Ehlers-Danlosov sindrom: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Ehlers-Danlosov sindrom (Ehlers-Danlos) (SED; Q79.6) je genetsko heterogena bolezen, ki jo povzročajo različne mutacije v kolagenskih genih ali v genih, odgovornih za sintezo encimov, ki sodelujejo pri zorenju kolagenskih vlaken. 

Epidemiologija

Dejanska razširjenost ni znana zaradi težavnosti preverjanja in velikega števila svetlobnih oblik. Prevalenca CEDS je bila ocenjena na 1:20 000 [Byers 2001]. Vendar pa je verjetno, da nekateri ljudje z lažjimi boleznimi, ki so bili prej razvrščeni kot EDS tipa II, ne gredo k zdravniku in zato ostanejo neopaženi.

Vzroki zlers-Danlosov sindrom

Ehlers-Danlosov sindrom je skupina bolezni vezivnega tkiva, ki se razlikujejo po tipu dedovanja, kliničnih značilnostih in biokemični napaki. V večini primerov se podeduje avtosomno prevladujoč način, ki ga spremlja zmanjšanje količine ali sprememba strukture kolagena. Opisana je povezava pomanjkanja beljakovin Tenascin-X s tveganjem za razvoj Ehlers-Danlosovega sindroma.[1]

Obstajata dva glavna načina dedovanja Ehlers-Danlosovega sindroma:

1. avtosomno dominantno dedovanje (hipermobilno, klasično in vaskularno EDS) - defektni gen, ki povzroča EDS, ki ga prenaša en starš, in tveganje za razvoj te bolezni pri vsakem otroku je 50%
2. avtosomno recesivno dedovanje (kifoskoliotična EDS) - poškodovani gen je podedovan od obeh staršev in tveganje za razvoj te bolezni pri vsakem otroku je 25%

Oseba z Ehlers-Danlosovim sindromom lahko otrokom posreduje samo en tip sindroma.

Na primer, otroci osebe s hipermobilnim EDS ne morejo podedovati vaskularne EDS.

Resnost bolezni se lahko razlikuje v isti družini. [2]

Patogeneza

Študija teh bolezni je omogočila nov pogled na molekularno patogenezo EDS, ki vključuje genetske napake v biosintezi drugih molekul zunajceličnega matriksa (ECM), kot so proteoglikani in tenascin-X, ali genetske napake v molekulah, izločanje in sestavljanje proteinov ECM. [3] V vaskularnem tipu EDS so bile ugotovljene mutacije kolagena tipa III (EDS IV) (Kuivaniemi et al. 1997). Strukturne mutacije, ki vplivajo na cepitev prokolagena I na N-proteinazo, so bile odkrite v redkih variantah EDS (EDS VII A in B) (Byers et al. 1997).[4] 

Trenutno je ocenjeno, da ima približno 50% bolnikov s klinično diagnozo klasičnega Ehlers-Danlosovega sindroma mutacije v genih COL5A1 in COL5A2, ki kodirajo α1 in α2-verigo kolagena tipa V. \ t [5]

Simptomi zlers-Danlosov sindrom

Zanj je značilna hiperelastična koža, podkožne kroglice, prekomerno upogibanje sklepov, ranljivost lahkih tkiv in hemoragični sindrom. [6]

Koža je krhka, kar se kaže v prisotnosti brazgotin in ran po relativno manjši poškodbi, še posebej nad tlačnimi točkami (koleni, komolci) in območji, ki so nagnjena k poškodbam (spodnji del noge, čelo, brada). Celjenje ran je slabo. Brazgotine postanejo široke s pojavom "cigaret" (papirus). 

Druge dermatološke lastnosti v cEDS:

• Psevdotumori mehkužcev.
• Podkožni sferoidi.
• Piezo papule: majhne, boleče, reverzibilne kile spodaj globul iz maščobnega tkiva skozi fascijo dermisa, na primer na srednji in bočni strani stopal, ko stojijo.
• Elastosis perforans serpiginosa: redka kožna bolezen neznane etiologije, za katero so značilni rdeči ali eritematozni keratotični papuli, od katerih nekateri rastejo navzven v serpiginusni ali luknjasti konfiguraciji in pustijo rahlo atrofične žarišča.
• Akrocijanoza: boleča bolezen, ki jo povzroča zoženje ali zoženje majhnih krvnih žil (večinoma prizadene roke), v katerih prizadeta območja postanejo modra in postanejo hladna in prepotena; lahko pride do lokalnega edema.
• Hladi: hladna poškodba, za katero je značilna rdeča, otekla koža, nežna in vroča na dotik, ki lahko srbi; na koži, izpostavljeni mrazu, se lahko razvije v manj kot dveh urah.

V mnogih organih opazimo pojavnost generalizirane razteznosti in krhkega tkiva:

• Cervikalna insuficienca med nosečnostjo.
• Dimeljska in popkovna kila.
• Hiatal in pooperativna kila.
• Ponavljajoči prolaps danke v zgodnjem otroštvu.

Spoji

• Zapleti hipermobilnosti sklepov, vključno z odmiki ramena, pogačice, prstov, bokov, radija in ključnice, se lahko pojavijo in ponavadi preidejo spontano ali pa jih bolnik zlahka nadzoruje. Nekateri ljudje s cEDS lahko kljub običajni radiografiji okostja doživijo kronične bolečine v sklepih in okončinah.

Druge značilnosti vključujejo hipotenzijo z upočasnjenim motoričnim razvojem, utrujenost in mišične krče, pa tudi svetlobo modrice. Prolaps Mitralne zaklopke se lahko zgodi redko. 

Obrazci

Ehlers-Danlosov sindrom vključuje heterogeno skupino bolezni, za katere je značilna krhkost mehkih veznih tkiv in razširjene manifestacije v koži, ligamentih in sklepih, krvnih žilah in notranjih organih. Klinični spekter sega od blage kože in sklepnega hiperlapsa do hude telesne invalidnosti in življenjsko nevarnih žilnih zapletov. 

Sprva se je 11 oblik Ehlers-Danlosovega sindroma imenovalo rimske številke za označevanje tipov (tip I, tip II, itd.). Leta 1997 so raziskovalci predlagali enostavnejšo klasifikacijo (nomenklatura Villefranche), ki je zmanjšala število tipov na šest in jim dala opisna imena na podlagi njihovih osnovnih značilnosti.[7]

Trenutna klasifikacija Villefranche prepozna šest podtipov, od katerih je večina povezana z mutacijami v enem od genov, ki kodirajo kolagenske fibrilarne proteine ali encime, ki sodelujejo pri posttranslacijski modifikaciji teh proteinov. [8]

1. Klasični tip I (OMIM 606408)
2. Tip II klasičnega tipa, Ehlers-Danlosov sindrom s pomanjkanjem Tenascina X. 
3. Tip III Vrsta hiper mobilnosti
4. Tip VIA, žilni tip VIB (OMIM 225320)
5. Tipi VIIA in VIIB Tip artrohalazije (OMIM 130060, 617821), tip VIIC Dermatosparaxis (OMIM 225410), vrsta progeroida
6. Tip VIII Tip periodontitisa, Ehlers-Danlosova varianta s periventrikularno heterotopijo

Vzpostavitev pravilnega podtipa EDS ima pomembne posledice za genetsko svetovanje in upravljanje ter je podprta s posebnimi biokemičnimi in molekularnimi raziskavami. [9]

Diagnostika zlers-Danlosov sindrom

Obseg raziskave je določen s prisotnostjo vodilnih kliničnih znakov bolezni. Rodoslovne raziskave in molekularno genetske diagnostične metode so bistvenega pomena.

Za diagnosticiranje Ehlers-Danlosovega sindroma morajo biti izpolnjene naslednje zahteve.

• Za klinično diagnozo je potrebna prisotnost vsaj enega velikega merila. Z ustreznimi sposobnostmi prisotnost enega ali več velikih meril zagotavlja potrditev Ehlers-Danlosovega sindroma na laboratorijski ravni.
• Majhen kriterij je lastnost z nižjo stopnjo diagnostične specifičnosti. Prisotnost enega ali več manjših meril prispeva k diagnozi določene vrste Ehlers-Danlosovega sindroma.
• V odsotnosti velikih meril za vzpostavitev diagnoze dovolj majhna. Prisotnost majhnih meril daje razlog za domnevo prisotnosti stanja, podobnega Ehlers-Danlosovemu sindromu, katerega narava bo pojasnjena, ker postane njegova molekularna osnova znana. Ker je pojavnost majhnih meril bistveno višja kot pri velikih, je v popolnem soglasju z revizijo Villfranche prisotnost le majhnih meril podlaga za diagnosticiranje ehlersu podobnega fenotipa.

Diagnozo klasičnega sindroma ugotavljamo pri pacientu na podlagi minimalnih kliničnih in diagnostičnih kriterijev (hiperelastičnost kože in prisotnost atrofičnih brazgotin) in identifikacijo na molekularno genetskem testiranju v patogeni geni COL5A1, COL5A2 ali COL1A1.

Merila za diagnozo sindroma morfana in Ehlers-Danlosov sindrom vključujejo hipermobilnost sklepov. V primeru neizpolnjevanja ustreznih meril je treba hipermobilnost obravnavati kot neodvisno državo.

Zdravljenje zlers-Danlosov sindrom

Interdisciplinarni rehabilitacijski program, ki združuje fizično in kognitivno-vedenjsko terapijo, je pokazal pomembne spremembe v dojemanju dnevnih aktivnosti, občutno povečanje mišične moči in vzdržljivosti ter znatno zmanjšanje kineziofobije. Manj je bilo sprememb pri zaznani bolečini. Udeleženci so poročali tudi o večji udeležbi v vsakdanjem življenju.

Prehrana bogata z beljakovinami, ki vsebuje kostne juhe, želatine, žuželke. Tečaji masaže, fizioterapija, fizikalna terapija. [10]Sindromično zdravljenje, odvisno od resnosti sprememb organov. Zdravljenje z zdravili z aminokislinami (karnitin, nutraminos), vitamini (vitamini D, C, E, B ₁, B ₂, B ₆ ), mineralni kompleksi (magneV kalcij-D3-Nycomed, magnerot), hondroitin sulfat oralno in lokalno, Glukozamin, kompleksi ossein-hidroapatitov (osteocare, osteogenon), trofični pripravki (ATP, inozin, lecitin, koencim Q10). Ta zdravila jemljejo kombinirane tečaje 2-3 krat letno v 1-1,5 meseca.

Napoved

Ehlers-Danlosov sindrom tipa IV (EDS) je huda oblika. Bolniki imajo pogosto kratko življenjsko dobo zaradi spontane rupture arterije velikega kalibra (npr. Vranične arterije, aorte) ali perforacije notranjih organov. Arterijske anevrizme, prolaps ventilov in spontani pnevmotoraks so pogosti zapleti. Prognoza s to vrsto je slaba.

Druge vrste običajno niso tako nevarne in ljudje s to diagnozo lahko vodijo zdrav način življenja. Vrsta VI je tudi nekoliko nevarna, čeprav je redka.

Otroci se morajo osredotočiti na izbiro poklica, ki ni povezan s telesno dejavnostjo, delovno mesto.