Sindrom imunske disregulacije, poliendokrinopatija, enteropatija (IPEX)

Sindroma imunske disregulacijo-X vezana, malabsorpcije in poliendokrinopatii (Immunodysregiilation, poliendokrinopatija in enteropatija, X-Linked - IPEX) je redka huda bolezen. Prvič je bilo opisano pred več kot 20 leti v veliki družini, kjer je bila odkrita spolna dediščina.

Patogeneza X-vezanega sindroma imunske disregulacije, poliendokrinopatije in enteropatije

Pokazalo se je, da IPEX razvije kot posledica disregulacijo CD4 + celic deluje kot povečanje aktivnosti celic T in prevelike tsitokinon. Model IPEX je miška "Scurfy" (sf). Bolezen pri njih je-X vezana in je značilna kožne lezije, razvojnega zaostanka, progresivno anemijo, trombocitopenija, levkocitoza, limfadenopatija hipogonadizma, okužbe, diareja, gastrointestinalne krvavitve, kaheksije, in prezgodnje smrti. Pri imunoloških študije so pokazale povečano aktivnost CD4 + celic, ki hyperproduction citokinov (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-y in TNF-a). Leta 2001 smo pri miših odkrili miši gena f0hr3. Ta gen kodira protein-scurfin, vključen v ureditev transkripcije genov.

Gen f0xp3, odgovoren za razvoj IPEX-a, je v bližini genoma WASP razporejen na Xp11.23-Xq13.3. Izrecno je izražen s CD4 + CD25 + regulatornimi T celicami. Pri bolnikih z IPEX so bile identificirane mutacije tega gena.

Običajno se avtoreaktivne celice T in B med zorenjem podvržejo izločanju valov. Skupaj s pasivnimi mehanizmi samo-toleranco vključene v ta proces, regulatorni CD4 + T celice (TN celic), ki podpirajo periferno samo-toleranco zadrževalno aktivacijo in širitev avtoreaktivnih T-limfocitov. Večina, CD4 + Tr celic formalno izražajo CD25.

Gen f0xp3, ki kodira protein beljakovine, ki zavira transkripcijo, je izrecno izražen na CD25 + CD4 + r celicah v timusu in periferiji. CD25 + CD4 + Tr celice so populacija funkcionalno zrelih limfocitov, ki prepoznavajo široko paleto "lastnih" in "tujih" antigenov. Odsotnost Tr v timusu vodi k razvoju avtoimunskih bolezni. Pokazano je, da CD25 + CD4 + periferne krvne celice T izražajo f0xp3 in lahko zavirajo aktivacijo in širitev drugih celic T. Aktivacija CD25-CD4 + T celic preko stimulacije TCR inducira ekspresijo f0xp3, a f0xp3 + CD25- CD4 + T celice imajo isti supresivno aktivnost kot CD25 + CD4 + TrCD25-Tr celice lahko postanejo CD25 + po stimulaciji z antigenom.

Simptomi X-vezanega sindroma imunske disregulacije, poliendokrinopatije in enteropatije

Glavni simptomi sindroma X-povezana imunsko disregulacijo in poliendokrinopatii so edokrinopatii enteropatija, celiakija-negativna bolezen enteropatija, ekcem, avtoimunske hemolitične anemije. Klinične manifestacije se praviloma razvijejo v perinatalnem obdobju ali v prvih mesecih življenja. Opisani so primeri "poznega nastopa" IPEX (po prvem letu življenja in celo pri odraslih).

Značilno je, da so prvi simptomi X-vezanega sindroma imunske disregulacije, poliendokrinopatije in enteropatije diabetes tipa 1 in enteropatije, ki jih predstavlja sekretorna diareja ali ileus. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, kljub uporabi insulina, je težko doseči eglikemijo. Vzrok za sladkorno bolezen v IPEX je uničenje otočnih celic zaradi vnetja, ne pa njihove ageneze, kot je bilo prej omenjeno. Driska se včasih razvije pred začetkom hranjenja in se vedno poveča v ozadju hranjenja, kar pogosto vodi v nezmožnost uporabe enteralne prehrane. Uporaba diete aglyadina je v večini primerov neučinkovita. Pogosto drisko spremlja črevesna krvavitev.

Drugi klinični simptomi X-povezan imunski disregulacijo sindrom, poliendokrinopatii in malabsorpcije se pojavljajo predvsem pri bolnikih, starejših od treh let. Kot je že bilo navedeno zgoraj, vključujejo ekcem (atopični dermatitis eksfoliativni ali), trombocitopenija, Coombs-pozitivne hemolitične anemije, avtoimunske nevtropenije, limfadenopatija, hipotiroidizem. Pri bolnikih, ki ne trpijo zaradi diabetesa pogosto pojavijo artritisa, astme, ulceroznega kolitisa, membranoenaya glomerulonefropatiya in intersticijski nefritis, sarkoidoe, periferno polinevropatijo.

Infekcijske manifestacije (sepsa, vključno s kateterom, peritonitisom, pljučnico, septičnim artritisom) niso vedno zaplet imunosupresivnega zdravljenja. Glavni patogeni okužb sta Enterococcus in Staphylococcus aureus. Vzroki povečane nagnjenosti k okužbam so lahko imunska disregulacija in / ali nevtropenija. Prisotnost enteropatije in kožnih lezij prispevata k okužbi.

Zaostanek rasti se lahko začne antenatsko in je kaheksija pogost simptom sindroma IPEX. Oka se razvija zaradi več razlogov: enteropatija, slabo nadzorovana diabetes, povečano sproščanje citokinov.

Najpogostejši vzroki smrti bolnikov so krvavitev, sepse, nekontrolirana driska in zapleti diabetesa. Smrtni izidi so pogosto povezani s cepljenjem, virusnimi okužbami in drugimi eksogenimi imunostimulacijskimi učinki.

Laboratorijski indeksi X-vezanega sindroma imunske disregulacije, poliendokrinopatije in enteropatije

Razmerje med CD4 + / CD8 + podpopulacij T-limfocitov v periferni krvi normalnega pri večini bolnikov. Poveča se količina HLA-DR + in CD25 + T celic. Proliferativni odziv limfocitov na mitogene je nekoliko zmanjšan ali normalen. Stimulacija limfocitov z mitogeni in vitro povzroča povečano ekspresijo IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 in zmanjšano ekspresijo INF-y. Pri večini bolnikov se je koncentracija v serumu imunoglobulinov IgA, IgG in IgM-normalno, le v redkih primerih pokazala hipogamaglobulinemijo, zmanjšano produkcijo specifičnih protiteles po cepljenju in zmanjšala proliferativno aktivnost T-celic. Koncentracija IgE se poveča. Eoeinophilia pogosto zazna. Avtoprotitelesa najdemo v večini bolnikov, to protitelo z otočkov celic trebušne slinavke, inzulin dekarboksilzze glutaminsko kislino (dekarboksilaze glutaminske kisline - GAD), gladke mišice, eritrocitov, intestinalnega epitelija, gliadin, antigeni ledvic, ščitničnega hormona, keratinociti.

Histološki pregled razkriva atrofijo črevesne sluznice, infiltracijo lastne plošče in submukozne plasti z vnetnimi celicami. Vnetna infiltracija je prisotna v mnogih organih. V trebušni slinavki - žari vnetja in zmanjšanje števila ali odsotnosti otočnih celic; v jetrih - holestaza in maščobna degeneracija; v koži - infiltracija z imunskimi celicami in spremembe, značilne za psoriatično displazijo; v ledvicah - tubulointerstilni nefritis, žariščna cevasta aplazija, membranska glomerulopatija in granularni imunski odtoki v bazalnih membranah glomerul in tubul.

Zdravljenje X-vezanega sindroma imunske disregulacije, poliendokrinopatije in enteropatije

Konstantno imunosupresivno zdravljenje, vključno s ciklosporinom A, takrolimusom, kortikosteroidi, infliksimabom in rituksimabom, ima pri nekaterih bolnikih pozitiven učinek. Dolgotrajna uporaba takrolimusa je omejena zaradi strupenosti. V večini primerov bolezen kljub zdravljenju stalno narašča.

Presaditev matičnih celic je bila opravljena pri le nekaj bolnikih, razpoložljivi rezultati pa ne omogočajo ocene učinkovitosti pri sindromu IREH.