Certican

Certified ima imunosupresivni učinek. Njegov aktivni element je everolimus, zaviralec proliferativne signalne aktivnosti.

Everolimus ima imunosupresivno aktivnost, ki upočasnjuje proliferacijo T-celic, ki ima antigen-aktiviran značaj, in z njo klonsko ekspanzijo, ki se razvija pod vplivom specifičnih celic IL-T (na primer, kot je IL-2 z IL-15). Snov upočasni gibanje signala znotraj celic, običajno povzroči proliferacijo celic, ki se razvije med sintezo rastnih faktorjev teh T-celic z ustreznimi končnicami. Pri blokiranju določenega signala pod vplivom everolimusa se celična delitev ustavi v fazi G1 celičnega cikla.

[1], [2]

Indikacije Sertika

Uporablja se za preprečevanje možne zavrnitve presajenega srca ali ledvic pri ljudeh z zmernim in nizkim imunološkim tveganjem, ki se zdravijo z osnovnim imunosupresivnim zdravljenjem z mikroemulzijo ciklosporina in GCS.

Obrazec za sprostitev

Sproščanje sestavine je v tabletah s prostornino 0,25, 0,5 in tudi 0,75 ali 1 mg - 10 kosov znotraj celične plošče. V polju - 5, 6, kot tudi 10 ali 25 zapisov.

[3], [4]

Farmakodinamika

Na molekularni ravni everolimus tvori snop s citoplazmatskim proteinom (FKBP-12). S pomočjo everolimusa se razvije upočasnitev procesa fosforilacije predmeta kinaze-p70 S6, ki ga stimulira rastni faktor. Ker ta proces poteka pod nadzorom FRAP elementa (imenovanega m-TOR), ta podatek omogoča, da predpostavimo, da je s snovjo FRAP sintetiziran kup everolimusa-FKVR-12.

Komponenta FRAP je glavna regulativna beljakovina, ki nadzoruje rast, proliferacijo in presnovo celic; Delovno motnjo FRAP lahko razložimo tako, da ustavimo aktivnost celičnega cikla, ki ga povzroča aktivnost everolimusa. Iz tega sledi, da ima everolimus drugačno načelo vpliva kot ciklosporin. Med testiranjem predkliničnih modelov alotransplantacije je bila ugotovljena bolj izrazita učinkovitost kombinacije everolimusa s ciklosporinom v primerjavi z ločeno uporabo vsakega od teh elementov.

Aktivnost everolimusa ni omejena na izpostavljenost samo T-celicam. Snov upočasni celično proliferacijo, ki jo spodbujajo rastni faktorji - tako hemopoetski kot ne-hemopoetični (na primer celice gladkih mišic). Proliferacija gladkih mišičnih celic znotraj žil, ki jih stimulira rastni faktor in se sproži zaradi poškodbe endotelijskih celic in vodi v nastanek neointime, je ključni element v patogenezi razvoja zavrnitve, ki ima kronično obliko.

Eksperimentalni testi so pokazali upočasnitev nastajanja neointime pri podganah, ki so bile podvržene alotransplantaciji aorte.

[5]

Farmakokinetika

Absorpcija.

Pri peroralni uporabi se vrednost Cmax pojavi po 1-2 urah. Po presaditvi pri ljudeh so vrednosti everolimusa v krvi sorazmerne z odmerkom v razponu odmerjanja od 0,25 do 15 mg. Glede na raven AUC je relativna biološka uporabnost tablet disperzibilne narave v primerjavi z običajno 90%.

Vrednosti Cmax in AUC snovi sta se zmanjšali za 60%, kot tudi za 16%, če se uporablja z zelo mastnimi živili. Da bi zmanjšali spremenljivost teh indikatorjev na minimum, je priporočljivo, da se zdravilo Certikan uporablja s hrano ali brez nje.

Distribucijski procesi.

Razmerje vrednosti everolimusa v krvi in plazmi je v razponu od 17 do 73% in je določeno s kazalniki v razponu 5-5000 ng / ml.

Pri prostovoljcih in osebah z zmerno okvaro jeter je sinteza z intraplazmatskimi beljakovinami približno 74%. V zaključni fazi je VSS pri ljudeh po presaditvi ledvic, ki ostanejo na podpornih postopkih, 342 ± 107 l.

Postopki izmenjave.

Everolimus je substrat sestavine CYP3A4 skupaj s P-glikoproteinom. Ključne poti izmenjave so monohidroksilacija in O-dealkilacija. Glavni metabolni elementi (2) nastanejo med hidrolizo ciklično oblikovanega laktona. Nimajo opaznega imunosupresivnega učinka. Everolimus večinoma prebiva v obtočnem sistemu.

Izločanje.

Pri uporabi enkratnega odmerka radioaktivno označenega everolimusa pri človeku po presaditvi z uporabo ciklosporina je bila večina radioaktivnosti (80%) zabeležena v blatu in le 5% se je izločilo z urinom. Nespremenjenega elementa ne najdemo niti v urinu niti v blatu.

[6], [7], [8], [9], [10],

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo se uporablja ustno - bodisi stalno s hrano, bodisi nenehno brez nje.

Prvič, ljudje s presajeno ledvico ali srcem naj uporabljajo 2,7-krat dnevno 0,75 mg zdravila. Aplikacijo morate začeti čim prej po presaditvi. Dnevni odmerek zdravil je vedno razdeljen na dve uporabi. Zdravilo morate vzeti hkrati s mikroemulzijo ciklosporina.

Morda bo treba spremeniti režim odmerjanja zdravila ob upoštevanju dobljenih plazemskih parametrov, osebnega odziva na zdravljenje, prenašanja ter sprememb v sočasni terapiji z zdravili in klinični sliki. Dovoljeno je spremeniti režim odmerjanja v intervalih 4-5 dni.

Ljudje, ki predstavljajo raso negroidov.

Pogostost situacij s pojavom akutne zavrnitve, ki je bila potrjena z biopsijo, je pri tej skupini bolnikov višja (v primerjavi z drugimi). V skladu z omejenimi informacijami, ki so trenutno na voljo, bodo morda negroidi potrebovali večji delež zdravila Sertikan, da bi dobili učinek, podoben tistemu pri drugih ljudeh, ki jemljejo zdravila v standardnih odmerkih za odrasle. Trenutno razpoložljive informacije o varnosti in učinkovitosti zdravila ne omogočajo izbire posebnih priporočil za uporabo everolimusa v negroidsih.

Uporabljajte za težave z jetrno dejavnostjo.

Pri bolnikih z insuficienco je treba skrbno spremljati osnovne vrednosti everolimusa v polni krvi.

V zmerni ali blagi fazi pomanjkanja je treba odmerek zdravila zmanjšati za približno polovico glede na povprečni odmerek v primerih, kjer se uporablja kombinacija dveh od naslednjih kazalnikov: bilirubin je> 34 μmol / L (ali> 2 mg / dL); albumin je <35 g / l (ali <3,5 g / dl); vrednost MHO je> 1,3 (podaljšanje PV> 4 sekunde). Naknadna titracija deleža se izvede ob upoštevanju informacij o spremljanju zdravil.

Osebe s hudo okvaro niso izvedle študij o učinkih everolimusa.

Zdravstveno spremljanje.

Potrebno je stalno spremljanje učinkovitosti everolimusa v polni krvi. Analiza vrednosti izpostavljenosti in učinkovitosti ter varnost izpostavljenosti je omogočila ugotovitev, da je pri osebah s C0 vrednostmi> 3 ng / ml verjetnost zavrnitve srca ali ledvic, diagnosticiranih med biopsijo, akutno nižja kot pri osebah s C0 vrednostmi <3 x ng / ml Priporočljivo je, da je zdravilo everolimus največ 8 ng / ml. Indikatorjev več kot 12 ng / ml niso proučevali. Raven everolimusa smo odkrili s kromatografijo.

Izjemno pomembno je, da spremljamo vrednosti everolimusa v krvi pri ljudeh z jetrno insuficienco v kombinaciji z močnimi induktorji ali zaviralci elementa CYP3A4 pri prehodu na drugačno terapevtsko obliko ali kadar se količina ciklosporina znatno zmanjša.

Kazalci krvi everolimusa med dajanjem disperzibilnih tablet so nekoliko nižji kot pri uvedbi običajnih tablet. Priporočljivo je prilagoditi režim odmerjanja zdravila ob upoštevanju vrednosti C everolimusa, zabeleženih po več kot 4-5 dneh od trenutka predhodne prilagoditve. Ker ciklosporin medsebojno deluje z everolimusom, se lahko raven slednjega zmanjša v primeru znatnega zmanjšanja ciklosporina (C0 <50 ng / ml).

Ciklosporinski režim odmerjanja v kombinaciji z zdravilom Certican pri ljudeh po presaditvi ledvic.

Zdravilo je prepovedano za dolgo časa za uporabo v celoti porcije s ciklosporinom. Zmanjšanje odmerka ciklosporina pri posameznikih po presaditvi ledvic, z uporabo zdravila Certain, je povzročilo izboljšanje delovanja ledvic. Del ciklosporina je treba znižati takoj po presaditvi. V tem primeru so priporočene rezidualne vrednosti ciklosporina v krvni plazmi po 12 urah od trenutka uporabe zdravila (opazovanje C0):

• za obdobje do 1. Meseca - 100-200 ng / ml;
• do 2-3 mesece - 75-150 ng / ml;
• do 4-5 mesecev - 50-100 ng / ml;
• do 0,5-1 leto - 25-50 ng / ml.

Pred izvedbo zmanjšanja deleža ciklosporina je treba potrditi, da so sertikalne ravnotežne vrednosti krvi (C0) ≥ 3 ng / ml.

Diagrami primernih odmerkov ciklosporina po dajanju s Certikanom pri človeku po presaditvi srca.

Osebe, ki jim je bilo srce presajeno v fazi podpore, morajo zmanjšati količino ciklosporina po enem mesecu po presaditvi - da bi izboljšali delovanje ledvic. Če opazite napredovanje ledvične disfunkcije ali izračunane vrednosti kreatinin Cl <60 ml na minuto, morate spremeniti režim zdravljenja.

Podatki, pridobljeni v kliničnih preskusih, nam omogočajo, da ugotovimo, da morajo biti v primeru uporabe everolimusa pri tej skupini bolnikov ciljne vrednosti plazme ciklosporina v skladu z indikacijami C-opazovanj:

• 200-300 ng / ml prvi mesec po presaditvi;
• 150-250 ng / ml - po 2 mesecih;
• 100-200 ng / ml - po 3-4 mesecih;
• 75-150 ng / ml - po 5-6 mesecih;
• 50-100 ng / ml - po 7-12 mesecih.

Pred zmanjšanjem deleža ciklosporina je treba natančno ugotoviti, da je ravnovesni indeks krvi everolimusa (C0) 3 ng / ml ali več.

V primeru presaditve srca so omejeni podatki o odmerjanju zdravil s C0 ciklosporinskimi vrednostmi 50-100 ng / mg, po 1 letu po presaditvi.

Sheme za uporabo tabletnih oblik zdravil.

Tablete se porabijo cele, brez mletja; medtem ko se zdravilo spere z navadno vodo (1 skodelica).

Uporabite ga z brizgo za peroralno dajanje z vsebnostjo 10 ml.

V primeru uvedbe oblike disperzibilne tablete je dovoljena uporaba peroralne brizge - zdravilo se nahaja v njej. Za pripravo disperzije z volumnom tekočine v brizgi 10 ml (to je njegova polna zmogljivost) se lahko uporabi največ 1,25 mg zdravila.

Po vnosu tabletke dodajte vodo v injekcijsko brizgo z indikatorjem 5 ml, potem pa počakajte 1,5 minute, malo pa pretresite brizgo. Ko nastane disperzija, se snov injicira neposredno iz brizge v usta. Potem brizgo speremo, natipkamo v 5 ml navadne vode in injiciramo v usta. Potem morate piti še 10-100 ml navadne vode.

Uporabite skozi plastično skodelico.

Za uporabo disperzibilne oblike tablet se lahko uporablja tudi plastična skodelica. S to metodo tablete damo v skodelico, ki jo predhodno vlijemo 25 ml navadne vode. S to prostornino tekočine indikator zdravilne snovi, iz katere je narejena disperzija, ne sme presegati 1,5 mg. Skodelico vode in tablete pustimo približno 120 sekund, da se tvori disperzija; Preden vzamete, morate tekočino v skodelici pretresti, da se snov raztopi. Po tem kozarcu speremo, vlijemo še 25 ml navadne vode in ga nato popijemo.

Uporabite z nazogastrično cevko.

Disperzibilne tablete lahko dajemo tudi skozi nazogastrično cevko. Zdravilo se nahaja v majhni medicinski skodelici, v katero se vlije 10 ml običajne vode. Nato počakajte 1,5 minute, rahlo pretresite steklo. Nato disperzijo zberemo v brizgo in z nizko hitrostjo (40 sekund) injiciramo skozi nazogastrično cevko. Brizgo s kozarcem izperemo 3-krat, vsakokrat vzamemo 5 ml navadne vode in nato injiciramo skozi sondo. Nato sondo speremo z uporabo 10 ml tekočine. Po uporabi zdravila je treba nazogastrično cev pritrditi vsaj pol ure.

Z uvedbo in mikroemulzijo ciklosporina skozi nazogastrično sondo je treba ta postopek izvesti pred uporabo Sertikana. Ta zdravila ne smejo mešati.

[12]

Uporaba Sertika med nosečnostjo

Ni podatkov o uporabi zdravila Sertikan pri nosečnicah.

Med poskusnimi preskusi so opazili prisotnost toksičnih učinkov na razmnoževanje (feto in embriotoksičnost). Ni podatkov, ali obstaja tveganje za človeško telo. Zdravilo je prepovedano uporabljati v določenem obdobju, razen v primerih, ko je verjetna korist zdravljenja bolj pričakovana kot tveganje negativnih posledic za plod.

Bolniki v reproduktivni dobi morajo uporabljati aktivno kontracepcijo v aktivni fazi zdravljenja z zdravilom Certican in 2 meseca od njegovega zaključka.

Ni dokazov, ali se everolimus lahko izloča v materino mleko.

V poskusnih testih je bilo ugotovljeno, da everolimus ali njegovi presnovni elementi hitro preidejo v mleko podgan. Zato je dojenje med zdravljenjem prepovedano.

Kontraindikacije

Kontraindicirana je za uporabo v primeru močne intolerance proti sirolimusu z everolimusom ali drugimi sestavinami zdravil.

Pri uporabi v takih primerih je potrebna previdnost:

• odpoved jeter v hudi fazi (ker učinkovitost in varnost everolimusa pri ljudeh z motnjami v delovanju jeter nista bili raziskani, je treba pozorno spremljati njegove plazemske kazalnike);
• redke dedne bolezni - galaktozemija, huda intoleranca za laktozo ali malabsorpcija glukoze-galaktoze;
• kombinacija zdravil z drugimi zdravili, ki negativno vplivajo na delovanje ledvic.

Vsi bolniki morajo stalno spremljati delovanje ledvic. Če opazite zvišanje koncentracije kreatinina v serumu, je treba rešiti vprašanje glede sprememb v shemi imunosupresivnega zdravljenja - na primer za zmanjšanje količine ciklosporina.

[11]

Stranski učinki Sertika

Med stranskimi učinki so: \ t

• nalezljive lezije: pogosto okužbe, ki so bakterijske, virusne ali glivične. Včasih se razvijejo rane;
• motnje, povezane z limfno in hematopoetsko funkcijo: levkopenija je najpogostejša ¹. Pogosto je prisotna koagulopatija in poleg anemije ¹ s trombocitopenijo ¹, TTP ali HUS. Včasih pride do hemolize;
• endokrine motnje: hipogonadizem je včasih opažen pri moških (povečanje vrednosti LH in zmanjšanje ravni testosterona);
• težave z menjalno funkcijo: predvsem hiperlipidemija ali holesterolemija. Hipertrigliceridemija je prav tako pogosta;
• kršitve vaskularne dejavnosti: pogosto se opazi venska tromboza, zvišanje krvnega tlaka ali limfocela ³;
• poškodbe dihal: pogosto opazimo pljučnico. Poleg tega se lahko včasih pojavi intersticijska pljučna patologija ali alveolarna beljakovina;
• simptomi prebavne funkcije: pogosto bruhanje, driska, bolečine v predelu trebuha, pankreatitis in slabost;
• znaki, povezani z delovanjem na jetra-žolčnik: včasih so prisotni hepatitis, zlatenica, motnje delovanja jeter in povečanje vrednosti AST z ALT in GGT;
• nenormalnosti v podkožnem tkivu in povrhnjici: akne, angioedem ⁴ in zapleti na območju kirurškega brazgotina so pogosto opaženi. Včasih se pojavijo izpuščaji;
• motnje mišično-skeletne strukture: včasih so opazili mialgijo;
• lezije, ki prizadenejo urinarni trakt: pogosto se pojavijo okužbe, ki pogosto vplivajo na urinarne kanale. Včasih pride do pileonefritisa ali ledvične tubularne nekroze;
• drugi: pogosto se pojavijo bolečina ali oteklina.

¹  prisotnost od odmerka odvisnega učinka; ali je bil ta učinek najpogosteje opažen pri ljudeh, ki so zdravilo uporabljali v odmerku 3 mg na dan.

²  pri osebah s presaditvijo srca.

³  pri ljudeh s presaditvijo ledvic.

⁴  predvsem pri osebah, ki združujejo Certikan z zaviralcem ACE.

Preveliko odmerjanje

Med poskusnimi preskusi je bil ugotovljen šibek potencial everolimusa glede na akutno obliko toksičnosti. Ko so ga dajali peroralno z enkratnim dajanjem zdravila v odmerkih 2000 mg / kg, pri podganah z mišmi ni bilo smrti ali hude zastrupitve.

Informacije o primerih zastrupitve pri ljudeh so zelo omejene. Obstaja eno sporočilo z nenamernim zaužitjem 1,5 mg droge pri 2-letnem otroku, vendar ni prišlo do negativnih simptomov. Po 1 enkratnem peroralnem dajanju v odmerkih do 25 mg pri človeku po presaditvi so opazili normalno prenašanje zdravila.

Vsako preveliko odmerjanje zahteva izvajanje podpornih postopkov splošne narave.

[13], [14], [15], [16]

Interakcije z drugimi zdravili

Presnova everolimusa ima večinoma intrahepatično pot; tudi del procesa poteka znotraj črevesne stene z izoencimom CYP3A4. Hkrati pa snov deluje kot substrat proteina, ki nosi P-glikoprotein. Zato lahko zdravila, ki medsebojno delujejo s CYP3A4 elementom ali P-glikoproteinom, vplivajo na absorpcijo in nadaljnjo izločanje te komponente. Kombinacija Sertikana z močnimi induktorji ali zaviralci komponente CYP3A4 je prepovedana. Sredstva, ki zavirajo P-glikoprotein, lahko oslabijo proces sproščanja sestavine zdravila iz celic črevesja in povečajo njegove serumske indekse.

Pri uporabi in vitro elementa je bila everolimus konkurenčna snov, ki upočasni aktivnost CYP3A4 s CYP2D6, kar lahko poveča plazemske vrednosti zdravil, katerih izločanje poteka s pomočjo teh encimov. Zaradi tega je treba zelo previdno kombinirati zdravila z substrati sestavin CYP3A4 in CYP2D6, ki imajo ozek indeks zdravil. Vsi in vivo testi interakcij tipa so bili izvedeni brez kombinacije s ciklosporinom.

Ciklosporin, ki upočasnjuje CYP3A4 ali P-glikoprotein.

Stopnja biološke uporabnosti everolimusa se znatno poveča, če se uporablja skupaj s ciklosporinom. Pri preskušanju enkratnega deleža mikroemulzije ciklosporina pri prostovoljcih se je vrednost AUC everolimusa povečala za 168% (s 46% na 365%), obenem pa vrednosti Cmax - za 82% (s 25% na 158%) v primerjavi z dajanjem. Izključno Sertikana. V primeru korekcije cikličnega ciklosporinskega načina je lahko potrebna tudi sprememba odmerka everolimusa.

Terapevtska vrednost učinka zdravila na farmakokinetične lastnosti ciklosporina pri ljudeh s presajenimi ledvicami ali srcem z uporabo mikroemulzije slednjega je minimalna.

Rifampicin, ki je induktor aktivnosti elementa CYP3A4.

Prostovoljci, ki so pred tem uporabljali rifampicin v več serijah, z nadaljnjo uporabo zdravila Sertikan v 1-kratnem odmerku, so pokazali skoraj trikratno povečanje vrednosti everolimusa in zmanjšanje AUC za 63% in C max za 58%. Zato je prepovedano kombinirati zdravilo z rifampicinom.

Osebe, ki uporabljajo snovi, ki upočasnjujejo aktivnost HMG-CoA reduktaze, je treba spremljati glede pojavnosti rabdomiolize in drugih negativnih znakov v skladu s priporočili za zgoraj opisana zdravila.

Druge možne terapevtske interakcije.

Snovi, ki zmerno zavirajo učinke CYP3A4 s P-glikoproteinom, lahko povečajo indekse everolimusa v krvi (npr. Antimikotiki - flukonazol, makrolidni antibiotiki - eritromicin in poleg tega BPC - nikardipin z verapamilom in diltiazemom, ki upočasnijo antifaccin - antifaccin - antifaccin - protiglivično - z diltiazem in diltiazem. ).

Elementi, ki inducirajo aktivnost CYP3A4, lahko izboljšajo procese izmenjave everolimusa in znižajo njegovo koncentracijo v krvi (kot je šentjanževka, antikonvulzivi (fenobarbital s karbamazepinom in fenitoinom) in zdravila, ki se uporabljajo pri HIV (nevirapin z efavirenzom)).

Grenivkin sok in sam vpliva na delovanje hemoproteina P450, pa tudi na P-glikoprotein, zato je treba med zdravljenjem z zdravilom Certican zavrniti njihov vnos.

Cepljenje.

Imunosupresivi lahko vplivajo na odziv telesa na cepiva, zato se lahko pri uporabi zdravil učinek cepljenja oslabi. Treba je zavrniti uvajanje živih cepiv.

[17], [18]

Pogoji shranjevanja

Certifikat je treba hraniti v temnem in suhem prostoru, zaščitenega pred majhnimi otroki. Temperaturne vrednosti - ne več kot 25 ° C.

[19]

Rok uporabnosti

Certifikat se lahko uporablja v obdobju 36 mesecev od prodaje zdravila.

[20]

Uporaba pri otrocih

O uporabi drog v pediatriji je premalo informacij, zato se za to skupino bolnikov običajno ne priporoča. Čeprav obstaja malo informacij o uvedbi zdravil za otroke med presaditvijo ledvic.

Analogi

Analogi zdravila so sredstva Arava, Mifortik, Xelianz in Baksmun z Moofilet in Zenapax, kot tudi Panimmun, Imusporin, Remikeid in Imufet z Neo-Leum in Lifemun. Na seznamu so tudi Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept z Ekvorelom in Raptiva s Tizabri.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]