Alexan

Alexan je zdravilo antineoplastičnega značaja, ki deluje citotoksično in vpliva na različne celične oblike v fazi S-faze.

Zdravilo vsebuje v svoji sestavi element, kot je citarabin; Sodeluje pri intracelularnih presnovnih procesih, v katerih tvori terapevtski aktivni derivat citarabin-5-trifosfata (imenovan tudi ara-CTP).

Komponenta citarabina je podskupina antimetabolitov, ki so pirimidinski antagonisti.

Indikacije Alexana

Uporablja se za doseganje remisije in nadaljnjo podporo pri ljudeh z ne-limfoblastno levkemijo v aktivni fazi.

Poleg tega je predpisana za levkemijo drugačne oblike, vključno z mieloblastnim tipom levkemije v kronični fazi (med blastno krizo), kot tudi aktivno fazo značaja limfocitne levkemije.

Možno ga je uporabiti za zdravljenje in preprečevanje levkemičnega meningitisa (potrebno je injicirati sredstvo intratekalno) - izvaja se monoterapija ali se uporabljajo kombinirane sheme.

Upoštevati je treba, da je remisija, pridobljena po dajanju citarabina, kratka, če podporni postopki niso izvedeni.

V velikih delih se zdravilo predpisuje za levkemijo, v ozadju katere je velika verjetnost zapletov, ponovitev levkemije v aktivni fazi in refraktorna levkemija.

Lahko se daje v kombinaciji za otroke z NHL.

Cytarabine se uporablja za zdravljenje različnih oblik tumorjev; Pri nekaterih bolnikih s solidnimi tumorji so opazili pozitivno reakcijo.

[1]

Obrazec za sprostitev

Terapevtska komponenta se sprosti v obliki injekcijskih in infuzijskih tekočin - v steklenih steklenicah (njihova zmogljivost za 20 mg / ml je 5 ml in za 50 mg / ml - 10, 20 ali 40 ml). Škatla vsebuje 1 takšno steklenico.

Farmakodinamika

Učinek zdravila ima fazno specifično obliko - njegovo izvajanje se izvaja izključno na S-stopnji celičnega cikla. Načelo delovanja zdravila ara-CTP ni v celoti opredeljeno; v teoriji se citotoksični učinek razvije, ko se delovanje DNA polimeraze upočasni. Hkrati je lahko citotoksična aktivnost povezana z vključitvijo citarabina v molekule DNA in RNA.

Med testiranjem je zdravilo pokazalo citotoksični učinek na določen razpon kultur plemenskih celic pri sesalcih.

[2]

Farmakokinetika

Po zaužitju citarabin ne kaže aktivnosti (ker kaže nizko stopnjo absorpcije in visoko stopnjo presnove). V primeru neprekinjenega intravenskega injiciranja v plazmi se oblikujejo skoraj konstantni kazalci zdravil. Po intramuskularnih ali subkutanih injekcijah se vrednosti Cmaarab citarabina določijo po 20–60 minutah; v tem primeru so po uporabi i / m in s / c kazalci snovi nižji od tistih, ki so zabeleženi po v / v vbrizganju.

Pacienti imajo opazno osebno spremenljivost vrednosti citarabina pri uporabi enakih deležev (nekateri testi nam omogočajo sklepanje, da so takšna nihanja lahko prognostični dejavnik terapevtske učinkovitosti - z večjimi vrednostmi v plazmi je verjetnost hematološke remisije večja).

Po intravenskem injiciranju zdravilo ne prehaja dobro skozi BBB, zato ga je treba uporabiti intratekalno, če ga uporabljamo pri ljudeh z nevroleukemijo.

Aktivni element se pod vplivom nukleotidaze preoblikuje v aktivno snov znotraj zdravega kostnega mozga in v blastne levkemične celice. Aktivni derivat je podvržen presnovnim procesom z nastankom neaktivnih komponent (predvsem v tkivih jeter in manj v krvi s tkivi). Razmerje deoksicitidin kinaze s citidin deaminazo (ki sodeluje pri presnovi citarina) je zelo pomembno, ker pomaga pri ugotavljanju celične občutljivosti glede zdravil.

Približno 13% snovi se sintetizira z beljakovinami sirotke (v razponu od 0,005 do 1 mg / l).

V primeru infuzije pri visoki hitrosti se zdravilo izloča v dveh fazah z razpolovnim časom, to je prvih 10 minut in nato 1-3 ure. Približno 80% danega odmerka zdravila se izloči v 24 urah skozi ledvice (večinoma v obliki derivatov).

Izraz razpolovni čas izločanja zdravila iz tkiv centralnega živčnega sistema je 3-3,5 ure.

[3], [4], [5], [6], [7]

Odmerjanje in dajanje

Zdravljenje se izvaja v bolnišnici pod nadzorom onkologa, ki je predhodno izvajal terapijo za podobne bolezni. Zdravilo se uporablja v monoterapiji ali v kombiniranih shemah.

Pred začetkom zdravljenja se testirajo srce in jetra, poleg tega pa tudi kvantitativni krvni test. Pred predpisovanjem zdravila je treba povezati koristi in verjetnost tveganj. Med ciklom zdravljenja se vsakodnevno opravi kvantitativni krvni test, hkrati pa je priporočljivo zabeležiti vrednosti sečne kisline v serumu (v primeru hiperurikemije se izvajajo potrebni podporni ukrepi).

Pri uporabi zdravil je treba skrbno izbrati topila (zlasti za intratekalne injekcije). Z uvedbo visokih odmerkov ne moremo uporabiti topil, ki vsebujejo konzervanse. Potrebno je injicirati fiziološko raztopino NaCl ali 5% glukoze.

V primeru infuzij pri visoki hitrosti bolniki precej dobro prenašajo visoke odmerke zdravila Alexan v primerjavi z nizkimi hitrostmi infundiranja (to so posledica hitrih presnovnih procesov in kratke izpostavljenosti v primeru hitre infuzije). V kliničnem smislu ni bilo mogoče najti prednosti hitre uporabe v primerjavi s počasno uporabo.

Morda uporaba a / in (infuzijske ali injekcijske) metode, pa tudi intratekalna ali s / c aplikacija. Pri injekcijah s / c je delež 0,02-0,1 g / m ², ob upoštevanju indikacij.

Velikosti odmerkov pri različnih kršitvah.

Remisija v primeru levkemije.

Za pridobitev remisije v tem primeru morate uporabiti občasno ali dolgoročno zdravljenje.

V primeru podaljšanega cikla se uporablja bolusna metoda - 2 mg / kg na dan (10-dnevni tečaj). Če je rezultat (in toksični učinek) odsoten, se lahko delež poveča na 4 mg / kg na dan - dokler se ne doseže remisija ali če se pojavijo znaki toksičnosti.

Za infuzije se uporablja 0,5–1,0 mg / kg zdravil na dan (trajanje infuzije je največ 24 ur). Po 10 dneh se delež lahko poveča na 2 mg / kg; takšno zdravljenje se nadaljuje, dokler se ne pojavijo remisije ali toksične manifestacije.

V primeru prekinitvenega cikla dajemo po 3-5 mg / kg zdravila dnevno po metodi IV (5 dni). Po tem naredijo 2-9-dnevni odmor in izvedejo nov cikel. S takšno shemo se zdravljenje izvede pred pridobitvijo remisije ali razvoja toksičnosti.

Kostni mozeg se začne okrevati približno 7-64 dan (v povprečju se to zgodi do 28. Dneva). Količina zdravil se lahko poveča, če ni terapevtskega učinka in toksičnosti. Trajanje in pogostnost ciklov se izračunata glede na klinično sliko in vrednosti funkcionalne aktivnosti kostnega mozga.

Po prejemu remisije morate izvajati postopke vzdrževanja - 1-2 v / v ali v / m injekcijo na teden v 1-kratnih deležih po 1 mg / kg.

NHL terapija.

Odrasli uporabljajo različne sheme z uvedbo več različnih kemoterapevtskih sredstev.

Za otroke se uporablja tudi kombinirana metoda, ki upošteva histološki tip in fazo tumorja. Dele lahko prevzame le zdravnik.

Uporabite velike dele.

Če je potrebno uporabo visokih odmerkih pogosto dajemo z intravensko infuzijo 2-3 g / m ²  (trajanje - 1-3 ur) v 12-urnih intervalih. Cikel je 4-6 dni.

Intratekalno dajanje zdravila.

Na ta način se zdravilo uporablja v monoterapiji ali v kombinaciji s hidrokortizonom in metotreksatom. Ta del se izbere ob upoštevanju vrste bolezni (upoštevati je treba, da je v primeru žariščnega uničenja centralnega živčnega sistema zaradi levkemije, intratekalno dajanje zdravila lahko neučinkovito, zato je v takšnih primerih priporočljiva sevalna terapija).

Pri intratekalni vrste območju odmernega je značilno v območju 5-75 enotami mg / m ²  (povprečno 30 mg / m ² ). Alexan je treba uporabiti 1-krat v 4 dneh, dokler ni dosežena normalna raven CSF. Delci so izbrani na podlagi učinka predhodnega zdravljenja, resnosti simptomov in prenašanja zdravil.

Ko se učinkovitost izboljša, morate nadaljevati zdravljenje. Ko je treba za redčenje zdravila za intratekalne injekcije, lahko uporabimo samo slano NaCl, ki ne vsebuje konzervansov.

Posebne kategorije zdravljenja.

V primeru težav s sekrecijskim delovanjem ledvic ali z delovanjem jeter je treba zdravila uporabljati zelo previdno. Pri teh bolnikih se pri zdravljenju z visokimi odmerki pričakuje večja verjetnost toksičnosti.

Osebe, starejše od 65 let, morajo skrbno spremljati svojo krvno funkcijo, ker je njihova toleranca za zdravila slabša. Če je potrebno, so jim dodeljeni podporni ukrepi, zdravljenje v velikih kosih pa je dovoljeno le po oceni vseh možnih tveganj.

[14], [15], [16]

Uporaba Alexana med nosečnostjo

Če je treba zdravilo Alexan uporabiti v prvem trimesečju, je treba upoštevati tveganja zapletov zarodka, oceniti pa je treba izvedljivost zdravljenja in ohraniti trenutno nosečnost.

Verjetnost negativnega vpliva na plod obstaja na 2. In 3. Trimesečju, vendar je v določenih obdobjih manj intenzivna kot v prvem trimesečju.

Obstajajo informacije o rojstvu zdravih dojenčkov pri bolnikih, ki so med nosečnostjo jemali zdravilo, vendar pa takšne novorojenčke potrebujejo stalen zdravstveni nadzor.

Tako pri ženskah kot pri moških pri zdravljenju, pa tudi po šestih mesecih po njegovem dokončanju je potrebno uporabljati zelo učinkovite kontracepcijske sredstev.

Pri uporabi citarabina (še posebej v kombinaciji z agensi alkilacije) obstaja možnost zatiranja spolnih žlez in pojava amenoreje in azoospermije.

Testiranje zdravila pri nosečnicah ni bilo izvedeno, vendar je za posamezne živali citarin teratogen.

Med testiranjem so opazili rojstvo zdravih dojenčkov, ki so bili spremljani pred 7. Obletnico (večina jih ni imela nobenih bolezni, vendar je eden od otrok umrl zaradi gastroenteritisa po 80 dneh od rojstva, poleg tega pa so nekateri še imeli \ t bolezni).

Teoretično se lahko pri sistemski uporabi zdravila v prvem trimesečju pojavijo okvare v distalnih predelih okončin z njihovo deformacijo, poleg tega pa pride do deformacije ušes. Poleg tega lahko dajanje citarabina nosečnicam povzroči anemijo, trombocitno, pancitno ali levkopenijo, pa tudi eozinofilijo, hiperpiksijo, sepso, spremembe vrednosti EBV, povečan IgM in smrt pri novorojenčku med novorojenčkom.

Ni podatkov o kazalcih zdravil v materinem mleku. Zaradi potrebe po uporabi zdravila Alexan morate v času zdravljenja prenehati z dojenjem.

[8], [9], [10], [11], [12]

Kontraindikacije

Zdravilo Alexan se ne sme uporabljati pri osebah, ki so pred kratkim uporabljale mielosupresive za zdravljenje (razen v primerih, ko je dajanje zdravila potrebno za reševanje življenj).

Glavne kontraindikacije:

• trombocitno ali levkopenijo, pa tudi anemijo, z nekancerozno etiologijo (aplazija kostnega mozga), razen v primerih, ko se zdravila dajejo v skladu s strogimi indikacijami;
• preobčutljivost, povezano s citarabinom;
• okužb v aktivni fazi in akutno.

V takšnih primerih je potrebna previdnost pri uporabi zdravila:

• okvarjeno delovanje jeter ali ledvic (ker poveča verjetnost nevrotoksičnosti);
• visoke stopnje blastnih celic ali velike neoplazme (zaradi visoke verjetnosti hiperurikemije);
• prisotnost razjed (potrebno je stalno spremljati potek bolezni, da bi pravočasno odkrili razvoj krvavitve).

Ni dovoljeno dajati živih cepiv bolniku, zdravljenemu z zdravilom Alexan. Prepovedano je tudi voziti avtomobil med zdravljenjem.

[13]

Stranski učinki Alexana

Resnost negativnih znakov in toksičnosti, povezanih s citarabinom, je odvisna od velikosti deleža. Pogosto pri bolnikih z zdravljenjem z zdravili obstaja zatiranje hematopoetske funkcije in negativnih pojavov, povezanih z delovanjem prebavil.

Uvedba terapevtskih odmerkov lahko povzroči pege, pankreatitis, lokalne simptome in epidermalne izpuščaje. Pri kompleksnem zdravljenju so opazili pojav kolitisa (z odkritjem latentne krvi) in peritonitisa.

Poleg tega lahko pričakujete pojav takšnih stranskih učinkov:

• nalezljive ali invazivne okužbe: pljučnica, sepsa ali flegmon na območju injiciranja, z različno lokalizacijo lezije, ki jo sproži delovanje virusov, bakterij, saprofitov in parazitov z glivami (okužbe so povezane z oslabitvijo imunskega sistema med zdravljenjem in imajo lahko tako šibko intenzivnost kot tudi smrtno nevarnost );
• krvne motnje: trombocitna, granulocitna, levko- ali retikulocitopenija ter poleg anemije, krvavitve in megaloblastoze;
• Bolezni CAS: perikarditis, aritmija, bolečina v območju prsnice in kardiomiopatija;
• Lezije CNS: nevritis, omotica ali glavobol. Uporaba velikih porcij lahko privede do cerebelarne in cerebralne disfunkcije, pri kateri pride do zmedenosti, polinevropatije, nistagmusa in konvulzij. Po intratekalni uporabi se lahko pojavi kvadri- ali paraplegija, pa tudi levkoencefalopatija nekrotizirajoče narave. Verjetnost nevrotoksičnosti je večja pri intratekalni uporabi in poleg tega s kombinacijo nevrotoksičnih režimov in velikih deležev citarabina;
• težave z vidno funkcijo: hemoragični tip konjunktivitisa (pekoč občutek in bolečina v očesu, fotofobija, izguba vida in trganje) in keratitis. Pri intratekalni uporabi se lahko pojavi izguba vida. Da bi preprečili konjuktivitis hemoragične narave, uporabite lokalne kortikosteroide;
• respiratorne motnje: RDS (nenadna), pljučnica, pljučni edem, dispneja, bolečina v grlu in intersticijska vrsta pneumonitisa;
• gastrointestinalne lezije: izguba apetita, razjede v ustih ali požiralniku, vnetje, ki prizadene sluznico, stomatitis, slabost, driska, anorektalne razjede, bruhanje, bolečine v spodnjem delu trebuha in disfagija. Hkrati se lahko pojavijo nekrotizirajoči kolitis, ezofagitis, perforacija gastrointestinalnega trakta, cistična intestinalna pnevmatoza, peritonitis in bruhanje z dajanjem zdravilne tekočine;
• motnje urinarnega procesa: zastajanje urina ali okvare in poleg tega odpoved ledvic;
• podkožni sloj in povrhnjica: eritem, razjede, bulozni dermatitis, urtikarija, vaskulitis, pekoč občutek in bolečina v predelu stopal z dlanmi, alopecijo, hiperpigmentacijo in eksokrinim tipom nevtrofilnega hidradenitisa;
• težave s hepatobilialnim sistemom: motnje delovanja jeter, povečane jetrne encime in zlatenica;
• drugi simptomi: rabdomioliza, hiperurikemija, artralgija, hipertermija, bolečine v prsni koši ali mišicah ter tromboflebitis na območju injiciranja;
• alergijske manifestacije: angioedem ali anafilaksija.

Med stranskimi učinki zdravil je tudi zmanjšanje polimorfonuklearnih granulocitov in trombocitov. V primeru znatnega zmanjšanja se mora zdravljenje začasno prekiniti ali popolnoma ustaviti.

Pri moških lahko Alexan povzroči neozdravljivo neplodnost, zato je pred začetkom zdravljenja potrebna kriokonzervacija sperme.

Razvoj sindroma citarabina.

Ko pride do take kršitve, bolečine, ki vplivajo na mišice in kosti, šibkost, hipertermija, konjunktivitis in makulopapularni izpuščaj. Razvoj sindroma se lahko pojavi po 6-12 urah od trenutka injiciranja. Pogosto se izločanje sindroma izvaja s pomočjo kortikosteroidov. Z izboljšanjem stanja se zdravljenje nadaljuje s kombinacijo zdravil in GCS, v odsotnosti rezultata pa je zdravilo popolnoma prekinjeno.

Posebne manifestacije z uvedbo velikih količin drog:

• krvne spremembe: razvoj pancitopenije (tudi hude);
• kršitve prebavil: absces v jetrih, perforacija črevesja, nekroza, ki jo spremlja črevesna blokada, peritonitis, jetrna bolezen s hiperbilirubinemijo in tromboza jetrne vene;
• motnje vidne aktivnosti: toksični učinki na roženico;
• težave s srčno-žilno funkcijo: smrt zaradi kardiomiopatije;
• sistemski znaki: nistagmus, ataksija, tremor, motnje koncentracije, dizartrija in koma.

Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja z zdravilom se delovanje kostnega mozga zavira, kar povzroča močne krvavitve, nevrotoksične lezije in teoretično smrtne okužbe.

Intravensko dajanje 12 infuzij (ki trajajo 60 minut) z 12-urnimi presledki v 1-kratnem deležu 4,5 g / m ^{2 je} povzročilo neozdravljivo in usodno poškodbo CNS.

V primeru zastrupitve je treba zdravljenje preklicati in podporne postopke (med njimi transfuzijo polne krvi ali mase trombocitov, s tem pa tudi izvajanje antibiotične terapije).

V primeru nenamernega prevelikega odmerjanja med intratekalno uporabo se izvede odvod CSF, ki mu sledi izmenjava izotoničnega NaCl.

Hemodializa lahko zmanjša vrednosti serumskih citarabina, vendar ni podatkov o uspešnosti dialize med zastrupitvijo s citarabinom.

Cytarabine nima antidota.

[17]

Interakcije z drugimi zdravili

Cytarabine lahko poveča citotoksično in imunosupresivno delovanje mielosupresorjev in onkolitičnih zdravil ter poleg tega zdravljenja s sevanjem s kombiniranimi postopki. Celovito zdravljenje lahko zahteva spremembe v odmerkih zdravil.

Zdravilo bistveno zmanjša učinkovitost elementa 5-fluorocitozina. Združite te droge ne more.

Alexan vodi do spremembe v ravnotežnih plazemskih vrednostih digoksina, vendar ne vpliva na njegovo raven. Pri uporabi citarabina je priporočljivo preiti na digitoksin.

S testi in vitro zdravilo zmanjša učinke gentamicina med okužbami s Klebsiella pljučnico. V primeru takšnih lezij in potrebe po uporabi citarabina je treba razmisliti o možnosti spreminjanja zdravljenja z antibiotiki.

Zdravilo zmanjšuje učinke flucitozina.

Zdravilo slabi imunski odziv, ki se lahko v teoriji razvije v primeru cepljenja z živimi cepivi. Med uporabo citarabina so dovoljena samo inaktivirana cepiva, vendar je treba upoštevati, da je njihova učinkovitost zmanjšana.

Nemogoče je kombinirati zdravilo z drugimi raztopinami (razen za infuzijske snovi, ki so na voljo kot topila).

Fizikalno nezdružljivost opazimo s sredstvi, kot sta oksacilin, naftsilin, inzulin s 5-fluorouracilom, heparin, natrijev sukcinat metilprednizolon in metotreksat z benzilpenicilinom.

[18], [19], [20], [21]

Pogoji shranjevanja

Alexan je treba hraniti na oznakah temperature, ki ne presegajo 25 ° C.

Rok uporabnosti

Zdravilo Alexan se lahko uporablja v roku 2 let od datuma proizvodnje zdravila.

V primeru uporabe topila (5% glukoze ali izotoničnega NaCl) se stabilnost zdravila vzdržuje 4 dni (pri stopnjah 2–8 ° C) ali 24 ur (pri vrednosti 10–25 ° C).

Tekočina ohranja mikrobiološko čistost v 24 urah (temperatura 2-8 ° C) ali 12 ur (temperatura 10-25 ° C).

Vloga za otroke

Glede varnosti uvedbe zdravila v pediatriji natančni podatki niso na voljo. Obstajajo informacije o pojavu mielocitnega značaja pri otrocih z levkemijo, ki so dobivali zdravila v kombinaciji, odložena vzpenjajoča paraliza v progresivni obliki, ki je povzročila smrt.

Analogi

Analogi zdravil so zdravila Tsitarabin in Cytosar z zdravilom Cytestadine.

[22], [23], [24], [25]