Adjuvantna kemoterapija in imunoterapija pri raku mehurja

Zdravljenje raka mehurja (stadiji Ta, T1, Cis)

Adjuvantna kemoterapija in imunoterapija

Kljub temu, da radikalna TUR običajno omogoča popolno odstranitev površinskih tumorjev mehurja, se ti kljub temu pogosto (v 30–80 % primerov) ponovijo, pri nekaterih bolnikih pa bolezen napreduje.

Evropska organizacija za raziskave in zdravljenje raka mehurja je leta 2007 na podlagi rezultatov 24 randomiziranih študij, v katere je bilo vključenih 4863 bolnikov s površinskimi tumorji mehurja, razvila metodo za prospektivno oceno tveganja za ponovitev in napredovanje tumorja. Metoda temelji na 6-točkovnem sistemu za ocenjevanje več dejavnikov tveganja: število tumorjev, največja velikost tumorja, anamneza ponovitve, stadij bolezni, prisotnost CIS in stopnja diferenciacije tumorja. Vsota teh točk določa tveganje za ponovitev ali napredovanje bolezni v %.

Sistem za izračun dejavnikov tveganja za ponovitev in napredovanje površinskih tumorjev mehurja

Dejavniki tveganja	Ponovitev	Napredovanje
Število tumorjev
Edini	0	0
Od 2 do 7	3	3
28	B	3
Premer tumorja
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Prej opažena ponovitev
Primarni recidiv	0	0
Manj kot 1 recidiv na leto	2	2
Več kot 1 recidiv na leto	4	2
Stadij bolezni
Da	0	0
T1	1	4
SND
Ne	0	0
Jej	1	6
Stopnja diferenciacije
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Skupno število točk	0–17	0–23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Skupine površinskih tumorjev mehurja glede na dejavnike tveganja

• Tumorji z nizkim tveganjem:
  • edini;
  • To;
  • zelo diferenciran;
  • velikost <3 cm.
• Visokorizični tumorji:
  • T1;
  • slabo diferenciran;
  • večkratnik;
  • zelo ponavljajoče se;
  • SND.
• Tumorji srednjega tveganja:
  • Ta-T1;
  • zmerno diferenciran;
  • večkratnik;
  • velikost > 3 cm.

Iz zgornjih podatkov je jasno, da je adjuvantna kemoterapija ali imunoterapija po TUR mehurja potrebna pri skoraj vseh bolnikih s površinskim rakom.

Cilji in hipotetični mehanizmi lokalne kemoterapije in imunoterapije so preprečiti vgnezditev rakavih celic zgodaj po TUR, zmanjšati možnost ponovitve ali napredovanja bolezni in odstraniti preostalo tumorsko tkivo, če ni popolnoma odstranjeno (»hemireekcija«).

Intravezikalna kemoterapija

Po TUR mehurja pri površinskem raku obstajata dve shemi intravezikalne kemoterapije: enkratna instilacija v zgodnjih fazah po operaciji (v prvih 24 urah) in adjuvantno večkratno dajanje kemoterapevtskega zdravila.

Enkratna instilacija v zgodnjih fazah po operaciji

Mitomicin, epirubicin in doksorubicin se z enakim uspehom uporabljajo za intravezikalno kemoterapijo. Intravezikalno dajanje kemoterapevtskih zdravil se izvaja z uporabo uretralnega katetra. Zdravilo se razredči v 30–50 ml 0,9 % raztopine natrijevega klorida (ali destilirane vode) in injicira v mehur 1–2 uri. Običajni odmerki mitomicina so 20–40 mg, epirubicina 50–80 mg, doksorubicin pa 50 mg. Da bi preprečili redčenje zdravila z urinom, bolniki na dan vkapavanja močno omejijo vnos tekočine. Za boljši stik kemoterapevtskega zdravila s sluznico mehurja je priporočljivo, da pred uriniranjem pogosto spreminjate položaj telesa.

Pri uporabi mitomicina je treba upoštevati možnost alergijske reakcije z rdečico kože dlani in genitalij (pri 6 % bolnikov), ki jo je mogoče enostavno preprečiti s skrbnim umivanjem rok in genitalij takoj po prvem uriniranju po vkapanju zdravila. Resni lokalni in celo sistemski zapleti se običajno pojavijo pri ekstravazaciji zdravila, zato je zgodnja instilacija (v 24 urah po TUR) kontraindicirana, če obstaja sum na ekstra- ali intraperitonealno perforacijo mehurja, kar se običajno lahko pojavi pri agresivni TUR mehurja.

Zaradi tveganja sistemskega (hematogenega) širjenja sta lokalna kemoterapija in imunoterapija pri makrohematuriji prav tako kontraindicirani. Enkratna instilacija kemoterapevtskega zdravila zmanjša tveganje za ponovitev za 40-50 %, na podlagi česar se izvaja pri skoraj vseh bolnikih. Enkratna uporaba kemoterapevtskega zdravila pozneje zmanjša učinkovitost metode za 2-krat.

Zmanjšanje stopnje ponovitve se pojavi v 2 letih, kar je še posebej pomembno pri bolnikih z nizkim onkološkim tveganjem, za katere je enkratna namestitev postala glavna metoda metafilakse. Vendar pa enkratna namestitev ni zadostna za bolnike s povprečnim in zlasti visokim onkološkim tveganjem, in taki bolniki zaradi velike verjetnosti ponovitve in napredovanja bolezni potrebujejo dodatno adjuvantno kemo- ali imunoterapijo.

Adjuvantna večkratna kemoterapija

Zdravljenje raka mehurja vključuje ponavljajoče se intravezikalno dajanje istih kemoterapevtskih zdravil. Kemoterapija je učinkovita pri zmanjševanju tveganja za ponovitev, vendar ni dovolj učinkovita, da bi preprečila napredovanje tumorja. Podatki o optimalnem trajanju in pogostosti intravezikalne kemoterapije so kontroverzni. Glede na randomizirano študijo

Po podatkih Evropske organizacije za raziskave in zdravljenje raka mehurja mesečno vkapljanje v obdobju 12 mesecev ni izboljšalo izidov zdravljenja v primerjavi s 6 meseci, pod pogojem, da je bilo prvo vkapljanje opravljeno takoj po TUR. Glede na druge randomizirane študije je bila stopnja ponovitve pri enoletnem zdravljenju (19 vkapov) nižja v primerjavi s 3-mesečnim zdravljenjem (9 vkapov) epirubicina.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Intravezikalna imunoterapija

Za bolnike s površinskim rakom mehurja z visokim tveganjem za ponovitev in napredovanje bolezni je najučinkovitejša metoda metafilakse intravezikalna imunoterapija s cepivom BCG, katerega vnos vodi do izrazitega imunskega odziva: citokini (interferon γ, interlevkin-2 itd.) se izražajo v urinu in steni mehurja. Stimulacija faktorjev celične imunosti. Ta imunski odziv aktivira citotoksične mehanizme, ki so osnova učinkovitosti BCG pri preprečevanju ponovitve in napredovanja bolezni.

Cepivo BCG je sestavljeno iz oslabljenih mikobakterij. Razvito je bilo kot cepivo proti tuberkulozi, ima pa tudi protitumorsko delovanje. Cepivo BCG je liofiliziran prašek, ki se shranjuje zamrznjen. Proizvajajo ga različna podjetja, vendar vsi proizvajalci uporabljajo kulturo mikobakterij, pridobljeno na Pasteurjevem inštitutu v Franciji.

Cepivo BCG se razredči v 50 ml 0,9 % raztopine natrijevega klorida in se pod silo gravitacije raztopine takoj injicira v mehur skozi uretralni kateter. Adjuvantno zdravljenje raka mehurja se začne 2–4 tedne po TUR mehurja (čas, potreben za ponovno epitelizacijo), da se zmanjša tveganje za hematogeno širjenje živih bakterij. V primeru travmatske kateterizacije se postopek vkapavanja odloži za več dni. Po vkapavanju bolnik ne sme urinirati 2 uri, za popolno interakcijo zdravila s sluznico mehurja pa je treba pogosto spreminjati položaj telesa (obračanje z ene strani na drugo). Na dan vkapavanja je treba prenehati z vnosom tekočine in jemanjem diuretikov, da se zmanjša redčenje zdravila v urinu.

Bolnike je treba opozoriti na potrebo po umivanju stranišča po uriniranju, čeprav se tveganje za kontaminacijo v gospodinjstvu šteje za hipotetično. Kljub prednostim cepljenja BCG v primerjavi z adjuvantno kemoterapijo je splošno znano, da je imunoterapija priporočljiva le za bolnike z visokim onkološkim tveganjem. To je posledica verjetnosti razvoja različnih, vključno z resnimi, zapletov (cistitis, vročina, prostatitis, orhitis, hepatitis, sepsa in celo smrt). Zaradi razvoja zapletov je treba adjuvantno zdravljenje pogosto prekiniti. Zato njegova uporaba pri bolnikih z nizkim onkološkim tveganjem ni upravičena.

Glavne indikacije za predpisovanje cepiva BCG:

• SND;
• prisotnost preostalega tumorskega tkiva po TUR;
• metafilaksa ponovitve tumorja pri bolnikih z visokim onkološkim tveganjem.

Velik pomen se pripisuje uporabi cepiva BCG pri bolnikih z visokim tveganjem za napredovanje bolezni, saj je dokazano, da lahko le to zdravilo zmanjša tveganje ali upočasni napredovanje tumorja.

Absolutne kontraindikacije za zdravljenje z BCG:

• imunska pomanjkljivost (na primer zaradi jemanja citostatikov);
• takoj po TUR-u;
• makrohematurija (nevarnost hematogene generalizacije okužbe, sepse in smrti);
• travmatična kateterizacija.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Relativne kontraindikacije za zdravljenje z BCG:

• okužba sečil;
• bolezni jeter, ki izključujejo uporabo izoniazida v primeru tuberkulozne sepse;
• zgodovina tuberkuloze;
• hude sočasne bolezni.

Klasični adjuvantni režim zdravljenja z BCG je empirično razvil Morales pred več kot 30 leti (tedensko vkapljanje 6 tednov). Vendar pa je bilo kasneje ugotovljeno, da 6-tedenski cikel zdravljenja ni zadosten. Obstaja več različic tega režima: od 10 vkapov 18 tednov do 30 vkapov 3 leta. Čeprav optimalni, splošno sprejeti režim BCG še ni bil razvit, se večina strokovnjakov strinja, da mora zdravljenje, če ga bolnik dobro prenaša, trajati
vsaj 1 leto (po prvem 6-tedenskem ciklu se ponovijo 3-tedenski cikli po 3, 6 in 12 mesecih).

Priporočila za intravezikalno kemoterapijo ali zdravljenje z BCG

• V primerih nizkega ali zmernega tveganja za ponovitev in zelo nizkega tveganja za napredovanje bolezni je potrebna enkratna instilacija kemičnega pripravka.
• V primeru nizkega ali zmernega tveganja za napredovanje bolezni, ne glede na stopnjo tveganja za ponovitev bolezni, je po enkratnem dajanju kemoterapevtskega zdravila potrebna vzdrževalna adjuvantna intravezikalna kemoterapija (6–12 mesecev) ali imunoterapija (BCG 1 leto).
• V primeru visokega tveganja za napredovanje bolezni je indicirana intravezikalna imunoterapija (BCG vsaj 1 leto) ali takojšnja radikalna cistektomija.
• Pri izbiri ene ali druge terapije je treba oceniti morebitne zaplete.

Zdravljenje raka mehurja (stadiji T2, T3, T4)

Zdravljenje raka mehurja (stadiji T2, T3, T4) - sistemska kemoterapija raka mehurja.

Približno 15 % bolnikov z diagnozo raka mehurja ima tudi regionalne ali oddaljene metastaze, skoraj polovica bolnikov pa razvije metastaze po radikalni cistektomiji ali radioterapiji. Brez dodatnega zdravljenja imajo ti bolniki slabo stopnjo preživetja.

Glavno zdravilo pri sistemski kemoterapiji je cisplatin, vendar so v obliki monoterapije rezultati zdravljenja bistveno slabši od tistih v kombinaciji z metotreksatom, vinolastinom in doksorubicinom (MVAC). Vendar pa zdravljenje raka mehurja z MVAC spremlja huda toksičnost (umrtnost med zdravljenjem je 3–4 %).

V zadnjih letih je bila predlagana uporaba novega kemoterapevtskega zdravila, gemcitabina, v kombinaciji s cisplatinom, kar je omogočilo doseganje rezultatov, podobnih MVAC, z bistveno manjšo toksičnostjo.

Kombinirana kemoterapija je delno ali popolnoma učinkovita pri 40–70 % bolnikov, kar je bila podlaga za njeno uporabo v kombinaciji s cistektomijo ali radioterapijo pri neoadjuvantnem ali adjuvantnem zdravljenju.

Neoadjuvantna kombinirana kemoterapija je indicirana pri bolnikih s stadijem T2-T4a pred radikalno cistektomijo ali radioterapijo in je namenjena zdravljenju raka mehurja in morebitnih mikrometastaz, s čimer se zmanjša verjetnost ponovitve. Pri nekaterih bolnikih pa tudi ohranitvi mehurja. Bolniki jo pred glavnim zdravljenjem (cistektomijo ali obsevanjem) bolje prenašajo, vendar so randomizirane študije pokazale njeno nepomembno učinkovitost ali pomanjkanje le-te. Pri nekaterih bolnikih (majhen tumor, brez hidronefroze, papilarna struktura tumorja, možnost popolne vizualne odstranitve tumorja s TUR) je v 40 % primerov adjuvantna kemoterapija v kombinaciji z obsevanjem omogočila izogibanje cistektomiji, vendar so za takšno priporočilo potrebne randomizirane študije.

Adjuvantna sistemska kemoterapija

Njegovi različni režimi (standardni režim MVAC, ista zdravila v visokih odmerkih, gemcitabin v kombinaciji s cisplatinom) so v fazi randomiziranega preskušanja Evropske organizacije za raziskave in zdravljenje raka mehurja, kar nam še ne omogoča, da bi priporočili eno od možnosti.

Režim MVAC za metastatsko bolezen je bil učinkovit le pri > 15–20 % bolnikov (podaljšanje življenja za le 13 mesecev). Rezultati so bili boljši pri bolnikih z metastazami v regionalnih bezgavkah v primerjavi z metastazami v oddaljenih organih. Kadar kombinacija MVAC ni bila učinkovita, je bila ugotovljena visoka učinkovitost pri zamenjavi režima z gemcitabinom in paklitakselom. Kot primarno zdravljenje so bili dobri rezultati doseženi s kombinacijo cisplatina, gemcitabina in paklitaksela.

Skratka, treba je opozoriti, da sistemska kemoterapija ni indicirana za invazivni rak mehurja brez metastaz. Optimalne indikacije za njeno uporabo je mogoče določiti šele po zaključku randomiziranih preskušanj.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]