Yondelis

Kemoterapevtska monopredpravo naravnega izvora, ovirajo proces rasti in razvoja številnih novotvorb. Aktivna sestavina je trabektidin (tristetrahidroizokinolin alkaloid, ekstrahiran iz morskega vodnega organizma ascidia).

Dodatne sestavine: trsni sladkor, kalijev dihidroortofosfat, 0,1 H raztopina fosforne kisline, 0,1 M raztopine kalijevega hidroksida.

Indikacije Yondelis

Ponovitev maligne neoplazme jajčnikov po kemoterapiji s karboplatinom ali cisplatinom. Zdravilo Yondelis je predpisano v kombinaciji z doksilom.

Liposarkom in leiomyosarkom mehkih tkiv z intoleranco za Ifos in pripravke skupine antraciklin ali v primeru njihove neučinkovitosti. 

[1], [2], [3]

Obrazec za sprostitev

Liofiliziran prašek za pripravo raztopine za intravensko infuzijo, pakiran v vialah iz stekla, ki vsebuje 1 mg aktivne sestavine.

Farmakodinamika

Trabektedin inhibira proces prenosa onkogeneticheskogo oznako na deoksiribonukleazo ribonucleazo v neoplastičnih celicah, ki daje kot rezultat krožno proces rakavih celic. To vodi k normalizaciji neoplastične spremembe celic in upočasnitvi rasti neoplazme. 

Testi in vitro in in vivo kažejo, da trabektedin preprečuje rast nekaterih tumorskih celic človeških tumorjev, vključno sarkom, melanom, pljučni karcinom, maligni neoplazma dojke in rak jajčnikov.

Uporaba v kombinaciji z doksilom bistveno izboljša učinkovitost zdravil. 

[4], [5], [6], [7]

Farmakokinetika

Trajanje opaznega delovanja dela trabekotidina, ki ga injiciramo z neprekinjeno infuzijsko metodo, je sorazmerno s predpisano količino zdravila (do 1,8 mg / m²). Farmakokinetični parametri ustrezajo večdružinskemu modelu porazdelitve s razpolovno dobo 175 ur. Uporaba enkrat na tri tedne ne povzroči kopičenja v plazmi v krvi.

Za Yondelis je značilen velik obseg porazdelitve (več kot 5000 litrov), kar ustreza velikemu območju porazdelitve v perifernih tkivih. Zdravilo se dobro veže na albumin; pri gostoti v krvni plazmi 10 in 100 ng / ml je beljakovina, ki je brez proteina, 2,23% oz. 2,72%.

Proces presnove je intenziven. Ko je klinično pomembna gostota plazme v učinkovino oksidira predvsem zaradi izoencima CYP3A4, ni izključeno sodelovanje drugih encimov iz družine P450 za presnovo. Aktivna reakcija druge faze metabolizma trabekektina ni izsledana.

Izlocanje zdravila se pojavi predvsem skozi črevesje, desetkrat manj pa izlocanje ledvic, nespremenjeno - manj kot 1%. Koeficient čiščenja v polni krvi je približno 35 litrov na uro (1/2 jetrnega krvnega pretoka) - zato jetra zajemajo zmerno količino zdravila. Hitrost čiščenja krvne plazme z 28 na 49%. Ne gre za težo pacienta, površino telesa, njeno starostjo in spolom.

Rezultati kliničnih študij kažejo, da ledvična disfunkcija skorajda ne vpliva na izločanje tega zdravila in produktov njegovega presnove.

Prisotnost disfunkcije jeter lahko zmanjša hitrost izločanja trabektidina z ustreznim povečanjem gostote v krvni plazmi.

[8], [9], [10], [11], [12]

Odmerjanje in dajanje

Priprava formulacije

Prašek v viali se napolni z 20 ml vode za injekcije in se stresa, raztopi vsebino. Koncentracija nastale homogene zmesi je 50 g / ml, ne sme biti motna, brezbarvna ali rumenkasto rjava, brez sedimenta. Po tem je treba mešanico razredčiti.

Če vlivanjem zmesi v centralno veno (z uporabo venskega katetra), se nadalje razredčimo na naslednji način: - brizgo napolnjeno z zahtevano zmogljivostjo nastale zmesi, in prebode gumijasti zamašek zmesi steklenice kapalnega vbrizgamo v njej. Za dodatno redčenje Zdravilo Yondelis uporablja fiziološko raztopino ali izotonično raztopino d-glukoze 5% z zmogljivostjo najmanj 0,5 litra (druge raztopine tega zdravila ne morejo razredčiti).

V primeru, da infuzije ni mogoče infundirati v osrednjo žilo - zmes vlije v periferno. V tem primeru se uporabi razredčenje najmanj 1 litra fiziološke raztopine ali izotonične raztopine 5% glukoze.

Če je opravil obsežno zdravljenje doksilom, preden je treba ta postopek sistema kapalko dobro speremo z izotonično raztopino D-glukoze 5% kot ostanki doxa se ne sme mešati z slanico.

Pred dajanjem kapljiča se pripravljene zmesi natančno pregledajo, da se zagotovi, da ni sedimentov in razbarvanja. Končno mešanico lahko shranite 30 ur pri temperaturi zraka 25 ° C (vendar jo je bolje uporabiti takoj). Po več kot 30 urah je treba zmes odstraniti.

Yondelis je popolnoma kompatibilen s polimernimi materiali sistema za intravensko infuzijo, kot tudi s titanovimi venskimi katetriji.

Doziranje Yondelisa

Sarkom vezivnega tkiva - vsake tri tedne, intravensko dajati 24 ur, odmerek 1,5 mg na 1 m 2 telesne površine.

Maligni tumor jajčnikov z recidivi - Zdravilo Yondelis se uporablja skupaj z doksilumom v intervalu treh tednov. Zdravilo se injicira intravensko v odmerku 1,1 mg / m2 tri ure po infuziji doksila (30 mg / m2 za eno uro).

Vsi bolniki, ki preprečujejo razvoj odpovedi jeter, so predhodni intravenski glukokortikosteroidi pol ure pred vsakim infundiranjem zdravila Yondelis, lahko dodatno določite antiemetike. Odmerjanje zdravnika posameznika imenuje.

Kemoterapija Jondelis se izvaja samo z ustreznimi rezultati testov:

• absolutno število nevtrofilcev (AFN) ni manjše od 1,5 × 10 3 celic / μl;
• število trombocitov ni manjše od 100 × 10 celic / μl;
• vrednost hemoglobina ni manjša od 90 g / l;
• vsebnost neposrednega bilirubina ni večja od 5,1 mkmol / l;
• indeks aktivnosti fosfataz ne presega najvišje vrednosti norm za 2,5-krat (z večjim odstopanjem tega parametra lahko zdravnik, ki se zdravi, predpiše dodatne preiskave);
• indeks aktivnosti aminotransferaz ne presega 2,5-kratne najvišje vrednosti norme;
• vrednost albuminja ni manjša od 25 g / l;

Kompleksno zdravljenje se izvede s hitrostjo čiščenja krvi iz kreatinina najmanj 60 ml / min in indeksom aktivnosti kreatin kinaze, ki ne presega največ 2,5-krat.

Ponoviti je treba infuzijo tega zdravila, ki se drži zgoraj navedenih pogojev. V nasprotnem primeru se kemoterapija zadrži do tri tedne, dokler se rezultati analiz ne ustalijo v zahtevanih mejah. Infuzije za odmerjanje so enake, če ni nobenega nezaželenega delovanja zdravila Yondelis na drugih sistemih organizma III-IVst. Resnost (glede na klasifikacijo Nacionalnega inštituta za raka Združenih držav).

Če zastrupitev ne traja več kot tri tedne, je treba analizirati verjetnost uporabe zdravila.

Popravek odmerjanja med kemoterapijo

V dveh prvih treh tednov potekom aktivnosti fosfataze lučki drog kreatinfoskinazy, transaminaz in bilirubina naj gostota vsak teden, in v naslednjih tečajih vsaj enkrat v obdobju med injekcije.

Če se kateri koli od naslednjih učinkov pojavi v katerem koli intervalu med infuzijami, se bo odmerek zdravila Yondelis naslednjič zmanjšal na 1,2 mg / m² - za monoterapijo in 0,9 mg / m² - za kompleksen:

• agranulocitoza manj kot 0,5 × 10 10 celic / μl, ki je daljša od petih dni ali zapletena zaradi povečanja temperature ali okužbe;
• zmanjšanje števila trombocitov manj kot 25 × 10 3 celic / μl;
• gostota bilirubina je višja od najvišje norme;
• indeks aktivnosti fosfataz, ki presega maksimalni maksimum za več kot 2,5-krat (razlikuje se pri odstopanjih pri patoloških spremembah skeletnega sistema);
• indeks aktivnosti aminotransferaz, ki presega najvišjo normo, je več kot 2,5-krat, in se ne izterja po treh tednih;

S kompleksno terapijo (odmerek dozoksila se zmanjša na 25 mg / m²):

• indeks aktivnosti aminotransferaz, ki presega najvišjo normo, je več kot 5-krat in ga ni mogoče izterjati v treh tednih;
• kakršna koli nezaželena manifestacija III-IV. Gravitacija (npr. Nespečnost, anoreksija, mialgija).

Povečanje predhodno znižane zaradi intoksikacijskega odmerka v naslednjih tokovih zdravila ni priporočljivo. V primerih intoksikacije z drogami ob sočasnem ugodnem kliničnem učinku se odmerek še dodatno zmanjša (monoterapija - do 1 mg / m², kompleksno zdravljenje - do 0,75 mg / m²).

Če je potrebno dodatno zmanjšanje odmerka, je treba upoštevati verjetnost za prekinitev zdravljenja.

Da bi odpravili toksični učinek na sestavo krvi, nadaljnji tečaji zdravila vključujejo kolonije stimulirajoče dejavnike.

Pri starejših bolnikih z neoplazmi različnih lokacij in onkogeneze ni pomembnih razlik v indeksih varnosti ali učinkovitosti. Dejstvo, da pacienti pripadajo različnim starostnim skupinam, ne vpliva na farmakokinetiko in ne zahteva spremembe v odmerku.

Zdravljenje Zdravilo Yondelis oseb z moteno jetrnostjo ni bilo temeljito raziskano. Natančni predpisi za začetno odmerjanje zdravila Yondelis za to skupino bolnikov še niso na voljo, vendar je pri njihovi uporabi treba prilagoditi odmerek, da se odpravi tveganje hepatotoksičnosti.

Zdravilo Yondelis ni priporočljivo za bolnike z ledvično disfunkcijo in v otroštvu, ker njen vpliv na te kategorije ni bil raziskan.

[15]

Uporaba Yondelis med nosečnostjo

Noseče in doječe ženske je treba kontraindicirati. To zdravilo lahko prispeva k pojavu prirojenih patologij.

Osebe plodne starosti pri zdravljenju z zdravilom Yondelis morajo med zdravljenjem in po njej uporabljati kontracepcijske sredstva (bolnice - tri mesece, moški - 5 mesecev).

Noseče ženske, pacient je dolžan nemudoma obvestiti zdravnika.

Kontraindikacije

Preobčutljivost na sestavine zdravila Yondelis, intenziven infektivni proces.

Pri bolnikih z jetrno in / ali ledvično disfunkcijo previdno povečamo indeks kreatin-kinaze, disfunkcijo kostnega mozga.

[13], [14]

Stranski učinki Yondelis

Zelo verjetno - agranulocitoza, slabost, bruhanje, povečano aktivnost aspartat aminotransferaze in alanin-aminotransferaze, slabokrvnost, slabost, zmanjšano število trombocitov, popolno pomanjkanje apetita, driska.

Občasno je pri razvoju neželenih učinkov prišlo do smrti bolnikov - z monoterapijo Yondelisa (1,9% primerov), pri kompleksni terapiji (0,9%). Smrtonosen izid običajno prihaja iz kombinacije neželenih učinkov zdravila, vključno s močno zmanjšanje števila eritrocitov, levkocitov, trombocitov, vročinski agranulocitozo (včasih - s septikemijo), jeter, ledvic ali več organov disfunkcijo in mišično nekrozo.

V nadaljevanju je naštet seznam neželenih učinkov, ki se pripisujejo verjetnemu v zvezi z uporabo tega zdravila in so opazili vsaj 1% primerov.

Za primerjavo pogostnosti neželenih učinkov:

• velika verjetnost (zelo pogosto) - vsaj 0,1%,
• pogosto (pogosto) - vsaj 0,01 do 0,1%,
• redko - vsaj 0,001% do 0,01%.

Odstopanja od norme laboratorijskih testnih indeksov: velik odstotek primerov povečane aktivnosti serumske kreatininske fosfokinaze (III-IV, 4%), povečane gostote kreatinina, zmanjšane gostote albuminov; zelo pogosto - hujšanje; v približno četrtini primerov se raven kreatin kinaze zveča v različnih stopinjah, manj kot 1% - v kombinaciji z nekrozo mišic.

Odstopanja od norme funkcij hematopoeze: velika verjetnost agranulocitoze, zmanjšanje števila trombocitov, eritrocitov, levkocitov, anemije; pogosto - vročinska agranulocitoza.

Agranulocitoza najpogosteje kaže hematološko zastrupitev, ta simptom iz III. In IV. Stoletja. Je bilo ugotovljeno v 19% in 8% tečaja Yondelis. Agranulocitoza je bila reverzibilna, z malo ali brez vročine in / ali endemije.

Zmanjšanje števila trombocitov je bilo ugotovljeno v 3% in manj kot 1% tečajev. Manifestacije krvavitve, ki so se pojavile zaradi tega, so bile manjše od 1% bolnikov s terapijo le z Yondelisom.

Zmanjšanje hemoglobina - z zdravljenjem samo z zdravilom Yondelis in v kompleksu pri 93% in 94% bolnikov. Ta simptom III. In IV. St. Je bil izsleden v 3% in 1% tečajev, v tem zaporedju.

Odstopanja od običajne funkcije prebavnega sistema: velika verjetnost, slabost (III-IV St.- 6%), bruhanje (III-IV St.- 6,5%), zaprtje - (III-IV Art manj kot 1%.) pogosto - driska (III-IV st. - manj kot 1%), stomatitis (III-IV st. - manj kot 1%), trebušne in epigastrične bolečine, prebavne motnje.

Nenormalne hepatobiliarna sistemske funkcije: velika verjetnost dviga ravni bilirubina (III. Proti - 1%), povečanje alanin aminotransferaza aktivnost (III proti - 38%, IV V - 3% ..), aspartat-aminotransferaza (iii St.- 44%, IV St.- 7%), odstopanje od norme alkalne fosfataze in gama glutamil transferaze.

Indeks bilirubina se je v približno teden dni povečal, še en teden pa je bil dovolj za normalizacijo. Del nezaželenih posledic v obliki zlatenice, povečane jeter in bolečine na njenem območju, pa tudi del umrlih zaradi kršitev jetrne aktivnosti pacientov, ne presega 1%.

Časovno povečanje intenzitete alanin-aminotransferaze in aspartat-aminotransferaze III st. Je bil ugotovljen v 12% in 20% tečajev, IV pa v 1% in 2% v tečajih. Polovica doseganja najvišjega indeksa je bila pet dni. V večini primerov se je indeks aktivnosti teh encimov zmanjšal približno na dva tedna na Ist. Ali do normalne vrednosti v manj kot 2% ciklov - proces normalizacije je nekoliko presegel tri tedne. Povečanje števila infuzij pri bolnikih je prispevalo k trendu normalizacije aktivnosti encimov.

Odstopanja od norme funkcij živčnega sistema: večja verjetnost glavobola; pogosto - senzorna polinevropatija, parrereksija, omotica, parestezija, nespečnost.

Odstopanja od norme funkcij kardiovaskularnega sistema: velika verjetnost hipotenzije, plimovanja krvi.

Odstopanja od norme funkcij dihalnega sistema: velika verjetnost dispneja (III-IV st. - 2%), kašelj.

Odstopanja od norme funkcij kože: velika verjetnost izpadanja las (z monoterapijo - 3%).

Odstopanja od norme funkcij mišično-skeletnega sistema: pogoste bolečine v spodnjem delu hrbta, pa tudi sklepne in mišične.

Odstopanja od norme metabolnih funkcij: velika verjetnost pomanjkanja apetita (III-IV st. - manj kot 1%); pogosto dehidracija, zmanjšanje vsebnosti kalija v krvi.

Drugi neželeni učinki: velika verjetnost šibkosti (III-IV razred - 9%), povečana utrujenost (III-IV razred - 1%); pogosto - dodatek sekundarnih okužb, zvišana telesna temperatura, periferni edem, lokalne reakcije na dajanje trabektidina.

Po rezultatih študij po registraciji je bilo nekaj epizod zdravila, ki so prišle v tkivo s svojo nekrotizacijo in potrebo po kirurškem odstranjevanju teh mest tkiva.

Občasno je prišlo do pojave akutne motnje jeter (vključno s smrtnimi primeri) pri bolnikih na ozadju hude spremne klinike z infuzijami trabekadina.

Faktorji tveganja, ki lahko prispevajo k izrazitemu povečanju toksičnih lastnosti trabektilina, opaženih v teh primerih:

• odmerjanje zdravila ni ustrezalo priporočenim;
• verjetna je reakcija s konkurenčnimi biom izoencima CYP3A4 ali njegovih inhibitorjev;
• Ni bilo profilaktično zdravljenje (deksametazon).

Preveliko odmerjanje

Podatki o učinkih odmerkov zdravila Yondelis, ki so presegli priporočeno, skromno. Glavni simptomi, ki se pričakujejo od tega, so toksični učinki na prebavni trakt in jetra ter tudi zatiranje kostnega mozga.

Ker doslej poseben protistrup za to zdravilo ni odkrit, v primeru preseganja priporočenega odmerka je treba redno spremljati bolnikovo počutje in po potrebi zagotoviti simptomatsko pomoč.

[16], [17]

Interakcije z drugimi zdravili

Razporeditev z zdravili 450 inaktiviranih citokrom izoforme CYP3A4 (glavna presnovna Postopek Yondelis katalizator) lahko upočasni izločanje aktivne sestavine zdravila in povečanje njegove koncentracije v krvi. Če je sočasna uporaba zdravila Yondelis z aprepitantom, flukonazol, ritonavir, ketokonazol in klaritromicin, in drugi., Ki so potrebne zaradi zahtev za redno spremljanje toksičnosti.

Študije farmakokinetike kažejo, da se kopičenje trabaktidina poveča v primeru kombinirane uporabe z deksametazonom (za 19%).

Skupna uporaba z rifampicin, fenobarbital, pripravki, ki vsebujejo šentjanževko, indukcijskega izooblika 450 citokroma CYP3A4, poveča čiščenje koeficient trabektedin.

Uporaba skupaj z zdravili, ki tlačijo beljakovino večkratne odpornosti na zdravila, na primer ciklosporina, vpliva na porazdelitev in / ali izločanje trabektidina (zato je treba te kombinacije uporabljati previdno).

 Aktivna sestavina zdravila Jondelis v laboratorijskih pogojih ni pokazala nobenih aktivacijskih ali zadrževalnih lastnosti glede na osnovne izoforme citokroma P450.

Med študijo so farmakokinetični parametri krvne plazme, ki so uporabljali zdravilo Doxil (30 mg / m²) sočasno z zdravilom Yondelis (1,1 mg / m²), podobni tistim pri samostojnem zdravljenju z zdravilom Doxil.

Sočasna uporaba s fenitoinom ni indicirana, ker lahko privede do večjih napadov.

Skupna uporaba z živimi oslabljenimi cepivi ni prikazana.

Med zdravljenjem ne smete piti alkohola, tk. Jetrna zastrupitev povečana. 

[18], [19]

Pogoji shranjevanja

Hraniti v skladu s temperaturnim režimom 2-8 ° C. Hraniti ločeno od otrok. 

Rok uporabnosti

Ne več kot 3 leta.