Patogeneza vnetne miopatije

Prisotnost vnetnih infiltratov z dermatomiozitisom, polimiozitisom in miozitisom z vključki najprej kaže na pomen avtoimunskih mehanizmov pri patogenezi teh bolezni. Študije antigenov HLA so pokazale, da je bolj verjetno, da imajo bolniki z dermatomiozitisom in polimiozitisom antigen HLA-DR3 v ne-ravnovesnem vezju na HLA-B8. Vendar nobena od teh bolezni ni mogla identificirati antigena, ki je dovolj specifičen za izpolnjevanje meril za avtoimunsko bolezen.

Dermatomiozitis pokazala hude angiopatija intramuskularno plovila z izrazitimi infiltracijo limfocitov B in žilne stene perimysium - odlaganje imunoglobulinov in komponente komplementa SOC. Sestavine membrana napad kompleksa (MAC) komplementa C5b-9 je mogoče zaznati imunohistokemično pomočjo svetlobe in elektronsko mikroskopijo. Obstajajo tudi makrofagi in citotoksični T-limfociti, vendar v manjši meri. Ti podatki kažejo, da so odvisne od komplementa poškodbe posredovana intramuskularno kapilare imunoglobulini ali imunskih kompleksov in verjetno vodi do zmanjšanja gostote kapilarne k razvoju ishemije mikroinfarktov, ki privedejo do vnetnih mišičnih lezij. Dermatomiozitis (vendar ne pri polimiozitis) Zaznali lokalne razlike v citokinske aktivnosti ob študiji ekspresijski signal senzorjev in aktivator transkripcije 1 (STAT 1). Koncentracija te spojine je še posebej velika pri atrofičnih perifazikularnih mišičnih vlaknih. Ker je znano, da gama interferona aktivira STAT 1 in vitro, je možno, da je skupaj z ishemijo, povzroči razvoj patoloških sprememb mišičnih vlaken perifastsikulyarnyh dermatomiozitis.

Ko so polimiozitis, dermatomiozitis, v nasprotju z imunskem mehanizmov manj pomembna kot celico, in je glavni cilj za imunski napad je endomysium, perimysium namesto. Ni podvržemo so nekroze mišičnih vlaken obdano in prepojena CD8 ⁺ - citotoksičnih limfocitov, ki so znane iz tipkanje oligoclonality s T-celičnimi receptorji. B-limfociti, CD ⁺ limfociti in makrofagi so manj pogosti na prizadetih območjih endomizije. Ti podatki kažejo, da je škoda mišičnih vlaken z polimiozitis posredovana citotoksična CD8 ⁺ limfociti, ki prepoznajo antigenskih peptidov veže na molekule glavnega histokompatibilnega kompleksa (MHC) I na površini mišičnih vlaken. Eden izmed mehanizmov poškodb mišičnih vlaken s citotoksičnimi celicami je izolacija mediatorja perforina. V študiji mišičnih biopsij, dobljenih iz bolnikov z polimiositisom in dermatomiozitis, z uporabo semikvantitativno PCR, imunohistokemija in konfokalna laserska mikroskopija je pokazala, da skoraj 50% CD8 ⁺ limfocitov perforin orientacijsko vektor usmerjen proti mišičnih vlaken, ki v stiku te celice. Pri dermatomiozitisu je bil perforin v citoplazmi vnetnih T celic bolj naključno usmerjen. Tako lahko interakcija med antigenom na površini mišičnih vlaken in celični receptor T sproži izločanje perforin, ki povzroči poškodbe mišičnih vlaken z polimiositisom.

Drug možen mehanizem poškodb mišičnih vlaken je povezan z aktivacijo Fas, ki sproži kaskado programirane smrti celice (apoptoza). Ta postopek so proučevali pri treh bolnikih z dermatomiozitisom, pri petih bolnikih s polimiozitisom, pri štirih bolnikih z MW in pri treh bolnikih z mišično distrofijo Duchenne (DMD). Fas v mišicah kontrolne skupine ni bilo odkrito, vendar so ga našli v mišičnih vlaknih in vnetnih celicah v vseh štirih boleznih. Pri polimiozitisu in MB smo ugotovili Fas v višjem odstotku mišičnih vlaken kot pri dermatomiozitisu in MDC. Vendar pa je bil pri polimiozitisu in miozitisu z vključki v višjem odstotku vlaken tudi detektiran B12, ki ščiti celice pred apoptozo. Tako je možna občutljivost na Fas- lahko inducira apoptozo biti uravnoteženo krepitev zaščitni učinek B12. Opozoriti je treba, da trenutno ni dokazov, da mišičnih vlaken in vnetnih celic z polimiozitis, dermatomiozitis ali miozitisa s vključkov kaskado apoptoze.

Nekroza mišičnih vlaken se pojavi s polimiozitisom, vendar slabša po pomenu za nekrokantno škodo vlaknom. V območjih nekroze lahko prevladujejo makrofagi, medtem ko so CD8 + limfociti veliko manj pogosti. Tako je polimiositisom lahko tudi humoralni imunski proces, v katerem poškodbe mišičnih vlaken posredovana s protitelesi in po možnosti dopolnjujejo, vendar ni citotoksičnih limfocitov T.

Trenutno ni znan antigen, ki sproži imunski odziv pri polimiozitisu. Predpostavljalo se je, da lahko ti ali drugi virusi povzročijo provokativno vlogo, vendar vsi poskusi izoliranja specifičnih virusnih antigenov iz mišic pri polimiozitisu niso uspeli. Kljub temu obstajajo predlogi, da lahko virusi še vedno sodelujejo pri iniciiranju avtoimunske reakcije proti mišičnim antigenom pri vnaprej določenih posameznikih. Vključitve v miozitis z vključki so bile najprej opredeljene kot "strukture, podobne miokovirusu", vendar ni bilo mogoče najti naknadne potrditve viralnega izvora vključkov ali filamentov z zdravilom Mstrong. Kljub temu, z miozitisom z vključki, tako kot pri polimiozitisu, so virusi lahko odgovorni za uvedbo reakcije gostitelja, ki povzroči poškodbe mišic.

Avtoimunske Etiologija miozitisa s vključkov se šteje, da je prevladujoči hipoteza, glede na naravo vnetne miopatije in kliničnih podobnosti z polimiositisom. Vendar pa je relativna odpornost na imunosupresivni terapiji in nepričakovano prisotnost beta-amiloidom, seznanjenih skodrana filamente in hiperfosforiliranega Tau proteina pri mišičnih vlaken kaže, da je lahko patogeneze miozitisa pri vključkov podobnih patogenezo Alzheimerjeve bolezni in ali je spremenjena presnova amiloid lahko ključni faktor pri patogenezi. Kljub temu, da miozitis z vključki - najbolj pogosta miopatijo starejših, je redko opaziti kombinacija Alzheimerjeve bolezni in miozitisom z vključitvijo. Poleg tega je pri vključki miozitis nonnecrotizing vlakna z citotoksičnih celic T prepojena najdemo v nekaj krat večja od vlaken s congophilic amiloida vključkov. Poleg tega so spremembe v miozitis mišičnih vključkov niso povsem specifični - membranasta vezikli in filamentne vključki opisane s okulofaringealnoy distrofijo. Tako, avtoimunski odziv še vedno zdi bolj verjetno, da je uvedla dejavnik, ki vodi do poškodbe mišic kot posebne motnjami v presnovi amiloida, ki povzročajo poškodbe nevronov v Alzheimerjevo boleznijo.

Avtoimunske etiologijo in potrjuje povezavo, pri čemer so bile ugotovljene pri sedmih bolnikih s MW nonnecrotizing vlaken, ki izraženo MHC-1 in so prepojena CD8 + limfocite. Allele DR3 je bil ugotovljen pri vseh sedmih bolnikih. V drugi študiji je opisano v bolj omejene uporabe VA in VB družine T-celičnih receptorjev v mišicah, v primerjavi s limfocitih periferne krvi, kar kaže, da je lokalna selektivno zajemanje in proliferacijo limfocitov T na področjih vnetja pri miozitisa s vključkov. Pri bolnikih z miozitisom z vključki se je povečalo tudi odkrivanje paraproteinemije (22,8%). Vendar pa v mišičnih vlaken miozitis z vključek mnogih sestavin amiloidnih plakov značilne za Alzheimerjevo bolezen, ki seveda vključuje razlago. Neposredno transferni protein-amiloidni prekurzorski proteinski gen v kulturi človeških običajnih mišičnih vlaken lahko privede do pojava kongofilii, beta-amiloida pozitivne filamente in jedrskih tubulo-filamentozni vključkov. To kaže, da povečana ekspresija amiloida lahko sproži patološko kaskado. Poleg tega se je pokazalo, da je prisotna na živčno-mišičnega sinapse pri ljudeh večino proteinov zbiralnih med MW (vključno z beta-amiloidom in tau proteina).

Hipoteze povezujejo razvojnih miozitis vključke z avtoimunskim procesom in metabolizma kršitve amiloida, se ne izključujeta. Možno je, da avtoimunska reakcija sproži bolezenski proces, ki ga nato izboljšano s prekomerno ekspresijo v amiloida. Odpornost večini bolnikov s miozitis vključkov na imunosupresivno terapijo ne izključuje in avtoimunska hipotezo lahko razloži z dejstvom, da je avtoimunska reakcija začne šele patološko kaskade, vključno z metabolno motnjo in obsega amiloida, in nadalje že zgodi ne glede na imunoloških procesov. Na primer, 75% vakuoliziranega mišičnih vlaken pri bolnikih z miozitisa s vključkih vključkov da madež na nevronski in inducibilnim sintaze dušikovega oksida in nitrotirozina. To kaže na možnost povečane proizvodnje prostih radikalov, ki lahko igrajo pomembno vlogo pri patogenezi, vendar odporen na imunosupresivni terapiji. Oksidativni stres lahko prispevajo k nastanku več delecij v mitohondrijske DNA odkrita miozitisa pri vključkov. Tudi če predpostavimo, da je patološki proces začne odziv na antigen, neznano vrsto antigena, aktiviranje citotoksične T-celice, in pomanjkanje jasnosti v zvezi z vprašanjem amiloidnimi kažejo, da niti avtoimunski proces, ali hipoteza prekomerno samega amiloida ni mogoče zadovoljivo razložiti patogenezo miozitisom z vključki. Tako hipoteze ne morejo služiti kot osnova za racionalno izbiro terapije za to bolezen.

[1], [2], [3], [4], [5]