Sindrom imunske disregulacije, poliendokrinopatije, enteropatije (IPEX)

Imunodisregulacija, poliendokrinopatija in enteropatija (X-vezana - IPEX) so redka, huda motnja. Prvič so jo opisali pred več kot 20 leti v veliki družini, kjer so ugotovili spolno vezano dedovanje.

Patogeneza sindroma X-vezane imunske disregulacije, poliendokrinopatije in enteropatije

Dokazano je, da se IPEX razvije kot posledica motene regulacije funkcij celic CD4+ v obliki povečane aktivnosti celic T in hiperprodukcije citokinov. Model IPEX so miši "Scurfy" (sf). Bolezen pri njih je X-vezana in jo zaznamujejo kožne lezije, zaostanek v razvoju, progresivna anemija, trombocitopenija, levkocitoza, limfadenopatija, hipogonadizem, okužbe, driska, črevesne krvavitve, kaheksija in zgodnja smrt. Imunološke študije so pokazale povečano aktivnost celic CD4+ in hiperprodukcijo citokinov (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y in TNF-a). Leta 2001 so pri miših odkrili mutacijo v genu f0xp3. Ta gen kodira protein scurfin, ki sodeluje pri regulaciji transkripcije genov.

Gen f0xp3, odgovoren za razvoj IPEX, je preslikan na Xp11.23-Xq13.3 blizu gena WASP. Specifično ga izražajo regulatorne celice T CD4+CD25+. Mutacije v tem genu so bile odkrite pri bolnikih z IPEX.

Običajno se avtoreaktivne celice T in B med zorenjem hitro izločijo. Poleg pasivnih mehanizmov avtotolerance v tem procesu sodelujejo tudi regulatorne celice CD4+ T (celice T), ki vzdržujejo periferno avtotolerantnost z zaviranjem aktivacije in širjenja avtoreaktivnih limfocitov T. Večina celic CD4+ T konstitucionalno izraža CD25.

Gen F0xp3, ki kodira protein scurfin, ki zavira transkripcijo, se specifično izraža na celicah CD25+ CD4+ T v timusu in periferiji. Celice CD25+ CD4+ T so populacija funkcionalno zrelih limfocitov, ki prepoznajo širok spekter "lastnih" in "tujih" antigenov. Odsotnost celic T v timusu vodi do razvoja avtoimunskih bolezni. Dokazano je, da celice CD25+ CD4+ T v periferni krvi izražajo f0xp3 in so sposobne zavirati aktivacijo in širjenje drugih celic T. Aktivacija celic CD25-CD4+ T s stimulacijo TCR povzroči izražanje f0xp3, celice f0xp3+ CD25-CD4+ T pa imajo enako zaviralno aktivnost kot celice CD25+ CD4+ T. Celice CD25-Tr lahko po stimulaciji z antigenom postanejo CD25+.

Simptomi sindroma X-vezane imunske disregulacije, poliendokrinopatije in enteropatije

Glavni simptomi sindroma X-vezane imunske disregulacije, poliendokrinopatije in enteropatije so endokrinopatija, celiakalno negativna enteropatija, ekcem, avtoimunska hemolitična anemija. Klinične manifestacije se običajno razvijejo v perinatalnem obdobju ali v prvih mesecih življenja. Opisani so bili posamezni primeri "poznega nastopa" IPEX (po prvem letu življenja in celo pri odraslih).

Običajno so prvi simptomi sindroma X-vezane imunske disregulacije, poliendokrinopatije in enteropatije sladkorna bolezen tipa 1 in enteropatija, ki jo predstavljata sekretorna driska ali ileus. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo je kljub uporabi insulina težko doseči stanje evglikemije. Vzrok za sladkorno bolezen pri IPEX je uničenje otočkov zaradi vnetja in ne njihova ageneza, kot se je prej domnevalo. Driska se včasih razvije pred začetkom hranjenja in se vedno stopnjuje s hranjenjem, kar pogosto vodi v nezmožnost enteralne prehrane. Uporaba agliadinske diete je v večini primerov neučinkovita. Drisko pogosto spremlja črevesna krvavitev.

Drugi klinični simptomi sindroma X-vezane imunske disregulacije, poliendokrinopatije in enteropatije se pojavljajo predvsem pri bolnikih, starejših od treh let. Kot že omenjeno, vključujejo ekcem (eksfoliativni ali atopijski dermatitis), trombocitopenijo, Coombs-pozitivno hemolitično anemijo, avtoimunsko nevtropenijo, limfadenopatijo, hipotiroidizem. Pri bolnikih brez sladkorne bolezni se pogosto razvijejo poliartritis, astma, ulcerozni kolitis, membranska glomerulonefropatija in intersticijski nefritis, sarkoidoza, periferna polinevropatija.

Infekcijske manifestacije (sepsa, vključno s sepso, povezano s katetrom, peritonitis, pljučnica, septični artritis) niso vedno zaplet imunosupresivne terapije. Glavna povzročitelja okužb sta enterokoki in stafilokoki aureus. Vzroki za povečano dovzetnost za okužbe so lahko imunska disregulacija in/ali nevtropenija. Prisotnost enteropatije in kožnih lezij prispeva k okužbi.

Zaostanek v rasti se lahko začne že v prenatalni fazi, kaheksija pa je pogosta značilnost sindroma IPEX. OCA se razvije zaradi več vzrokov: enteropatije, slabo nadzorovane sladkorne bolezni, povečanega sproščanja citokinov.

Najpogostejši vzroki smrti pri bolnikih so krvavitve, sepsa, nenadzorovana driska in zapleti sladkorne bolezni. Smrtni izidi so pogosto povezani s cepljenjem, virusnimi okužbami in drugimi eksogenimi imunostimulacijskimi učinki.

Laboratorijski izvidi sindroma X-vezane imunske disregulacije, poliendokrinopatije in enteropatije

Razmerje CD4+/CD8+ v podskupinah perifernih limfocitov T v krvi je pri večini bolnikov normalno. Število celic HLA-DR+ in CD 25+ T je povečano. Proliferativni odziv limfocitov na mitogene je nekoliko zmanjšan ali normalen. Stimulacija limfocitov z mitogeni in vitro vodi do povečanega izražanja IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 in zmanjšanega izražanja INF-γ. Pri večini bolnikov so koncentracije serumskih imunoglobulinov IgA, IgG in IgM normalne, le v posameznih primerih so odkrili hipogamaglobulinemijo, zmanjšano nastajanje specifičnih protiteles po cepljenju in zmanjšano proliferativno aktivnost celic T. Koncentracija IgE je povečana. Pogosto se odkrije eoinofilija. Pri večini bolnikov najdemo avtoprotitelesa; to so protitelesa proti celicam otočkov trebušne slinavke, insulinu, glutaminsko kislinsko dekarboksilazi (GAD), gladkim mišicam, eritrocitom, črevesnemu epiteliju, gliadinu, ledvičnim antigenom, ščitničnim hormonom in keratinocitom.

Histološki pregled razkrije atrofijo črevesne sluznice, infiltracijo lamine proprie in submukozne plasti z vnetnimi celicami. Vnetna infiltracija je prisotna v številnih organih. V trebušni slinavki - žarišča vnetja in zmanjšanje števila ali odsotnost otočkov; v jetrih - holestaza in maščobna degeneracija; v koži - infiltracija z imunskimi celicami in spremembe, značilne za psoriatično displazijo; v ledvicah - tubulointersticijski nefritis, fokalna tubularna aplazija, membranska glomerulopatija in granularni imunski depoziti v bazalnih membranah glomerulov in tubulov.

Zdravljenje sindroma X-vezane imunske disregulacije, poliendokrinopatije in enteropatije

Kronična imunosupresivna terapija, vključno s ciklosporinom A, takrolimusom, kortikosteroidi, infliksimabom in rituksimabom, ima pri nekaterih bolnikih pozitiven učinek. Dolgotrajna uporaba takrolimusa je zaradi toksičnosti omejena. V večini primerov bolezen kljub zdravljenju še naprej vztrajno napreduje.

Presaditev matičnih celic je bila opravljena le pri nekaj bolnikih, razpoložljivi rezultati pa nam ne omogočajo presoje njene učinkovitosti pri sindromu IPEX.