Alkaptonurija - prirojena encimska patologija

Ena izmed zelo redkih presnovnih motenj - alkaptonurija - se nanaša na prirojene nepravilnosti v presnovi aminokisline tirozin.

Ta sindrom lahko imenujemo tudi pomanjkanje homogentisat oksidaze, homogentisinurija, dedna ohronoza ali bolezen črnega urina. [1]

Epidemiologija

Po statističnih podatkih ni več kot devet primerov alkaptonurije na 1 milijon prebivalstva. In v večini evropskih držav - en primer na 100-250 tisoč živorojenih otrok.

Med evropskimi državami je izjema Slovaška (zlasti relativno majhna severozahodna regija), kjer je razširjenost alkaptonurije en primer na 19 tisoč novorojenčkov. Po vsej verjetnosti je to posledica dejstva, da je med družinami slovaških Romov, ki tam živijo, stopnja sorodstvene zveze (poroke med bratranci) najvišja v Evropi: 10-14%. [2]

Vzroki alkaptonurija

Ugotovljeni so bili natančni vzroki alkaptonurije kot prirojene motnje katabolizma (presnove razgradnje) aromatične (homociklične) α-aminokisline tirozina: ta vrsta presnovne motnje je posledica homozigotnih ali kompleksnih heterozigotnih mutacij enega izmed tisoč genov na kromosomu 3, natančneje, gen HqG21 v lokusu 3 -q23 na dolgi roki kromosoma. Ta gen kodira nukleotidne sekvence jetrnega encima homogentisat-1,2-dioksigenaze  [3](imenovane tudi oksidaza homogentizinske kisline ali homogentisat oksidaza), metaloproteina, ki vsebuje železo, potreben za eno od stopenj razgradnje tirozina v telesu. [4], [5]

Tako je alkaptonurija okvara encima homogentisat-1,2-dioksigenaze, natančneje, posledica njene genetsko določene pomanjkljivosti ali popolne odsotnosti. [6]

Kot prirojena fermentopatija se alkaptonurija podeduje kot avtosomno recesivna lastnost, to pomeni, da morata za pojav alkaptonurije pri otrocih imeti oba starša spremenjen gen za ta encim, saj vsak od njiju prenaša na otroka le eno kopijo gen iz dveh razpoložljivih.

Po najnovejših podatkih obstaja več kot dvesto različic modifikacije gena HGD, najpogosteje pa opazimo missense mutacije, translokacijo in spajanje.

Dejavniki tveganja

Edini dejavnik tveganja za razvoj te prirojene fermentopatije je njena družinska anamneza in dedovanje dveh spremenjenih kopij gena HGD, če starši ne kažejo alkaptonurije (tveganje prenosa anomalije je 25%) ali enega od starši imajo to motnjo. [7]

Patogeneza

Najpomembnejšo vlogo ima tirozin pri sintezi beljakovin, proizvodnji kromoproteinov - kožnega pigmenta melanina, pa tudi ščitničnih hormonov in kateholaminskih nevrotransmiterjev.

Mehanizem za uravnavanje količine tirozina v celicah je zelo kompleksen in telo s cepitvijo normalizira svojo presežno vsebnost. Proces katabolizma tirozina je, tako kot vse aromatske aminokisline, večstopenjski in poteka v več fazah. Poleg tega vsaka stopnja presnovne razgradnje tirozina poteka s sodelovanjem določenega encima in tvorbo vmesne spojine.

Torej, najprej se aminokislina razcepi v para-hidroksifenilpiruvat, ki se spremeni v alkapon-2,5-dihidroksifenilacetno ali homogentizinsko kislino. Nadalje je treba alkapon pretvoriti v maleocetno kislino, vendar se to ne zgodi. [8]

Patogeneza alkaptonurije je ustavitev biokemičnih reakcij katabolizma tirozina na stopnji tvorbe homogentizinske kisline: preprosto ni potrebnega encima za njeno razgradnjo - homogentisat oksidaze.

Homogentisična kislina se ne uporablja v telesu in se lahko kopiči z izločanjem skozi ledvice. Poleg tega se oksidira v benzokinoacetat (benzokinoocetna kislina), ki z vezavo na molekule tkiv in telesnih tekočin tvori biopolimerne spojine, obarvane kot melanin.

Kopičenje teh vmesnih produktov v tkivu vodi v motnje strukture kolagena v hrustančnem tkivu, zaradi česar se njegova elastičnost zmanjša - s pojavom številnih kliničnih znakov alkaptonurije in razvojem zapletov. 

Simptomi alkaptonurija

Alkaptonurija pri novorojenčkih in dojenčkih se kaže s temnenjem urina. Ob stiku z zrakom postane barva urina na plenicah, plenicah in spodnjem perilu temno rjava; to je posledica kopičenja in sproščanja homogentizinske kisline, ki se oksidira v benzokinoacetat. [9]

Ker ni drugih simptomov, se alkaptonurija pri otrocih v zgodnji starosti pogosto ne prepozna pravočasno, saj lahko urin po nekaj urah potemni. Po nekaterih poročilih se v pogojih klinik odkrije le petina otrok, mlajših od 12 mesecev, rojenih s to fermentopatijo. Zato je zelo pomembno, da so starši pozorni na skrb za otroka.

Poleg tega zgodnji znaki vključujejo pigmentacijo (modrikasto sivo) očesne sklere in hrustanca ušes in nosu, pogosto imenovano ohronoza. [10]

Sčasoma se pojavijo drugi simptomi:

• huda pigmentacija kože na ličnicah, pazduhah in genitalijah;
• barvanje oblačil v stiku z znojenimi deli telesa;
• napadi splošne šibkosti;
• hripav glas.

Upoštevati je treba, da sta alkaptonurija in  ohronoza , kot je navedeno zgoraj, sinonimna imena za isto kršitev katabolizma tirozina.

Bolezen javorjevega sirupa in alkaptonurija. Prirojena bolezen javorjevega sirupa ali levcinoza se nanaša tudi na presnovne motnje, ima enako vrsto dedovanja in celo mutacije se pojavljajo na istem kromosomu, vendar se nanašajo na gen, ki kodira encimski kompleks razvejane α-keto kisline dehidrogenaze. Zaradi tega telo ne more razgraditi nekaterih beljakovinskih sestavin, zlasti aminokislin levcin, izolevcin in valin. V tem stanju ima urin (in ušesni vosek) sladek vonj; poleg tega v klinični sliki te vrste organske acidemije opažamo hipopigmentacijo, nihanja krvnega tlaka, krče, bruhanje in drisko, padec ravni glukoze v krvi, ketoacidozo, halucinacije itd. Stopnja umrljivosti pri otrocih je precej visoka; pri odraslih brez zdravljenja lahko pride do kome in smrti zaradi možganskega edema.

Albinizem in alkaptonurija "združita" samo tirozin. Albinizem , vključno z okulokutanim albinizmom, povzročajo genetske mutacije, ki vplivajo na proizvodnjo pigmenta melanina. Prirojene spremembe so opažene v genu TYR na kromosomu 11 (11q14.3), ki kodira tirozinazo, encim, ki vsebuje baker, v melanosomih, ki je potreben za tvorbo kožnega pigmenta na osnovi produktov presnove tirozina. Ta bolezen je veliko pogostejša kot alkaptonurija.

Zapleti in posledice

Posledice in zapleti alkaptonurije, ki nastanejo zaradi delovanja vmesnih presnovkov tirozina - homogentizinske in benzokinoocetne kisline - se pojavijo zaradi odlaganja reaktivnih pigmentiranih polimerov, uničenja kolagenskih vlaken in poslabšanja stanja hrustanca (z zmanjšanjem njihove odpornosti mehanske obremenitve).

Leta kasneje se v odrasli dobi razvijeta degenerativni artritis in osteoartritis velikih sklepov (kolka, sakroilijake in kolena); zožitev medvretenčnih prostorov (zlasti ledvene in prsne hrbtenice) - s poapnenjem in nastankom osteofitov; gostota tkiv subhondralnih kostnih plošč se zmanjša, spodnje kosti pa se lahko patološko preoblikujejo s tvorbo izrastkov in deformacijo. [11]

Zaradi iste kalcifikacije se lahko pojavijo poškodbe srčnih zaklopk (aortne in mitralne) in koronarnih arterij z znaki koronarne bolezni srca ter nastanek ledvičnih in prostatnih kamnov. [12], [13]

Diagnostika alkaptonurija

Običajno diagnoza prirojenih presnovnih motenj temelji na preučevanju telesnih tekočin.

Na podlagi katerih testov in kakšnih reakcij je mogoče diagnosticirati alkaptonurijo? Potrebni so testi urina - za odkrivanje homogentizinske kisline in določanje njene ravni (normalno - 20-30 mg na dan, povečano - 3-8 g). Vzorec urina se pregleda s plinsko kromatografijo ali masno spektrometrijo s tekočinsko kromatografijo; je možen presejalni test za prisotnost železovega klorida v urinu. [14]

Obstaja tudi hitra diagnostična metoda - določanje alkaptona v posušenih madežih urina na papirju (glede na intenzivnost barve).

Pri pojasnitvi diagnoze instrumentalna diagnostika (rentgen) vključuje identifikacijo rentgenskih znakov osteoartritisa in drugih sklepnih patologij pri bolnikih.

Diagnozo potrjujejo& molekularno genetske metode, kot je diagnostika dednih bolezni , kot sta genetsko testiranje in sekvenciranje DNA. [15]

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza vključuje hemokromatozo in akutno odpoved jeter pri novorojenčkih, melaninurijo, akutno intermitentno porfirijo, hemofagocitno limfohistiocitozo, primarno mitohondrijsko patologijo, revmatoidni artritis, ankilozirajoči spondilitis.

Zdravljenje alkaptonurija

Glavno zdravljenje alkaptonurije je zaužitje velikih odmerkov (vsaj 1000 mg na dan) askorbinske kisline. Pri otrocih to poveča izločanje homogentizinske kisline v urinu, pri odraslih pa zmanjša raven njenega derivata, benzokinoocetne kisline, v urinu in upočasni njeno vezavo na strukture vezivnega tkiva sklepov in kolagen. [16]

V zahodnoevropskih klinikah se preskuša zdravilo Nitizinone (Orfalin), zdravilo skupine presnovkov, ki zavira drugo stopnjo katabolizma tirozina: preoblikovanje para-hidroksifenilpiruvata v homogentizinsko kislino. Vendar uporaba tega farmakološkega sredstva vodi do kopičenja tirozina in lahko povzroči resne stranske učinke, vključno z motnostjo roženice in fotofobijo, krvavitvami iz nosu in želodca, odpovedjo jeter, spremembami krvi itd. Je odobrila FDA za zdravljenje  tirozinemije  I tipa. [17], [18]

Tako se fizioterapija - vadbena terapija za povečanje mišične moči in povečanje gibljivosti sklepov, balneo in peloidoterapija za omejevanje bolečin - izvaja za težave s sklepi, ki jih povzroča alkaptonurija.

Čeprav se tirozin ne dobavlja samo s hrano, ampak se tudi proizvaja v telesu, se bolnikom z alkaptonurijo priporoča prehrana z nizko vsebnostjo beljakovin in omejevanje vnosa hrane, bogate s tirozinom, predvsem goveje in svinjsko meso, mlečni izdelki (zlasti siri), stročnice, oreški itd. Semena.

Preprečevanje

Preprečevanje genskih mutacij je nemogoče, za preprečevanje rojstva otrok z visokim tveganjem za prirojene motnje pa obstaja medicinsko in genetsko svetovanje, ki je nujno pred načrtovano nosečnostjo tistih zakonskih parov, v družinski zgodovini katerih so dedne bolezni. Narave. [19]

Napoved

Smrtnih žrtev med alkaptonurijo je zelo malo, smrt pa lahko povzročijo resni zapleti, ki prizadenejo srce in ledvice. Prognoza za ugodno življenjsko dobo ljudi z alkaptonurijo je torej ugodna.

Toda kakovost življenja se zmanjša zaradi močnih bolečin v sklepih ali hrbtenici z znatno omejitvijo gibljivosti, pogosto progresivno.