Amiloidoza jeter

Amiloidoza je običajno sistemska splošna patologija, za katero je značilno kopičenje amiloida (specifičnega glikoproteina) v tkivih in posledična motnja normalnega delovanja organov. Amiloidoza jeter je veliko manj pogosta kot amiloidoza ledvic in vranice, [1]vendar skoraj vedno spremlja sistemske poškodbe telesa. [2]Nobena od obstoječih slikovnih tehnik ne more posebej dokazati prisotnosti amiloida. Tudi pri kliničnem in radiološkem sumu na amiloidozo je diagnoza odvisna od biopsije tkiva za potrditev prisotnosti amiloidnih usedlin. [3]Zdravljenje je kompleksno, celovito in vključuje imunosupresivne in simptomatske ukrepe. V hujših primerih je morda potrebna presaditev jeter.

Epidemiologija

Uspeh zdravljenja je neposredno odvisen od pravočasne diagnoze bolezni, ki povzroči nastanek beljakovinsko-polisaharidnega kompleksa (amiloida) v različnih organih in jetrih. Kot kaže praksa, je amiloidozo težko domnevati ali sumiti, čeprav jo je mogoče identificirati in potrditi. Dejstvo je, da je v več kot 80 % neprepoznanih primerov bolezen klinično prikrita z jetrno patologijo. Najučinkovitejša diagnostična metoda je biopsija.

Amiloidoza jeter je redkejša težava v primerjavi z amiloidozo ledvic. Hkrati vse primere jetrnih lezij spremljajo lezije drugih organov. Najpogosteje patologija prizadene predvsem strukturne dele jetrne triade, kar določa minimalno in nespecifično simptomatologijo. Klinična in morfološka slika hepatocelularne pomanjkljivosti in portalne hipertenzije se kaže v difuznem in intralobularnem tipu patologije.

Biopsija jeter je upravičena, če je prisotna hepatomegalija brez predhodnih jetrnih simptomov in če ni nefrotskega sindroma.

Difuzno prizadetost jeter opazimo v približno 25 % primerov, pri 75 % bolnikov pa so prizadeti samo portalni trakti.

Primarna amiloidoza prizadene jetra v 90% primerov, medtem ko sekundarna amiloidoza prizadene jetra le v 47% primerov.

Izolirana prizadetost jeter je izjemno redka. Običajno so istočasno prizadete ledvice (približno 93 % primerov), vranica (72 %), srce (57 %), trebušna slinavka (36 %), nadledvične žleze (29 %), črevesje in pljuča (po 21 %).

Ženske obolevajo skoraj dvakrat pogosteje kot moški. Povprečna pričakovana življenjska doba bolnikov z amiloidozo je 52-64 let.

Vzroki Jetrna amiloidoza

Amiloidoza poteka s tvorbo in kopičenjem kompleksnega polisaharidno-proteinskega kompleksa - amiloida - v jetrnem tkivu. Problem pojava primarne lezije do danes ni dovolj raziskan. Kar zadeva sekundarno patologijo, je njen videz običajno povezan s takšnimi boleznimi:

• kronični infekcijski procesi (tuberkuloza, sifilis, aktinomikoza);
• gnojni vnetni procesi (mikrobni endokarditis, osteomielitis, bronhiektatična bolezen itd.);
• Maligne bolezni (levkemija, visceralni rak, limfogranulomatoza).

Reaktivno obliko amiloidoze najdemo pri bolnikih s sočasno aterosklerozo, revmatološkimi boleznimi (Bechterewova bolezen, revmatoidni artritis), psoriazo, kroničnimi vnetnimi in multisistemskimi procesi (vključno s sarkoidozo). Glavni dejavniki tveganja: dedna nagnjenost, motnje celične imunosti, hiperglobulinemija.

Patogeneza

Obstajajo številne domneve o izvoru amiloidoze jeter. Večina strokovnjakov se drži različice disproteinoze, imunološke in mutacijske narave bolezni ter lokalne celične geneze. Različica celične geneze vključuje spremembe v reakcijah, ki delujejo na celični ravni (tvorba fibrilarnih prekurzorjev amiloida s kompleksom makrofagov), čeprav se amiloid tvori in kopiči zunaj celičnih struktur.

Različica disproteinoze temelji na dejstvu, da je amiloid produkt nepravilne presnove beljakovin. Osnovna patogenetska vez problema je disproteinemija in hiperfibrinogenemija, ki vodita do kopičenja grobo dispergiranih proteinskih in paraproteinskih frakcij v plazmi.

Po imunološki različici je nastanek amiloida posledica reakcije antigen-protitelo, kjer produkti razpada tkiva ali tuje beljakovine delujejo kot antigeni. Kopičenje amiloida najdemo predvsem v območju tvorbe protiteles in prekomerne prisotnosti antigenov.

Najbolj verjetna različica znanstvenikov meni, da je teorija mutacije, ki upošteva različne mutagene dejavnike, ki lahko povzročijo nenormalnosti v sintezi beljakovin.

Amiloid je kompleksen hipoprotein, ki je sestavljen iz globularnih in fibrilarnih proteinov v kombinaciji s polisaharidi. Amiloidne akumulacije vplivajo na intimo in adventicijo žilne mreže, stromo parenhimskih organov, strukturo žlez itd. Amiloidne akumulacije ne povzročajo funkcionalnih okvar. Majhna kopičenja ne povzročajo funkcionalnih motenj, vendar z intenzivno prisotnostjo amiloida se jetra povečajo v volumnu, spremenijo videz organa, razvijejo pomanjkanje funkcije.

Za jetrno amiloidozo je značilno odlaganje amiloidnih fibril v Dyssejevem prostoru, ki se običajno začne v periportalni regiji, čeprav je včasih centrilobularno in se lahko odlaga tudi v jetrni vaskulaturi. [4], [5]V hudih primerih odlaganje amiloida povzroči tlačno atrofijo hepatocitov, ki preprečuje prehod žolča, kar povzroči holestazo, ali lahko blokira sinusoide, kar povzroči portalno hipertenzijo. [6], [7],[8]

Simptomi Jetrna amiloidoza

Klinična slika amiloidoze jeter je raznolika, odvisna je od intenzivnosti kopičenja amiloida, njegovih biokemičnih značilnosti, trajanja patološkega procesa, stopnje poškodbe organov in kršitve njihovega funkcionalnega stanja.

V latentni fazi amiloidoze, ko je kopičenje amiloida v jetrih mogoče odkriti le z mikroskopskim pregledom, so prvi znaki bolezni odsotni. Z nadaljnjim razvojem in naraščajočim funkcionalnim primanjkljajem organa se simptomatologija napreduje.

Jetra se postopoma zgostijo, povečajo. Metoda palpacije je mogoče palpirati spremenjene, vendar gladke in neboleče meje organa. Redko patologijo spremljajo bolečine v subkostalnem območju na desni strani, dispepsija, povečanje vranice, porumenelost kože, sluznice in beločnice, hemoragični sindrom.

Najbolj značilni simptomi amiloidoze jeter [9]:[10]

• Kopičenje amiloida v jetrih povzroči hepatomegalijo pri 33-92 % bolnikov;
• blaga zlatenica
• portalna hipertenzija;
• zmerna do huda holestaza.

Ker amiloidoza zelo redko prizadene samo en organ, je običajno prisotna dodatna simptomatologija:

• Pri poškodbi ledvic se razvije nefrotski sindrom in arterijska hipertenzija z nadaljnjo odpovedjo ledvic, edemom, včasih trombozo ledvične vene, levkociturijo, hematurijo, hipoproteinemijo, azotemijo in tako naprej;
• ko je prizadeto srce, se razvije stanje, podobno restriktivni kardiomiopatiji (motnje ritma, kardiomegalija, naraščajoč srčni primanjkljaj, šibkost in dispneja, edem, manj pogosto - kopičenje tekočine v trebušni in plevralni votlini, perikarditis);
• Če je prizadet prebavni trakt, se lahko pojavi makroglosija, šibkost in peristaltika požiralnika, slabost in zgaga, zaprtje ali driska itd.;
• ko je prizadeta trebušna slinavka, so prisotni simptomi kroničnega pankreatitisa;
• Pri prizadetosti mišično-skeletnega mehanizma se razvijejo simetrični poliartritis, sindrom karpalnega kanala, miopatije, pri prizadetosti živčnega sistema pa polinevropatije, paralize, ortostatski nizek krvni tlak, povečano potenje, demenca.

Če se patološka reakcija razširi na kožo, se na obrazu, vratu, kožnih gubah pojavijo številni voskasti plaki. Možna je slika nevrodermitisa, rdeče skvamoze, skleroderme.

Kombinacija več amiloidnih lezij in raznolikost simptomatologije otežujejo prepoznavanje jetrne amiloidoze in zahtevajo celovito in popolno diagnozo.

Obrazci

Po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije je pet vrst amiloidoze:

• AL (primarni);
• AA (sekundarni);
• ATTR (dedna in senilna sistemska);
• Aβ2M (pri bolnikih na hemodializi);
• AIAPP (pri bolnikih z diabetesom mellitusom, neodvisnim od insulina);
• AB (za Alzheimerjevo bolezen);
• AANF (senilna atrijska amiloidoza).

Obstaja lokalna amiloidoza jeter, vendar je pogosteje sistemska lezija, pri kateri patološki proces vključuje tudi ledvice, srce, vranico, živčni sistem, pa tudi druge organe in tkiva.

Zapleti in posledice

Sistemska amiloidoza postopoma vodi v razvoj akutnih patoloških procesov, ki lahko vodijo v smrt. Med najpogostejšimi in življenjsko nevarnimi zapleti so:

• pogoste nalezljive (bakterijske, virusne) patologije, vključno s pljučnico, pielonefritisom, glomerulonefritisom;
• kronična odpoved jeter in ledvic;
• kronično srčno popuščanje (lahko pred miokardnim infarktom);
• hemoragične kapi.

Venska tromboza nastane kot posledica kopičenja in odlaganja beljakovin na venskih stenah. Lumen prizadetih žil se zoži, razvije se odpoved organa. Sčasoma se lahko v ozadju dolgotrajne hiperproteinemije plovilo popolnoma zapre. Vsak od zapletov lahko privede do neugodnega izida - smrti.

Diagnostika Jetrna amiloidoza

Če obstaja sum na amiloidozo jeter, se diagnostični ukrepi izvajajo po obveznem posvetovanju z gastroenterologom in terapevtom ter revmatologom, kardiologom, dermatologom, nevrologom, urologom. Pomembno je celovito oceniti podatke anamneze in klinične manifestacije, opraviti celovito laboratorijsko in instrumentalno diagnostiko.

Testi nujno vključujejo preiskavo urina in krvi. Pri jetrni amiloidozi pogosto najdemo kombinacijo levkociturije s proteinurijo in cilindrurijo ter hipoproteinemijo - s hiperlipidemijo, anemijo, hiponatremijo in hipokalcemijo, zmanjšanim številom trombocitov. Paraproteine ​​odkrijemo v urinu in elektroforezi seruma.

Instrumentalna diagnostika vključuje:

• EKG, odmev;
• ultrazvok trebuha;
• Rentgenski žarki želodca, požiralnika;
• irigografija, rentgenski žarki z barijem;
• endoskopija.

Radiološke ugotovitve jetrne amiloidoze vključujejo nespecifično hepatomegalijo, povečano ehogenost na ultrazvoku ali gostoto na računalniški tomografiji (CT) in povečano intenzivnost signala T1 na slikanju z magnetno resonanco (MRI). [11], [12]Scintigrafija z indikatorji, povezanimi s Tc-99m, kaže heterogeni privzem, vendar je nespecifičen. Dokazano je [13], da GC poveča togost jeter, merjeno z elastografijo;,, vendar je malo poročil o primerih. Magnetna resonančna elastografija (MRE) je trenutno najnatančnejša neinvazivna metoda za odkrivanje in odkrivanje fibroze jeter, MRE je uporabna za odkrivanje napredovanja, odziva na zdravljenje in napovedovanje jetrne dekompenzacije pri bolnikih z jetrno fibrozo.[14][15][16][17][18][19][20]

Amiloidoza jeter na ultrazvoku je težko določiti: določi se povečanje organa, pri čemer najbolj specifična hepatomegalija presega 15 cm. Pod nadzorom ultrazvoka se izvede biopsija, ki postane odločilni indikator za diagnozo. S posebno iglo se vzame majhna količina jetrnega tkiva, nato se obarva s posebnim barvilom in pregleda pod mikroskopom, kar vam omogoča neposreden ogled amiloidnih usedlin.

Dokončna diagnoza se postavi šele po odkritju amiloidnih fibril v tkivu jeter in drugih organov. Genetsko pogojen tip amiloidoze ugotovimo s skrbnim genetsko-medicinskim pregledom rodovnika.

Diferencialna diagnoza

Na amiloidozo je treba posumiti pri vseh bolnikih s kombinacijo ledvične proteinurije, restriktivne kardiomiopatije, avtonomne ali periferne nevropatije in hepatomielije, tudi če ni monoklonskega paraproteina. Preverjanje vrste amiloidoze je zelo pomembno, saj je zdravljenje lezij različnih etiologij zelo različno.

Histološka diagnoza vključuje barvanje s kongo rdečim, ki mu sledi mikroskopski pregled v polarizirajoči svetlobi. Priporočljivo je biopsirati več vzorcev tkiva hkrati. Če je rezultat obarvanja pozitiven, se izvede imunohistokemična analiza z uporabo monoklonskih protiteles proti prekurzorskim proteinom za identifikacijo vrste amiloida.

Analiza DNK se izvaja za razlikovanje med primarno amiloidozo in različnimi variacijami genetsko pogojene amiloidoze. Amiloidne fibrile je mogoče izolirati iz vzorcev biopsije in sekvestrirati v posamezne aminokisline.

Dodatne študije za ugotavljanje diskrazije plazemskih celic:

• elektroforeza serumskih beljakovin krvi in ​​urina;
• imunski test za proste lahke verige;
• Imunofiksacija (imunobloting) serumskih beljakovin;
• aspiracija kostnega mozga in trepanobiopsija.

Diagnoza amiloidoze jeter je dolgotrajen in delovno intenziven proces, ki zahteva večjo pozornost strokovnjakov in kakovostno opremo klinik in laboratorijev.

Zdravljenje Jetrna amiloidoza

Ukrepi zdravljenja so usmerjeni v zmanjšanje koncentracije že obstoječih amiloidnih proteinov v krvi (odprava vzroka amiloidoze) in podpiranje ustreznega delovanja jeter.

Sekundarna amiloidoza zahteva blokiranje vnetnega procesa (pri kroničnih infekcijskih in avtoimunskih patologijah). Pri avtoimunskih boleznih se priporoča uporaba citostatikov. Za odpravo kroničnih nalezljivih procesov se območje vnetja pogosto kirurško odstrani. Pogosto lahko ta pristop ustavi nadaljnje napredovanje amiloidoze in izboljša delovanje jeter.

Primarna amiloidoza zahteva uporabo kemopreventivnih zdravil in včasih presaditev kostnega mozga.

Sedanje smernice priporočajo kombinacijo ciklofosfamida, bortezomiba, deksametazona (CyBorD) in daratumumaba kot zdravljenje prve izbire pri bolnikih z novo diagnozo AL.

Bortezomib je zaviralec proteasomov. Proteasomi sodelujejo pri zmanjševanju proteotoksičnosti in uravnavanju beljakovin, ki nadzorujejo celično napredovanje in apoptozo. Plazemske celice, ki tvorijo amiloid, so še posebej občutljive na inhibicijo proteasomov, ker se zanašajo na proteasome za zmanjšanje toksičnih učinkov lahkih verig in preprečevanje apoptoze.

Daratumumumab je monoklonsko protitelo (mAb), ki se veže na CD38, transmembranski glikoprotein, izražen na površini plazemskih celic, in inducira apoptozo. To je edino zdravilo, posebej odobreno za zdravljenje amiloidoze AL, kadar se uporablja s CyBorD. Učinkovitost CyBorD-daratumumumaba je zelo visoka, saj 78 % bolnikov doseže pomemben hematološki odziv (opredeljen kot popoln odziv ali zelo dober delni odziv). Mediana preživetja v majhni skupini bolnikov, ki so prejemali CyBorD (n = 15), je bila 655 dni v primerjavi s 178 dnevi pri bolnikih, ki so prejemali drugo zdravljenje na osnovi melfalana in deksametazona (n = 10). 4

Vendar imajo te terapije številne neželene učinke, vključno s kardiotoksičnostjo, ki vodi do potrebe po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja ter uporabi drugih manj učinkovitih, a bolj sprejemljivih terapevtskih strategij.

Isatuksimab, monoklonsko protitelo proti CD38, podobno daratumumabu, preučujejo za zdravljenje diskrazije plazemskih celic, ki je osnova AL.

Trenutno preučujejo tri monoklonska protitelesa birtamimab, CAEL-101 in AT-03 za odstranjevanje amiloidnih fibril iz obolelih organov. Rezultati teh študij bodo lahko ponudili neposredne dokaze za hipotezo, da z odstranitvijo fibril za odlaganje lahke verige iz organov pride do izboljšanja delovanja organov.[21]

Za podporo delovanja jeter so predpisana zdravila na osnovi urso-deoksiholne kisline (primer - Ursosan). Urso-deoksiholna kislina pomaga stabilizirati celične membrane, zmanjša škodljiv učinek toksičnih maščobnih kislin pri zastoju žolča, ki ga povzročajo amiloidne usedline, in pomaga obnoviti normalen odtok žolča.

Poleg tega je potrebna simptomatska terapija in podpora delovanju drugih vitalnih struktur, kot so živčni sistem, srce, ledvice itd. Podporna terapija za bolnike z jetrno amiloidozo vključuje različne klinične vidike, vključno z zdravljenjem srčnega popuščanja, aritmij, prevodnih motenj, trombembolije. In sočasna prisotnost aortne stenoze.

Druga zdravljenja so odvisna od vrste amiloidoze in delov telesa, ki so prizadeti. Zdravljenje lahko vključuje:[22]

• zdravila za lajšanje simptomov, kot so zdravila za lajšanje bolečin, zdravila proti slabosti ali zdravila za zmanjšanje oteklin (diuretiki);
• zdravila za zmanjšanje amiloida;
• dializa ledvic;
• presaditev jeter.

Jetra proizvedejo 95 % TTR (transtiretina, proteina, ki sodeluje pri transportu tiroksina (T4) in proteina, ki veže retinol. Transtiretin se v glavnem sintetizira v jetrih in je bogat z verigami beta, ki se nagibajo k agregaciji v netopne amiloidne fibrile), izmerjenega v serumu. Zato je bila presaditev jeter v preteklosti (od leta 1990) predlagana kot terapija prve izbire za odpravo glavnega vira amiloidogenega TTR pri bolnikih z družinsko obliko (ATTRv), medtem ko ni indicirana v obliki ATTR-wt. Presaditev jeter pri mladih bolnikih v zgodnjih fazah bolezni je povezana z visoko 20-letno stopnjo preživetja. Zdi se, da je presaditev jeter bolj učinkovita pri nekaterih mutacijah in manj učinkovita pri drugih, kot je V122I (povezana s kardiomiopatijo). Kombinirana presaditev jeter in srca je možna tudi pri mladih bolnikih z ATTRv s kardiomiopatijo, literaturni podatki o majhni skupini bolnikov pa kažejo, da ima ta kombinacija boljšo prognozo kot samo presaditev srca.

Pri bolnikih z jetrno amiloidozo je kontraindicirano jemanje srčnih glikozidov in kalcijevih antagonistov, kot sta diltiazem ali verapamil, ki se lahko kopičijo v amiloidu. Zaviralci ACE in zaviralci adrenergičnih receptorjev beta se uporabljajo previdno.

Pri ortostatski hipotenziji so predpisani mineralokortikoidi ali glukokortikosteroidi, pri čemer je treba upoštevati, da lahko povzročijo dekompenzacijo srčnega popuščanja. Previdno se uporablja tudi alfa-adrenomimetik midodrin (Gutron).

Pri nevropatijah so primerni antikonvulzivi in ​​antidepresivi.

V nekaterih primerih amiloidoze jeter morajo zdravniki razmisliti o presaditvi organa.

Preprečevanje

Zaradi pomanjkanja informacij o patogenezi amiloidoze jeter strokovnjaki ne morejo razviti specifičnega preprečevanja bolezni. Zato so glavna prizadevanja zmanjšana na pravočasno odkrivanje in zdravljenje vseh kroničnih patologij, ki lahko povzročijo razvoj motnje. Če v družini obstajajo primeri amiloidoze katere koli lokalizacije, je priporočljivo sistematično obiskovati zdravnike za dispanzerske preglede.

Na splošno so preventivni ukrepi zmanjšani na pravočasno odpravo nalezljivih bolezni, zlasti tistih, ki se nagibajo k preoblikovanju v kronični proces. Gre za preprečevanje razvoja tuberkuloze, pljučnih okužb itd. Pomembno je pravočasno odkrivanje in ustrezno zdravljenje streptokoknih okužb, ki lahko postanejo vzrok kroničnih oblik avtoimunskih vnetnih procesov. Govorimo o skarlatini, streptokoknem tonzilitisu itd.

Če ima bolnik že avtoimunsko bolezen, se mora sistematično posvetovati z zdravnikom, opazovati aktivnost patologije, uporabiti potrebna zdravila, ki jih je predpisal zdravnik, prilagoditi odmerke glede na indikacije.

Napoved

Prognoza za bolnike z jetrno amiloidozo je neugodna. Bolezen narašča počasi, a nenehno, kar sčasoma povzroči motnje v delovanju prizadetih organov in smrt - zlasti zaradi odpovedi organov.

Bolniki s sistemsko patologijo večinoma umrejo zaradi razvoja kronične ledvične odpovedi, čeprav v nekaterih primerih hemodializa ali stalna ambulantna peritonealna dializa izboljša prognozo takih bolnikov. Stopnjo preživetja bolnikov na hemodializi, ne glede na njeno vrsto, lahko primerjamo s preživetjem ljudi z drugimi sistemskimi patologijami in sladkorno boleznijo.

Glavni vzrok smrti med hemodializo je razvoj zapletov iz srčno-žilnega sistema.

Presaditev jeter že dolgo velja za eno glavnih metod zdravljenja bolezni, najbolj optimistične stopnje preživetja pa so opažene pri bolnikih, katerih starost ne presega 50 let (pod pogojem, da je patološki proces kratkotrajen in je indeks telesne mase enak). Normalno). Nekoliko slabšo prognozo imajo bolniki z amiloidozo jeter v kombinaciji s periferno nevropatijo.