Kronični hepatitis B: patogeneza

Sam virus hepatitisa B ni citopatogen za hepatocit. Razvoj bolezni je odvisen od sprememb v fazi virusne replikacije; narava in resnost imunskega odziva; resnost avtoimunskih mehanizmov; aktiviranje vezivnega tkiva v jetrih in procesi aktivacije peroksidacije lipidov.

1. Spremembe hepatocitov. Ki se pojavljajo v fazi virusne replikacije

Ko virus virusa hepatitisa B vstopi v krvni obtok, prodira v hepatocit s pomočjo beljakovin pre-Sl in S2, kjer se pojavi faza replikacije virusov, npr. V hepatocitih nastanejo številni novi virusni delci.

Med fazo replikacije virusa pride do spremembe v hepatocitih, v nekaterih primerih se pojavi "mutantni hepatociti", tj. Na površini hepatocitov se pojavijo virusni in virusni neoantigeni.

V odgovor se imunski odziv organizma razvije s poškodbo hepatocitov, ki določa obliko kroničnega hepatitisa.

2. Narava in resnost imunskega odziva telesa

S kroničnim hepatitisom virusne etiologije se razvijejo imunske reakcije, katerih stopnja izražanja je v veliki meri odvisna od genetskih značilnosti imunskega odziva, kot tudi značilnosti sistema HLA; Zlasti prisotnost HLA B ₈ predispozna na bolj izrazit imunski odziv.

V hepatologiji obstaja dolga razprava o glavnem virusnem antigenu, izraženem na hepatocitni membrani in služi kot tarča za limfocite citotoksičnega efektorja T. Kandidat za to vlogo je lahko katerikoli antigen virusa hepatitisa B. Dolgo časa se ta antigen šteje za HBsAg.

Trenutno je glavni cilj imunske agresije pri kroničnem virusnem hepatitisu HBcAg, na katerega so usmerjene citotoksičnost T limfocitov in celične citotoksičnosti, odvisne od protiteles. Poleg tega ima ogromno vlogo drugi antigen HBeAg, ki je pravzaprav podkomponent HBcAg.

Glavna vrsta imunopatološke reakcije, ki se razvija glede na hepatocite, je preobčutljivost za odloženi tip (HRT) na HBeAg, HBcAg.

Razvoj te ali tiste različice kroničnega hepatitisa je odvisen od resnosti HRT-a in od razmerja subpopulacij T-limfocitov, ki sodelujejo v tej reakciji.

Kronična obstojna hepatitis (arn) označena s šibko gostiteljski imunski odziv na antigene virusa hepatitisa B KhPG Če obstaja izguba funkcije T-celice pomagalke, ohranjanje T-valov, nizke immunocytes preobčutljive na antigene virusa in jeter lipoprotein, hypofunction T-celic ubijalk, normalna funkcija naravni morilec (NK). To ustvari pogoje za obstojnosti virusa hepatitisa B (nezadostne tvorbe protivirusnih protiteles), brez izrazite avtoimunskih procesov (nizka in prehodna preobčutljivosti na določeno lipoproteine jeter shranjeni funkcijski T-valov) so izražene sindrom citolizo (T celic funkcija ubijalke in NK nista izboljšali ).

V kroničnim aktivnim hepatitisom B (CAH) je zmanjšalo za T-valov, visokih preobčutljivosti limfocitov T virusne antigene in specifične lipoprotein jeter, povečano produkcijo protiteles proti njim, povečanje funkcijo ubijalke celic T in NK. Te okoliščine ustvarjajo pogoje za razvoj aktivnega imunološko-vnetnega procesa v jetrih, značilen citološki sindrom. Pri CAG z visoko aktivnostjo je imunski odziv napet, RGZT je zelo izrazit, razvija se pomembna nekroza jetrnega tkiva.

V tem primeru opazimo izrazito celično reakcijo makrofaga, namenjeno povečani resorpciji nekrotičnih hepatocitov. Vendar pa ni popolne odstranitve virusa.

Pri XAG z visoko aktivnostjo razvijejo tudi obsežne imunokompleksne reakcije: vaskulitis (venules, capillaritis, arteriolitis, arteritis). Ti vaskulitis se razvije v različnih organih in tkivih zaradi ekstrahepatične replikacije virusa hepatitisa B in imunokompleksnih vaskularnih lezij. Odsev teh reakcij je razvoj artritisa, polimiozitisa, Sjogrenovega sindroma, miokarditisa, fibroze alveolitisa s CAG.

Tako, ko CAG-B povzroči patološkega poškodbe imunski odziv hepatocitni (izraženo sindrom citolizo), povzroči HBV mutacij (tj, na videz mutanta virusa, ki jih ni mogoče odpraviti in zato podpira uničenje hepatocitni) in razvoj immunocomplex patologij vzrokov ekstrahepatične manifestacije XAG-B.

3. Resnost avtoimunskih mehanizmov

Avtoimunske reakcije imajo največji patološki pomen pri kroničnem avtoimunskem hepatitisu, vendar imajo pomembno vlogo pri kroničnem virusnem hepatitisu B.

Sprožilni mehanizem za razvoj avtoimunskih mehanizmov je primanjkljaj T-supresorske funkcije, ki je lahko prirojena (pogostejša) ali pridobljena napaka. Posebno pogosto pomanjkanje aktivnosti T-supresorja poteka s HIABg.

Pri XAG-B je najpomembnejši razvoj avtoimunskih reakcij na jetrno specifične lipoproteine (LSP) in antigene jetrnih membran. Leta 1971 je Meyer, Buschenfeld, prvič izoliral jetrni specifični lipoprotein

LSP je heterogeni material iz hepatocitnih membran, ki vsebuje 7-8 antigenskih determinant, od katerih so nekateri jetrni, drugi pa nespecifični. Običajno LSP ni na voljo za limfocite, postane na voljo s citolizo. Protitelesa proti LSP povzročajo avtoimunsko reakcijo z razvojem protitelesno odvisne celične citolize hepatocitov.

Pri kroničnih virusnih boleznih jeter je frekvenca preobčutljivosti na LSP v območju 48-97%.

Druga protitelesa (anti-jedrna, za gladke mišice, mitohondrije) z XAG-B so manj pogosta, igrajo pomembno vlogo pri avtoimunski naravi CAG.

Torej, s XAG-B, T-limfociti, občutljivi na virusne antigene, zaznavajo virusno modificirane hepatocite s specifičnimi antigenskimi determinantami LSP, kot so tujci. Skupaj z imunsko citostazo hepatocitov T-celic razvije avtosenzitivnost na LSP, ki podpira vnetni proces v jetrih.

4. Aktiviranje vezivnega tkiva v jetrih

Pri kroničnem hepatitisu se aktivira vezivno tkivo v jetrih. Vzrok za aktivacijo ni jasen, vendar se domneva, da je posledica smrti hepatocitov, jetrnega parenhima.

Aktivirano vezivno tkivo ima škodljiv učinek na nedotaknjene hepatocite, kar prispeva k razvoju koronske nekroze in samo-napredovanja aktivnega hepatitisa.

5. Aktivacija procesov lipidne peroksidacije

Peroksidacija lipidov (LPO) se močno aktivira pri kroničnem hepatitisu B, še posebej pri kroničnem avtoimunskem hepatitisu.

Kot posledica aktivacije LPO nastajajo prosti radikali in peroksidi, ki spodbujajo procese fibroze v jetrih in spodbujajo citolizo hepatocitov.

Patogeneza ekstrahepatičnih manifestacij kroničnega hepatitisa B je naslednja:

• replikacijo virusa hepatitisa B ne samo v hepatocitih, temveč tudi v perifernih mononuklearnih, celicah trebušne slinavke, endotelijah, levkocitih in drugih tkivih;
• mikrotromboza različnih lokacij, ki se razvija kot posledica kroženja imunskih kompleksov;
• imunski kompleks HBsAg-anti-HBs je velikega pomena kot največji. Imunski kompleks HBeAg-anti-HBe in drugi imajo manjšo vrednost in zato imajo manj škodljiv učinek;
• neposredni inhibitorni učinek HBV na delovanje nekaterih organov in sistemov.

Mehanizmi kronizacije

Napredovanje je odvisno od nadaljnje replikacije virusa v jetrih in stanja bolnika (zlasti imunskega sistema). Virus nima neposrednega citopatskega učinka, lizo okuženih hepatocitov pa določi imunski odziv gostitelja. Vztrajenost virusa je lahko povezana s specifično pomanjkljivostjo T celic, ki preprečuje prepoznavanje HBV antigenov.

Pri bolnikih z razvitim kroničnim hepatitisom se odkrije neustrezen celični imunski odziv na virus. Če je odgovor prešibak, je poškodba jeter nepomembna ali pa odsotna, virus pa se še naprej ponavlja v ozadju normalne funkcije jeter. Takšni bolniki so večinoma postali zdravi nosilci. V jetrih je odkrita znatna količina HBsAg, če ni hepatocelularne nekroze. Pri bolnikih z izrazito celularno posredovanim imunskim odzivom se razvije hepatocelularna nekroza, vendar odziv ni dovolj za odpravo virusa, zato se razvije kronični hepatitis.

Kršenje humoralno in celično imunost, zato določa izid hepatitisa B. Kadar je okvara na ozadju neprekinjeni replikaciji virusa, razvije kronično nosilnega stanje s kroničnim hepatitisom B ali ne. To je še posebej pomembno pri bolnikih z levkemijo, ledvično odpovedjo ali presaditvijo organov, pa tudi pri bolnikih, ki prejemajo imunosupresivno zdravljenje za homosexualce z AIDS-om in novorojenčki.

Pomanjkanje lize virusov, okuženih s hepatociti, je razloženo z različnimi mehanizmi. Lahko ga povezujemo s povečano funkcijo supresorja (regulatorne) T-celice, pomanjkanjem citotoksičnih (morilskih) limfocitov ali prisotnostjo blokatorskih protiteles na celični membrani. Pri novorojenčkih je okužba lahko posledica materinih intrauterinih anti-HBs, pridobljenih v maternici, ki blokirajo ekspresijo virusnega jedrskega antigena na hepatocitni membrani.

Nekateri pacienti, ki se zdravijo s kroničnim hepatitisom B v odraslosti, imajo zmanjšano sposobnost za proizvodnjo interferonov (IFN), kar moti izražanje HLA-antigenov razreda I na hepatocitni membrani.

Vendar pomanjkanje IFN-a ni bilo dokazano. Virusni virus na hepatocitni membrani je lahko HBc, HBe ali HBs.

Možna vključitev citokinov. IFN-a, interleukin-1 (IL-1) in faktor tumorske nekroze a (TNF-a) se lokalno proizvajajo v jetrih z aktivno HBV okužbo. To pa je lahko preprosto nespecifičen odraz vnetja.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]