikov).

Pri sočasnem zdravljenju s srčnimi glikozidi je potrebna previdnost.

[ 13 ]

Stranski učinki Zemplar

Najpogostejši neželeni učinek zdravila pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo 3. ali 4. stopnje je kožni izpuščaj.

Klinične študije so pokazale, da se lahko pri zgoraj navedeni skupini bolnikov pojavijo tudi naslednji neželeni učinki:

• Splošno: Alergije se redko razvijejo;
• organi živčnega sistema: omotica se pojavlja redko;
• prebavni organi: redko se pojavijo suha usta, gastritis, dispeptični simptomi, zaprtje, neravnovesje jetrnih transaminaz;
• koža: pogosto se pojavijo izpuščaji, redkeje - urtikarija in srbenje;
• Mišični in kostni sistem: krči v mišicah nog se redko pojavljajo;
• čutilni organi: motnje okusnih brbončic se redko razvijejo.

Klinično testiranje 3. faze je pokazalo, da se lahko pri ljudeh s kronično ledvično boleznijo 5. stopnje pojavijo naslednji neželeni učinki:

• prebavni organi: pogosto se razvijejo driska, anoreksija, poleg tega pa se pogosto razvijejo tudi prebavne motnje;
• prehranske in presnovne motnje: pogosto se pojavi hipo- ali hiperkalciemija;
• koža: pogosto se pojavijo akne;
• organi živčnega sistema: pogosto se pojavi omotica;
• drugo: pogosto se razvije bolečina v dojkah.

Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila se lahko razvije hiperkalciurija, hiperkalciemija ali hiperfosfatemija, poleg tega pa se izločanje PTH znatno zmanjša. Pri uživanju visokih odmerkov fosforja in kalcija skupaj z uporabo parikalcitola se lahko razvijejo podobne motnje.

V primeru nenamernega akutnega prevelikega odmerjanja je potrebna nujna medicinska pomoč. Če se v kratkem času zaužije velik odmerek zdravila, se lahko izzove bruhanje ali se izvede izpiranje želodca – to bo preprečilo nadaljnjo absorpcijo aktivne sestavine zdravila. Če zdravilo preide skozi želodec, ga je mogoče hitro izločiti iz črevesja z uporabo vazelinskega olja. Poleg tega je treba določiti koncentracijo elektrolitov v serumu (zlasti kalcija) in hitrost izločanja kalcija z urinom ter hkrati spremljati spremembe v odčitkih EKG, saj so lahko posledica hiperkalciemije. Takšno spremljanje je izjemno potrebno za ljudi, ki jemljejo zdravila digitalisa.

Tudi v takih situacijah je treba prenehati uporabljati prehranska dopolnila, ki vsebujejo kalcij, in slediti dieti z uživanjem izdelkov z nizkim odstotkom kalcija. Ker ima parikalcitol precej kratkotrajen učinek, so lahko zgornje metode dovolj za odpravo motnje. Za odpravo hude oblike hiperkalciemije pa bodo morda potrebna zdravila, kot so kortikosteroidi in soli ortofosforjevih kislin, poleg tega pa postopek prisilne diureze.

[ 14 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Glede na rezultate testov in vitro koncentracija aktivne sestavine zdravila do 50 nM (21 ng/ml) (kar je skoraj 20-krat več od vrednosti, opaženih po jemanju zdravila v največjem preučevanem odmerku) ne upočasni aktivnosti elementov CYP3A in CYP1A2, pa tudi CYP2A6 s CYP2B6 in CYP2C8, pa tudi CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6 ali CYP2E1. Testi na sveži kulturi hepatocitov (vrednosti do 50 nM) so povečali aktivnost CYP2B6 s CYP2C9, pa tudi CYP3A za približno dvakrat, pod vplivom induktorjev teh izoencimov pa za 6–19-krat. Tako aktivna sestavina zdravila ne bi smela povzročiti ali zavirati očistka zdravil, ki jih presnavljajo zgoraj omenjeni encimi.

Pri zdravih prostovoljcih je bil izveden navzkrižni test za ugotavljanje interakcij med zdravilom Zemplar (16 mcg) in omeprazolom (40 mg peroralno). Pri tej kombinaciji niso opazili sprememb v farmakokinetiki zdravila.

Pri uporabi v kombinaciji s ketokonazolom se pri prostovoljcih pojavijo minimalne spremembe najvišje koncentracije parikalcitola, AUC0-∞ pa se poveča za približno 2-krat. Povprečni razpolovni čas parikalcitola je 9,8 ure, v primeru kombinacije s ketokonazolom pa 17 ur. Zdravilo Zemplar je treba previdno kombinirati s tem zdravilom in drugimi zaviralci elementa CYP3A4.

[ 15 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo shranjujte v standardnih pogojih za zdravila, nedostopno majhnim otrokom. Zamrzovanje je prepovedano. Temperatura – med 15 in 25 °C.

Rok uporabnosti

Zdravilo Zemplar je primerno za uporabo 2 leti od datuma izdaje zdravila.