Mucopolisaharidoza tipa 3

Mukopolisharidoze tipa III (besede: Sanfilippo sindrom, odpoved lizosomski An-acetylglucosaminidase - mukopolisharidoze Sh A, acetil-CoA in glucosaminide-N-acetiltransferazne - mukopolisaharidoza III B, N-acetilglukozamin-6-sulfataza - mukopolisaharidoza III C, sulfamidazy - mukopolisaharidoza III D).

[1], [2], [3], [4], [5]

Epidemiologija

Pogostnost pojavljanja sindroma Sanfilippo pri populaciji je 1 na 70 000 živorojenih.

[6], [7]

Vzroki mucopolisaharidoza tipa 3

Mucopolisaharidoza, vrsta III - genetsko heterogena skupina bolezni, ki jih podeduje avtosomna recesivna vrsta. 

[8], [9], [10],

Patogeneza

Bolezen povzročajo mutacije štirje različni geni: lizosomov AN-acetylglucosaminidase (mukopolisaharidoza IIIA), acetil-CoA in glucosaminide-N-acetil (mukopolisaharidoza IIIB), lizosomalni N-acetilglukozamin-6-sulphatase (mukopolisaharidoza III C) sulfamidazy (mukopolisaharidoza III D). Vsi encimi so vpleteni v presnovo heparan sulfata.

Gen heparan-N-sulfataze, SGSH, se nahaja na dolgi roki kromosoma 17-17q25.3. 75,3% trenutno znanih mutacij v genu SGSH so točkovne mutacije. Opisane so pogoste mutacije, značilne za evropske populacije - R74C (56% na Poljskem in 21% v Nemčiji) in R245H (56% na Nizozemskem).

Frekvenca mutacije R74C je 47,5%, mutacija R245H je 7,5%. Dve drugi mutaciji, delll35G in N389S, skupaj predstavljata 21,7% mutantnih alelov.

AN-acetil-glukozaminidazni gen, NAGLU, se nahaja na dolgi roki kromosoma 17-17q21. 69% mutacij, ugotovljenih v genu NAGLU, so mutantne in nesmiselne mutacije, 26,3% so majhne delecije in vstavki. Gene acetil-CoA-cc-glukozaminida-N-acetil-transferaze, HGSNAT, se nahaja na kratki roki kromosoma 8-8p11. Gen je bil značilen šele leta 2006 in do danes je odkril le nekaj mutacij.

Gene N-acetil-glukozamin-6-sulfataza - GNS - se nahaja na dolgi kraki kromosoma 12 - 12ql4. V svetu je bilo registriranih 12 bolnikov z mucopolisaharidozo IIID. V genu GNS je 4 mutacije.

Pri vseh podtipov III mukopolisaharidoza zlorabo pride do degradacije heparan sulfata, vključenih v strukturi celičnih membran, vključno membranah nevronov, ki korelira s hudimi nevrodegenerativnih procesih z atrofijo korteksa povzročajo. Kronična driska pripis prisotni v patološkem postopku avtonomnega živčnega sistema skupaj z disfunkcijo črevesni sluznici. Senzorineuralno izgubo sluha je verjetno posledica treh vzrokov: pogostega otitisa, deformacij sluhov in anomalij notranjega ušesa. Okorelost - deformacija metafizah posledico, skupno kapsula zgoščevalno drugotnega pomena za odlaganje glikozaminoglikanov in fibroza. Intrasindromične razlike v resnosti bolezni so posledica le preostale funkcionalne aktivnosti mutantnega encima: večje je, lažje je napredovanje bolezni.

[11], [12], [13], [14], [15]

Simptomi mucopolisaharidoza tipa 3

Klinični polimorfizem v sindromu zdravila Sanfilippo je manj izrazit kot pri drugih vrstah mukopolisaharidoze. Značilen zaradi počasnega napredovanja bolezni, hudih nevroloških motenj s hudimi simptomi iz notranjih organov in drugih sistemov.

Prvi simptomi bolezni se običajno pojavijo v starosti 2-6 let pri otrocih s predhodnim normalnim razvojem. Manifestivni simptomi vključujejo regresijo psihomotornega in govornega razvoja, psihiatrične motnje v obliki razvoja sindroma hiperaktivnosti, avtističnega ali agresivnega obnašanja, motenj spanja; otroci postanejo brezskrbni in negotovi.

Drugi pogosti simptomi - hirsutizem, trde lase, blago hepatosplenomegalija, valgus deformacija okončin, kratkega vratu. Tvorba grobih potez po vrsti gargoilizma in skeletnih deformirali multiple dysostosis šibko izražen na mukopolisaharidoze III v primerjavi z drugimi vrstami mukopolisaharidoze, označen Hurler fenotip. Rast praviloma ustreza starosti in skupna togost le redko povzroča kršitev svojih funkcij. Večina bolnikov pogosto razvije osteoporozo in osteomalacije. Sekundarne skeletne motnje so visoko tveganje za patološke zlome. Grobo psihoneurološke motnje najpogosteje opažajo do 6.-10. Leta življenja, povzročajo hude družbene nepravilnosti. Pri vseh bolnikih s hudimi in zmernimi oblikami bolezni je značilna napredna senzoričnauralna izguba sluha. Napadi so opazili pri skoraj vseh bolnikih, ko bolezen napreduje.

Potek bolezni hitro napreduje, večina bolnikov ne preživi do starosti 20 let. Menijo, da je mugopolisaharidoza IIIA najpogostejši in hudi tip tega sindroma.

Obrazci

Obstajajo štiri nosološke oblike, ki se razlikujejo glede na stopnjo manifestacije kliničnih manifestacij in primarne biokemične napake.

[16], [17], [18]

Diagnostika mucopolisaharidoza tipa 3

Diagnozo mucopolisaharidoze III se potrdi z določitvijo ravni izločanja glukozamicina v urinu in merjenja delovanja encima. V primeru mukopolisaharidoze III se celotna izločanje glikozaminoglikanov v urinu poveča in opazujemo hipereksrecijo heparan sulfata. Aktivnost lizosomskih encimov, ki ustrezajo določenemu podtipi mukopolisaharidoze III, se meri v levkocitih ali kulturi kožnih fibroblastov z uporabo umetnega fluorogenega substrata.

Prenatalna diagnostika je možna z merjenjem encimske aktivnosti v horionskega villus biopsiji na 9-11 tednih gestacije in / ali določitev spektra glikozaminoglikanov v amnijske tekočine v 20-22 tednu nosečnosti. Za družine z znanim genotipom je mogoče v zgodnjih fazah nosečnosti opraviti diagnostiko DNA.

[19], [20], [21]

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza poteka v skupini mukopolisaharidoze, in z drugimi motnjami shranjevanje lizozomalnih: Mucolipidosis, galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, fucosidosis, GM1-gangliosidosis.

Zdravljenje mucopolisaharidoza tipa 3

Do danes učinkovite terapije za mukopolisaharidozo III niso bile razvite. Označena je simptomatska terapija.