Avtoimunski limfoproliferativni sindrom

Avtomimunski limfoproliferativni sindrom (ALPS) je bolezen, ki temelji na rojstnih okvarah Fas-posredovane apoptoze. Opisana je bila leta 1995, vendar je bila od leta 1960 naprej bolezen s podobnim fenotipom znana kot CanaLe-Smithov sindrom.

Za bolezen je značilna kronična nemaligna limfoproliferacija in hipergamaglobulinemija, ki jo je mogoče kombinirati z različnimi avtoimunskimi motnjami.

[1], [2],

Patogeneza

Apoptoza ali fiziološka smrt celice je eden od integralnih mehanizmov vzdrževanja homeostaze v telesu. Apoptoza se razvije zaradi aktiviranja različnih signalnih mehanizmov. Posebno vlogo pri regulaciji sistema hematopoetskega in imunskega sistema ima apoptozo posredovane aktivacije Fas-receptorja (CD95) na njihovo interakcijo z ustreznim ligand (Fas-liganda, FasL). Fas je prisoten v različnih hematopoetskih celicah, je visoka izraženost receptorja Fas značilna za aktivirane limfocite. Fasl-je izražen predvsem s CD8 + T-limfociti.

Aktivacija Fas receptorja vključuje niz zaporednih znotrajceličnih procesov, katerega rezultat je motnje v celičnem jedru denaturacijo DNA, spremembe v celični membrani, ki vodijo do njenega razpada v več fragmentov brez sproščanja v ekstracelularni mediju lizosomalnih encimov in brez indukcijo vnetja. Prenos apoptoze signala v jedro vključuje številne encimov imenovanih kaspaze, vključno kaspaze 8 in kaspaze 10.

Fas-posredovana apoptoza igra pomembno vlogo pri odpravi celic z limfocitov somatskih mutacij autoreamtivnyh in limfocitov, da izpolni svojo vlogo pri normalni imunski odziv. Kršenje apoptotskih limfocitov T vodi do razširitve aktiviranih celic T, kot tudi tako imenovane dvojno negativni limfocitov T, ki izražajo receptor celice T A / B priključke (TCRa / B), ki pa nimajo CD4 ali CD8 molekul. Napako programirana smrt celic B v povezavi s povečano stopnjo interlevkin 10 (IL-10) se konča hypergammaglobulinemia in povečano preživetje limfocitov avtoreaktivnih B. Klinične posledice vključujejo prekomerno kopičenje limfocitov v krvi in limfnih organih, povečano tveganje avtoimunskih reakcij in rast tumorja.

Do sedaj je bilo ugotovljenih več molekularnih napak, kar je povzročilo motnjo apoptoze in razvoj ALLS. To so mutacije v genih Fas, FasL, Caspase 8 in Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Simptomi avtoimunski limfoproliferativni sindrom

ALPE razlikuje veliko variabilnost spekter kliničnih simptomov in resnosti, in starost klinične manifestacije lahko razlikujejo tudi glede na resnost simptomov. Obstajajo primeri prvenstva avtoimunskih manifestacij v odrasli dobi, ko je bila ALPS diagnosticirana. Manifestacije limfoproliferativne sindrom, navzoči pri rojstvu v obliki povečanih bezgavk vseh skupin (periferno intratorakalnega, intra), povečan vranici in pogosto za jetra. Velikost limfnih organov se lahko med življenjsko dobo spreminja, včasih pa je njihova rast opazna pri interkurenčnih okužbah. Limfni vozli imajo običajno doslednost, včasih gosto; brez bolečin. Obstajajo primeri ostro izrazite manifestacija hiperplastični sindrom posnemanjem limfom, s povečanjem perifernih bezgavk, ki vodi do deformacije vratu, bezgavk hiperplazija intratorakalnih do razvoja sindroma stiskanja in respiratorno odpoved. Opisani so limfidni infiltrati v pljučih. Vendar pa v mnogih primerih manifestacija hiperplastičnega sindroma ni tako dramatična in jih zdravniki in starši še naprej opažajo. Stopnja resnosti splenomegalije je prav tako zelo spremenljiva.

Resnost poteka bolezni je v glavnem odvisna od avtoimunskih manifestacij, ki se lahko razvijejo v kateri koli starosti. Najpogosteje obstajajo različne imunske hemopatije - nevtropenija, trombocitopenija, hemolitična anemija, ki se lahko kombinirajo v obliki dvo- in tristopenjske citopenije. Obstaja lahko ena sama epizoda imunske citopenije, pogosto pa so kronična ali ponavljajoča.

V drugi bolj redke avtoimunske manifestacije izhaja avtoimunski hepatitis, artritis, vnetje žleze slinavke, vnetne črevesne bolezni, nodozni eritem, panikulitis, uveitis, Guiltain-Barre sindrom. Poleg tega lahko pride do  različnih kožnih  izpuščaj, predvsem urtikarije, subfebrilne ali zvišane telesne temperature, ne da bi bila povezana z infekcijskim procesom.

Pri bolnikih z avtoimunskim limfoproliferativnim sindromom je bila incidenca malignih tumorjev v primerjavi s populacijo večja. Opisani so primeri hemoblastoze, limfomov in solidnih tumorjev (karcinoma jeter, želodca).

[8]

Obrazci

Leta 1999 je bila predlagana delovna klasifikacija avtoimunskega limfoproliferativnega sindroma, ki temelji na vrsti napake apoptoze:

• ALP5 0 je popolna pomanjkljivost CD95, ki je posledica homozigotne nuLl mutacije v genu Fas / CD95;
• ALPS I - pomanjkljivost prenosa signala preko Fas-receptorja.
  • ALPS la je posledica napake Fas-receptorja (heterozigotna mutacija v genu Fas);
  • ALPS lb je posledica okvare Fas liganda (FasL), povezanega z mutacijo v ustreznem genu - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic je posledica novo identificirane homozigotne mutacije v genu FA5LG / CD178;
• ALPS II - pomanjkljivost znotrajceličnega signaliziranja (mutacija v genu caspase 10 - ALPS IIa, v kaspaznem genu 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - molekularna okvara ni ugotovljena.

Vrsta dedovanja

Vrsta ALPS 0  - popolna pomanjkljivost CD95 - opisana pri le nekaj bolnikih. Ker heterozigotni člani družine nimajo fenotipskega ALPS, je bila predlagana hipoteza o avtosomni recesivni vrsti dedovanja. Vendar pa neobjavljeni podatki o spremljanju družine, v katerih je bil identificiran bolnik z ALPS 0, se v celoti ne strinja s to izjavo. Znanstveniki so ugotovili, da so mnoge, če ne vse, mutacije prevladujoče in da če so homozigotne, to vodi k izrazitemu fenotipu bolezni.

Z  ALPS tipa I  vrsta dedovanja je avtosomno prevladujoča, z nepopolnim penetrantom in spremenljivo izraznostjo. Zlasti z ALPS1a so opisani primeri homozigotnosti ali kombinirane heterozigotnosti, v katerih so določene različne mutacije gena Fas v obeh alelih. Za te primere so značilni hudi potek s prenatalnim ali neonatalnim manifestacijo (ploden edem, hepatosplenomegalija, anemija, trombocitopenija). Poleg tega je bila ugotovljena korelacija med resnostjo klinične simptomatologije in vrsto mutacije v genu Fas; Za mutacijo v intracelularni domeni je značilen težji tečaj. Skupno je več kot 70 bolnikov s ALPS la opisanih v svetu. Mutacija FasL je bila najprej opisana pri bolniku s kliničnimi manifestacijami sistemskega eritematoznega lupusa in kronične limfoproliferacije. Razvrstili so jo kot ALPS lb, čeprav fenotip ni v celoti ustrezal kriterijem klasičnega avtoimunskega limfoproliferativnega sindroma (dvojne negativne T celice in splenomegalija niso bile prisotne). Prvo homozigotno mutacijo A247E v genu FasL (zunajcelična domena) je nedavno opisal Del-Rey M et al. Pri bolniku z nesmrtonosnim ALPS, kar kaže na pomembno vlogo terminalne domene FasL C0OH pri interakciji Fas / FasL. Avtorji predlagajo podskupini ALPS Ic sedanji klasifikaciji avtoimunskega limfoproliferativnega sindroma.

Tip ALP II  se deduje avtosomno recesivno način, in opazili mnogi pacienti z tovrstne bolezni tipične klinične in imunološke ALPS vključno odvečne Fas-posredovane apoptoze pri izvajanju, ki vključuje kaspaze 8 (vpletenega v zgodnjih fazah medceličnem signalov na ravni interakcije TCR in BCR), in kaspazne 10 (vključen v apoptotične kaskade pri vseh znanih receptorjev, ki inducirajo limfocitov apoptozo).

Več kot 30 bolnikov je bilo ugotovljeno klinične ALPS zmerni, ki vključuje hypergammaglobulinemia in povišan nivo dvojno negativnih celic T v krvi, aktivirani limfociti bolnikov s tipom III ALP (tako imenovani ta sindrom) je pokazala normalno aktivacijo Fas- posredovane poti in vitro in niso našli molekularnih napak. Verjetno je vzrok za bolezen so druge motnje apoptotična poteh posredovanih z, na primer, pot-R, DR3 ali DR6. Zanimiva ugotovitev kaže R. Qementi od N252S mutacije v genu za odkrivanje perforin (PRF1) pri pacientu z ALP tipa III, ki je doživel znatno zmanjšanje NK aktivnosti. Avtor opozarja, da je bistvena razlika med pogostostjo odkritja N252S pri bolnikih z ALP (2 od 25) in pogostost njihovega odkritja v kontrolni skupini (1 330) kaže svojo povezavo z razvojem ALP v italijanskem populaciji. Po drugi strani, F. Rieux-Laucat ugotavlja, da se ta možnost PRF1 mutacije odkrili v 18% od njih zdrave in pri 10% bolnikov z ALP (neobjavljeni podatki). In poleg tega, skupaj z N252S polimorfizma, so našli Fas genske mutacije pri bolniku z ALP in zdravje očetovo, ki je po F.Rieux-Laucat, govori o nepatogene heterozigotnem N252S mutacije v genu za perforin opisano več predhodno R. Qementi pri bolniku z ALPS (Fas mutacijo) in velikoceličnem B-limfomu. Tako je danes še vedno odprto vprašanje vzrokov pojavljanja vrste ALPS III.

[9], [10]

Diagnostika avtoimunski limfoproliferativni sindrom

Eden od znakov limfoproliferativnega sindroma je lahko absolutna limfocitoza v periferni krvi in v kostnem mozgu. Vsebnost limfocitov se poveča zaradi B in T limfocitov, v nekaterih primerih - samo na račun ene od subpopulacij,

Značilno je povečanje vsebnosti periferne krvi dvojnih negativnih limfocitov s fenotipom CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Te iste celice najdemo v kostnem mozgu, limfnih vozlih, limfocitnih infiltratih v organih.

Zmanjšano izražanje CD95 (Fas-receptorja) na limfocitih ni diagnostiko avtoimunsko limfoproliferativne sindroma, saj lahko njena raven ostane v normalnem območju na neki motnjami Fas mutacijo v znotrajcelično domeno, in tudi na ALP II in tipa III.

Tipični znak avtoimunskega limfoproliferativnega sindroma je hiperimunoglobulinemija, zaradi povečanja ravni vseh in posameznih razredov imunoglobulinov. Stopnja povečanja je lahko drugačna.

Obstajajo izolirani primeri avtoimunskega limfoproliferativnega sindroma s hipoimunoglobulinemijo, naravo, ki ni bila pojasnjena. Imunska pomanjkljivost je bolj značilna za bolnike z ALPS IIb, čeprav je opisana tudi z ALPS 1a tipom.

Bolniki lahko detektiramo z različnimi avtoprotiteles: protitelesa proti krvnih celic, ANF, protitelesa za nativne DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, protitelesa proti koagulacijski faktor VIII.

Poročali so o zvišanih koncentracijah trigliceridov v serumu pri bolnikih z avtoimunskim limfoproliferativnim sindromom; Sekundarno naravo hipertrigliceridemije je predlagana zaradi povečane produkcije citokinov, ki vplivajo na metabolizem lipidov, zlasti faktor tumorske nekroze (TNF). Pri večini bolnikov z avtoimunskim limfoproliferativnim sindromom se znatno poveča koncentracija TNF. Pri nekaterih bolnikih stopnja hipertrigliceridemije korelira s potekom bolezni, kar se povečuje s poslabšanjem.

Potreba po diferencialni diagnostiki z malignimi limfomi povzroča indikacije za odprto biopsijo bezgavke. Morfološke in imunohistokemični pregled bezgavke kaže hiperplazija paracortical področja in v nekaterih primerih, folikli, infiltracijo limfocitov T in B, immunoblast, plazma celic. V nekaterih primerih se odkrijejo histiociti. Struktura bezgavka se praviloma ohranja, v nekaterih primerih se lahko zaradi izrazite mešane celične infiltracije nekoliko izbriše.

Pri bolnikih, ki so doživeli splenektomijo pri kronični imunski hemopatiji, je bila odkrita mešana limfna infiltracija, vključno s celicami dvojne negativne populacije.

Specifičen postopek za diagnozo sindroma avtoimunske limfoproliferativne je študija apoptoze perifernih mononuklearnimi (PMN) in vitro bolniku ob indukciji z monoklonskimi protitelesi proti Fas-receptor. Pri ALPS ni povečanega števila apoptotičnih celic, ko je PMN inkubiran z anti-FasR protitelesi.

Molekularna diagnostičnih tehnikah, katerih cilj je ugotavljanje mutacije v genih Fas, kaspaza 8 in kaspazne 10. Pri normalnih rezultatov apoptoze PMN in prisotnosti fenotipsko vzorca prikazano ALPS Študija genske FasL

[11], [12]

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza avtoimunskega limfoproliferativnega sindroma se izvaja z naslednjimi boleznimi:

• Nalezljive bolezni (virusne okužbe, tuberkuloza, leishmaniasis itd.)
• Maligni limfomi.
• Hemofagocitna limfohistiocitoza.
• Bolezni akumulacije (Gaucherjeva bolezen).
• Sarkoidoza.
• Limfadenopatija s sistemskim osvajanjem vezivnega tkiva.
• Druga stanja imunske pomanjkljivosti (splošna spremenljiva imunska pomanjkljivost, Wiskott-Aldrichov sindrom).

Zdravljenje avtoimunski limfoproliferativni sindrom

Ločeno zdravljenje sindroma limfoproliferativne, praviloma ni potrebno, razen v primerih izrazite kompresije sindrom hiperplazija na mediastinuma, razvoj limfni infiltrira v organih. Hkrati se uporablja imunosupresivno zdravljenje (glukokortikoidi, ciklosporin A, ciklofosfamid),

Zdravljenje avtoimunskih komplikacij porabili splošnimi načeli pomembnimi boleznimi terapijo - če ga dajemo krvnih bolezni (meti) prednizolon v odmerku 1-2 mg / kg, ali v načinu pulzno zdravljenje z naknadno prehodom vzdrževalnih odmerkov; kadar ni dovolj ali nestabilno učinka uporabijo kortikosteroidi v kombinaciji z drugimi imunosupresivi, kot mikofenolat mofetila, ciklosporina A, azatioprin, monoklonsko protitelo proti CD20 (rituksimabom). Terapija z visokimi odmerki intravenskega imunoglobulina (IVIG) praviloma daje nezadovoljiv ali nestabilen učinek. V povezavi s nagnjenjem k kroničnemu ali ponavljajočemu se sevanju potrebujemo dolgoročno zdravljenje z vzdrževalnimi odmerki, ki so izbrani posamezno. Zaradi nezadostnega učinka zdravljenja z zdravili se lahko potreba po visokih odmerkih zdravil, splenektomija, izkaže za učinkovito.

V hudih primerih ali predvidljivo napredovanja prikazanem transplantaciji hematopoetskih matičnih celic, ki pa izkušnje presaditev pri bolnikih s sindromom avtoimunske limfoproliferativne je omejen na svetu.

Napoved

Napoved je odvisna od resnosti poteka bolezni, ki je najpogosteje odvisna od resnosti avtoimunskih manifestacij. Pri hudi, odporni proti terapiji, hemopatiji je verjeten neugoden izid.

S starostjo se lahko limfoproliferativni sindrom zmanjša, vendar to ne izključuje tveganja za pojav hudih avtoimunskih zapletov. V vsakem primeru pa ustrezna napoved pomaga pri razvoju optimalnega terapevtskega pristopa k vsakemu bolniku.

[13],