Bolečina pri diabetični polinevropatiji

Diabetična polinevropatija je pogost zaplet sladkorne bolezni. Najpogostejši različici okvare perifernega živčnega sistema pri sladkorni bolezni sta distalna simetrična senzorična in senzomotorična polinevropatija. Te iste oblike polinevropatije najpogosteje spremlja sindrom bolečine. Diabetična polinevropatija je najpogostejši vzrok nevropatske bolečine.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Epidemiologija

Po mnenju večine avtorjev pogostost sindroma bolečine pri diabetični polinevropatiji doseže 18-20 %.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Patogenetski mehanizmi razvoja diabetične polinevropatije so kompleksni in večfaktorski. Hiperglikemija, ki jo povzroča sladkorna bolezen, povzroča presnovne motnje, kot so znotrajcelično kopičenje sorbitola, prekomerna glikacija beljakovin in oksidativni stres, ki bistveno motijo strukturo in delovanje nevronov. Poškodovane so tudi endotelijske celice, kar vodi v mikrovaskularno disfunkcijo. Nastala hipoksija in ishemija dodatno aktivirata procese oksidativnega stresa in poškodbe živcev. Pomanjkanje nevrotrofičnih dejavnikov velja tudi za pomemben patogenetski mehanizem za razvoj diabetične polinevropatije.

Kar zadeva mehanizme razvoja bolečine pri diabetični polinevropatiji, velja glavni dejavnik poškodba finih senzoričnih vlaken, ki zagotavljajo občutljivost na bolečino. Zelo pomembni so mehanizmi periferne in centralne senzibilizacije, ustvarjanje impulzov iz ektopičnih žarišč prizadetih živcev, prekomerna ekspresija natrijevih kanalov itd.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Simptomi bolečine pri diabetični polinevropatiji

Sindrom bolečine pri diabetični polinevropatiji je značilen po kombinaciji pozitivnih in negativnih senzoričnih pojavov. Tipične težave so mravljinčenje in odrevenelost v stopalih in golenih, ki se ponoči stopnjujeta. Hkrati lahko bolniki občutijo ostro, streljajočo, pulzirajočo in pekočo bolečino. Nekateri bolniki občutijo alodinijo in hiperestezijo. Vse zgoraj navedene motnje so razvrščene kot pozitivni senzorični simptomi nevropatske bolečine. Negativni simptomi vključujejo bolečino in temperaturno hipestezijo, ki sta v začetnih fazah bolezni zmerno izraženi in sta lokalizirani v distalnih delih nog, vendar se z napredovanjem bolezni širita proksimalno in se lahko pojavita v rokah. Tetivni refleksi so običajno zmanjšani, mišična oslabelost pa je omejena na mišice stopala.

Redkeje se bolečina lahko pojavi pri diabetični asimetrični nevropatiji, ki jo povzroča vaskulitični proces v epinevriju. Ta oblika se običajno razvije pri starejših ljudeh z blago sladkorno boleznijo (pogosto celo nediagnosticirano). Bolečina se pojavi v spodnjem delu hrbta ali v predelu kolka in se širi po nogi na eni strani. Hkrati se opazi šibkost in tanjšanje stegenskih in medeničnih mišic na isti strani. Okrevanje je običajno dobro, vendar ne vedno popolno.

Za diabetično torakolumbalno radikulopatijo so značilne bolečine v kombinaciji s kožno hiperestezijo in hipestezijo na območju inervacije prizadetih korenin. Ta oblika diabetične polinevropatije se pogosto razvije pri starejših bolnikih z dolgo anamnezo sladkorne bolezni in praviloma upočasni okrevanje funkcij.

Ob izrazitem povečanju koncentracije glukoze v krvi (ketoacidoza) se lahko razvije akutna boleča nevropatija, ki se kaže s hudo pekočo bolečino in izgubo teže. Alodinija in hiperalgezija sta zelo izraziti, senzorični in motorični primanjkljaji pa so minimalni.

Zdravljenje bolečine pri diabetični polinevropatiji

Zdravljenje diabetične polinevropatije vključuje dve smeri - zmanjšanje resnosti sindroma bolečine (simptomatsko zdravljenje) in obnavljanje funkcije prizadetih živcev (patogenetsko zdravljenje). V slednjem primeru se uporabljajo tioktinska kislina, benfotiamin, faktorji rasti živcev, zaviralci aldozne reduktaze, zaviralci proteinske kinaze C itd. Patogenetsko zdravljenje je izjemnega pomena in v veliki meri določa prognozo, vendar ga običajno ne spremlja hitro klinično izboljšanje (potrebni so dolgotrajni ponavljajoči se tečaji) in ima majhen učinek na sindrom bolečine, ki je zelo pogosto vodilni dejavnik, ki zmanjšuje kakovost življenja bolnikov. Zato se pri bolnikih s sindromom bolečine vzporedno izvaja simptomatsko zdravljenje, katerega cilj je lajšanje nevropatske bolečine.

Za lajšanje nevropatske bolečine pri diabetični polinevropatiji se uporabljajo različne nefarmakološke metode (kirurška dekompresija peronealnega živca, laserska terapija, akupunktura, magnetna terapija, biofeedback, transkutana električna nevrostimulacija), vendar njihova učinkovitost do danes ni dokazana, zato je osnova zdravljenja terapija z zdravili - antidepresivi, antikonvulzivi, opioidi in lokalni anestetiki. Posebej je treba poudariti, da preprosti analgetiki in nesteroidna protivnetna zdravila niso učinkoviti pri nevropatski bolečini.

• Od antidepresivov je najučinkovitejši amitriptilin (25–150 mg/dan). Priporočljivo je začeti zdravljenje z nizkim odmerkom (10 mg/dan), ki ga postopoma povečujemo. Hkrati amitriptilin (in drugi triciklični antidepresivi) poleg blokiranja ponovnega privzema noradrenalina in serotonina blokira tudi postsinaptične m-holinergične receptorje, pa tudi alfa1-adrenergične receptorje in histaminske receptorje, kar povzroča številne neželene učinke (suha usta, sinusna tahikardija, zaprtje, zastajanje urina, zmedenost, motnje spomina, zaspanost, ortostatska hipotenzija, omotica). Triciklične antidepresive je treba uporabljati previdno pri bolnikih s srčno patologijo, glavkomom, zastajanjem urina ali avtonomnimi motnjami. Pri starejših bolnikih lahko povzročijo neravnovesje in kognitivne motnje. Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina imajo manj stranskih učinkov, vendar so klinične študije, opravljene pri bolnikih z nevropatsko bolečino pri diabetični polinevropatiji (fluoksetin, paroksetin), pokazale le omejeno učinkovitost. V zadnjih letih so se za učinkovite izkazali tudi drugi razredi antidepresivov, kot sta venlafaksin in duloksetin.
• Učinkovitost antikonvulzivov prve generacije pri zdravljenju nevropatske bolečine je povezana z njihovo sposobnostjo blokiranja natrijevih kanalčkov in zaviranja ektopične aktivnosti v presinaptičnih senzoričnih nevronih. Pri boleči obliki diabetične polinevropatije je karbamazepin učinkovit v 63–70 % primerov, vendar njegova uporaba pogosto povzroča neželene stranske učinke (omotica, diplopija, driska, kognitivne motnje). Številne študije so opazile pozitiven učinek pri uporabi fenitoina in valprojske kisline. Izkušnje z uporabo antikonvulzivov druge generacije pri diabetični polinevropatiji so na splošno zelo omejene. Podatki o učinkovitosti topiramata, okskarbazepina, lamotrigina so redki in protislovni. Za gabapentin in pregabalin so bili pridobljeni spodbudni rezultati. Učinkovitost pregabalina pri zdravljenju nevropatske bolečine pri odraslih je bila dokazana v 9 kontroliranih kliničnih preskušanjih (trajanje uporabe – do 13 tednov). Mehanizem delovanja gabapentina in pregabalina temelji na vezavi na podenoto α2 _sigma potencialno odvisnih kalcijevih kanalčkov perifernih senzoričnih nevronov. To vodi do zmanjšanja vstopa kalcija v nevron, kar ima za posledico zmanjšanje ektopične aktivnosti in sproščanje glavnih mediatorjev bolečine (glutamat, norepinefrin in snov P). Obe zdravili se dobro prenašata. Najpogostejša neželena učinka sta omotica (21,1 %) in zaspanost (16,1 %). Na podlagi randomiziranih kliničnih preskušanj so predlagana praktična priporočila za uporabo teh zdravil pri zdravljenju nevropatskih bolečinskih sindromov. Gabapentin je treba predpisati v odmerku 300 mg/dan in ga postopoma povečevati na 1800 mg/dan (po potrebi - do 3600 mg/dan). Pregabalin ima za razliko od gabapentina linearno farmakokinetiko, njegov začetni odmerek je 150 mg/dan, po potrebi pa se lahko odmerek po enem tednu poveča na 300 mg/dan. Največji odmerek je 600 mg/dan.
• Uporaba opioidov je omejena zaradi tveganja za razvoj nevarnih zapletov, pa tudi duševne in telesne odvisnosti. Zato se ne uporabljajo pogosto pri zdravljenju boleče diabetične polinevropatije. Dve randomizirani kontrolirani študiji sta dokazali učinkovitost tramadola (400 mg/dan) - zdravilo je znatno zmanjšalo intenzivnost bolečine ter povečalo socialno in telesno aktivnost. Tramadol ima nizko afiniteto za opioidne mu-receptorje in je tudi zaviralec ponovnega privzema serotonina in noradrenalina. Po mnenju mnogih raziskovalcev je verjetnost zlorabe tramadola veliko manjša kot pri drugih opioidih. Najpogostejši neželeni učinki so omotica, slabost, zaprtje, zaspanost in ortostatska hipotenzija. Za zmanjšanje tveganja za neželene učinke in odvisnost je treba tramadol začeti z nizkimi odmerki (50 mg 1-2-krat na dan). Po potrebi se odmerek poveča vsakih 3-7 dni (največji odmerek - 100 mg 4-krat na dan, pri starejših bolnikih - 300 mg/dan).
• Klinični podatki o uporabi lokalnih anestetikov (obliž z lidokainom) za nevropatsko diabetično bolečino so omejeni na odprte študije. Upoštevati je treba, da lahko lokalna uporaba anestetikov zmanjša bolečino le na mestu aplikacije, tj. njihova uporaba je priporočljiva pri bolnikih z majhnim območjem porazdelitve bolečine. Očitno natančnejša priporočila za uporabo lokalnih anestetikov zahtevajo dodatne kontrolirane študije. Kapsaicin je lokalni anestetik, pridobljen iz strokov rdeče pekoče paprike ali čilija. Domneva se, da mehanizem delovanja kapsaicina temelji na izčrpavanju snovi P v končičih perifernih senzoričnih živcev. V eni študiji je lokalna uporaba kapsaicina (8 tednov) zmanjšala resnost bolečine za 40 %. Treba je opozoriti, da se bolečina pogosto okrepi ob prvi aplikaciji kapsaicina. Najpogostejši neželeni učinki so rdečina, pekoč občutek in mravljinčenje na mestu aplikacije kapsaicina. Na splošno lahko ob upoštevanju meril medicine, ki temelji na dokazih, gabapentin ali pregabalin priporočimo kot zdravila prve izbire za zdravljenje bolečinskega sindroma pri diabetični polinevropatiji. Zdravila druge izbire vključujejo antidepresive (duloksetin, amitriptilin) in tramadol. Praktične izkušnje kažejo, da je v nekaterih primerih priporočljiva racionalna polifarmakoterapija. V zvezi s tem je najbolj sprejemljiva kombinacija antikonvulzivov (gabapentin ali pregabalin), antidepresiva (duloksetin, venlafaksin ali amitriptilin) in tramadola.

Preprečevanje

Glavni pogoj za preprečevanje razvoja polinevropatije velja za normoglikemijo, vendar je ni mogoče doseči v vseh primerih, zato ima bolezen praviloma progresiven potek.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]